Neuropathologie

ARTICLE

Description des lésions neuropathologiques

Dégénérescences neurofibrillaires et fibres tortueuses

Les dégénérescences neurofibrillaires résultent de l'accumulation d'un matériel fibrillaire dans le corps cellulaire du neurone. Elles ont d'abord été mises en évidence par les imprégnations argentiques (elles sont argyrophiles) et peuvent, aujourd'hui, être révélées par immunohistochimie (cf. infra). Elles ont une forme de torche dans les neurones pyramidaux et de boule dans les neurones des noyaux sous-corticaux. Elles peuvent être observées dans le neuropile, après la mort du neurone qui les contenait (dégénérescences neurofibrillaires dites fantômes). Elles sont présentes dans l'isocortex, l'hippocampe et les noyaux sous-corticaux qui projettent directement sur le cortex cérébral [13] : noyau basal de Meynert, locus coeruleus, noyau dorsal du raphe et partie interne de la substance noire.

Les fibres tortueuses sont constituées de prolongements nerveux bouclés ou tortillés, en partie dendritiques, qui forment dans le neuropile un réseau anormal, mis en évidence par les imprégnations argentiques [8, 14].

En microscopie électronique, les dégénérescences neurofibrillaires et les fibres tortueuses apparaissent sous forme de filaments appariés en hélice [15], (15 nm de diamètre par filament et 24 nm pour la forme appariée). La microscopie électronique à haute résolution [16] et la microscopie de contact (force atomique) [17] ont permis de montrer qu'il s'agissait d'un ruban torsadé. Ce matériel filamentaire est au moins en partie constitué de protéines Tau, une protéine du cytosquelette associée aux microtubules [18]. Des protéines Tau sont présentes de manière physiologique dans les neurones mais elles sont extraites ou dénaturées par les techniques histologiques : les anticorps anti-Tau ne détectent aucun épitope dans les préparations normales incluses dans la paraffine. En revanche, les antigènes présents dans les dégénérescences neurofibrillaires (figure 1), les fibres tortueuses et la couronne des plaques séniles (figure 2) gardent leur immunoréactivité. La protéine Tau apparaît anormalement phosphorylée dans les prélèvements post mortem : l'action des phosphatases in vitro modifie en effet leur mobilité électrophorétique [19, 20]. Il pourrait s'agir, en partie, d'un artefact post mortem : les protéines Tau normalement phosphorylées in vivo seraient déphosphorylées après la mort par des phosphatases, qui seraient inefficaces sur la pathologie neurofibrillaire. Dans les biopsies corticales provenant de patients sans maladie d'Alzheimer, les protéines Tau sont abondamment phosphorylées [21]. Leur poids moléculaire reste cependant plus faible et leurs pH iso-électriques plus basiques [22] que ceux des protéines Tau anormales. Ceci suggère que l'hyperphosphorylation de la protéine Tau dans la maladie d'Alzheimer n'est pas seulement un artefact. Elle pourrait résulter d'une activité accrue d'une protéine kinase ou, au contraire, d'une diminution de l'activité d'une protéine phosphatase. Les protéines Tau anormalement phosphorylées ne s'associant pas correctement aux microtubules [23] pourraient s'assembler en paires de filaments hélicoïdaux [24]. L'immunodétection de la protéine Tau
dans le liquide céphalo-rachidien
a été réalisée à des fins diagnostiques : elle est en moyenne trois fois plus élevée chez les malades (2 230 ± 930 pg/ml) que chez les témoins (640 ± 230 pg/ml) [25].

La dégénérescence granulo-vacuolaire (DGV) est constituée de plusieurs vacuoles cytoplasmiques contenant un granule argyrophile qui comporte de la protéine Tau phosphorylée [26]. La DGV est présente principalement dans les neurones pyramidaux de l'hippocampe.

Plaques séniles et dépôts diffus de peptide Abeta

Les plaques séniles sont des structures sphériques d'environ 40 mu m de diamètre, comportant une couronne de prolongements nerveux (ou « neurites »), et un dépôt central de substance amyloïde, fréquemment au contact d'une cellule microgliale [27]. Le terme de plaque neuritique est utilisé pour insister sur la présence des prolongements nerveux, mis en évidence par les colorations argentiques et les anticorps anti-Tau (figure 2). Le dépôt central ou cœur de la plaque sénile est coloré par le rouge Congo et la thioflavine S. Cette propriété tinctoriale définit le caractère amyloïde d'une protéine et est déterminée par sa conformation spatiale en feuillets
beta -plissés. La substance amyloïde de la maladie d'Alzheimer est constituée d'un peptide de 40 à 42 acides aminés, ayant un poids moléculaire de 4 kilodaltons, qui a été appelé A4
(A pour amyloïde, 4 pour 4 kDa) ou Abeta (A pour amyloïde, beta pour
beta -plissé, Abeta ₄₀ ou ₄₂ suivant le nombre d'acides aminés) [28, 29] et qui est lui-même dérivé d'une protéine de 695 à 770 acides aminés, le précurseur de la protéine amyloïde (amyloid protein precursor, APP) (figure 3) [30]. Ce dernier comporte une partie hydrophobe et deux extrémités hydrophiles, ce qui est caractéristique des protéines transmembranaires. La séquence correspondant au peptide Abeta est à cheval sur les parties hydrophobe et hydrophile extracellulaire, ce qui laisse penser qu'elle est en partie insérée dans la membrane. Certaines isoformes du précurseur comportent une séquence d'acides aminés homologue aux inhibiteurs de sérine protéases de type Kunitz [31]. L'extrémité C-terminale intracytoplasmique du précurseur est couplée à une protéine G [32], ce qui suggère qu'il a un rôle de récepteur. Il est dégradé selon plusieurs voies [33]. La principale est constituée par un clivage de la molécule au sein de la partie correspondant au peptide Abeta . Elle nécessite une activité enzymatique appelée alpha -sécrétase. Une faible quantité de peptide Abeta est présente de manière physiologique dans différents liquides biologiques (liquide céphalo-rachidien, plasma) [34]. Elle suppose un double clivage par des activités enzymatiques appelées beta et gamma -sécrétases, cette dernière agissant sur la partie intramembranaire du peptide. Aucune des sécrétases n'a encore été isolée.

Les anticorps dirigés contre le peptide Abeta marquent le cœur des plaques séniles, principalement constitué de peptide Abeta ₄₀ (dépôts focaux ou dépôts denses) (figure 4), mais aussi des dépôts mal limités et plus volumineux (dépôts diffus). Ces derniers, principalement constitués de peptide Abeta ₄₂ sous forme non
beta -plissée, ne présentent pas les propriétés tinctoriales de la substance amyloïde et ne sont pas entourés de prolongements neuritiques anormaux.

Les plaques neuritiques sont principalement observées dans l'isocortex et l'hippocampe, alors que les dépôts diffus sont aussi présents dans le cervelet et les noyaux gris centraux.

Angiopathie congophile

La substance amyloïde est aussi trouvée dans les parois vasculaires, notamment des artérioles cérébrales et des artères leptoméningées. Elle est constituée de peptide Abeta [28], préférentiellement de l'isoforme de 42 acides aminés (figure 5). L'angiopathie « congophile » est limitée aux parois artérielles et artériolaires alors que, dans l'angiopathie « dyshorique », la substance amyloïde déborde la paroi vasculaire et diffuse dans le parenchyme. L'angiopathie congophile est particulièrement fréquente et abondante dans le cortex occipital [27].

Perte neuronale et atrophie corticale

L'évaluation de la perte neuronale au cours de la maladie d'Alzheimer est difficile. Après sa mort, le neurone disparaît, et le parenchyme cérébral avoisinant se collabe, rendant compte de l'atrophie corticale observée macroscopiquement. Celle-ci intéresse plus la longueur du ruban cortical (considéré sur des coupes vertico-frontales) que son épaisseur, ce qui laisse à penser que la perte neuronale se produit en colonnes plutôt qu'en couches [6]. La perte neuronale, masquée par l'atrophie corticale, ne peut donc être appréciée par un simple dénombrement cellulaire sur la coupe histologique mais nécessite aussi une évaluation du volume de la structure, généralement par planimétrie.

La densité des neurones dans le cortex cérébral est particulièrement hétérogène, ce qui soulève des difficultés d'échantillonnage [35]. La probabilité que la section histologique intéresse un neurone donné est proportionnelle à sa taille ou, plus précisément, au diamètre qu'il présente à la coupe. Les neurones volumineux sont donc coupés plus souvent et leur nombre est surévalué. Ce biais stéréologique, ou effet de recoupe, explique que la diminution de la densité neuronale puisse être due à l'atrophie du corps cellulaire, sans perte neuronale (pseudo-perte [36]). La technique du disecteur permet d'éviter l'effet de recoupe, en dénombrant une structure si petite qu'elle ne peut être recoupée, en l'occurrence un pôle de la cellule. Elle consiste à réaliser deux coupes contiguës (d'où le terme de disecteur, double section) et à dénombrer les cellules présentes sur la première coupe mais absentes sur la seconde.

La perte neuronale a été évaluée à 47 % dans la corne d'Ammon [37], à 48 % dans le noyau basal de Meynert [38] et à 62 % dans le locus coeruleus [39]. Les données concernant l'isocortex peuvent être discutées. Les publications les plus anciennes font état d'une perte neuronale variable selon la région corticale considérée : de 19 à 41 % dans le cortex frontal, de 11 à 60 % dans le cortex temporal, de 14 à 83 % dans le cortex pariétal et de 17 à 30 % dans le cortex occipital [40]. Les publications les plus récentes, utilisant la méthodologie du disecteur, sont partagées. Lorsque l'ensemble du cortex cérébral est échantillonné, la perte neuronale n'est pas significative à 2,8 milliards près (deux erreurs standard) sur les 15 à 20 milliards de neurones du cortex [41]. En revanche, une perte neuronale de 53 % a été mise en évidence dans la berge inférieure du sillon temporal supérieur [42]. La perte neuronale dans la maladie d'Alzheimer ne dépasse donc pas 20 % lorsque l'ensemble des régions corticales est considéré, mais peut atteindre 50 % dans certaines aires associatives.

Une spongiose, c'est-à-dire la présence de vacuoles dans le neuropile, peut être associée à la perte neuronale. Elle intéresse les couches superficielles I et II du cortex (spongiose laminaire), ce qui l'oppose à celle observée dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob, qui touche toutes les couches.

Perte synaptique

La perte synaptique a été appréciée par un comptage des synapses en microscopie électronique, dénombrement qui présente des difficultés similaires à celles évoquées précédemment. Elle a été estimée à 23-36 % dans le cortex temporal [43, 44] et à 27-42 % dans le cortex frontal [43, 45]. Elle peut aussi être évaluée par la quantité de protéines spécifiques à la synapse telle que la synaptophysine ou la SNAP-25 (synaptosomal associated protein of 25 kDa). Cette mesure peut être réalisée sur une coupe histologique (immunohistochimie quantitative) ou sur un homogénat de cerveau (dot blot) par densitométrie de l'immunoréactivité du marqueur synaptique. La perte de l'immunoréactivité de la synaptophysine mesurée par immunohistochimie quantitative a été estimée à 38 % dans le cortex frontal, à 43 % dans le cortex temporal et à 43 % dans le cortex pariétal [46], mais n'a pas été confirmée [47] ou a été jugée plus faible (de 10 à 11 % dans le cortex frontal et dans l'hippocampe) [48]. La perte de l'immunoréactivité de la synaptophysine mesurée sur un homogénat de cerveau par la technique du dot blot a été évaluée à 40 % dans le cortex frontal [49]. En ce qui concerne la SNAP-25, une perte de l'immunoréactivité de 63 à 66 % a été mesurée par immunohistochimie quantitative dans le cortex prémoteur du lobe frontal (aire 6 de Brodmann), mais elle n'était pas significative dans les cinq autres aires étudiées [50]. La diminution du nombre de synapses paraît donc vraisemblable mais elle est hétérogène. Son rapport avec les autres lésions, en particulier la perte neuronale, sera précisée plus loin.

Corps de Lewy

Il s'agit d'inclusions éosinophiles sphériques situées dans le corps cellulaire du neurone. Elles sont marquées par des anticorps dirigés contre l'ubiquitine, une molécule largement répandue dans l'organisme et qui intervient dans la dégradation des protéines. Elles sont trouvées au cours de la maladie de Parkinson, dans les neurones pigmentés du tronc cérébral (substance noire, locus coeruleus, noyau dorsal du vague). Elles peuvent aussi être observées dans le cortex cérébral (insula, circonvolutions cingulaire et para-hippocampique), toujours en association avec les précédentes localisations, dans deux circonstances schématiques qu'il n'est pas toujours aisé de distinguer dans la pratique :

­ la maladie de Parkinson principalement dans les cas évolués avec démence ;

­ un syndrome démentiel primitif associé à des signes extrapyramidaux, qu'il est aujourd'hui convenu d'appeler démence avec corps de Lewy [51].

Dans ces cas, de nombreux dépôts de peptide Abeta sont habituellement observés, en l'absence de dégénérescences neurofibrillaires isocorticales : ce sont les formes dites plaque only de la maladie d'Alzheimer [52].

Répartition spatio-temporelle des lésions neuropathologiques

À l'inverse des dépôts diffus de peptides Abeta , la pathologie neurofibrillaire est systématisée. La progression de la maladie correspond à l'atteinte de nouvelles aires cyto-architectoniques, suivant une marche stéréotypée. On peut ainsi évaluer la gravité d'une maladie d'Alzheimer en identifiant les régions corticales touchées, ce qui permet de définir des stades [53]. Pour une raison qui reste mal comprise, cette hiérarchie lésionnelle suit de façon précise les frontières architectoniques du cortex cérébral [54], dont les aires peuvent être schématiquement classées de la façon suivante (figure 6) : dans les aires primaires (visuelle, auditive, somesthésique) parviennent les informations sensorielles après leur passage dans le thalamus. Elles sont analysées séparément selon leur mode (visuel, auditif, somesthésique) dans des aires corticales associatives « unimodales » distinctes, entourant les aires primaires. Celles-ci sont à leur tour connectées aux aires « multimodales » (concernant plusieurs modalités sensorielles) du carrefour pariéto-temporo-occipital et du lobe frontal. Le cortex entorhinal, situé sur la face interne du lobe temporal, sert d'interface entre les aires associatives de l'isocortex (impliquées dans le traitement des informations) et l'hippocampe (intervenant dans les processus mnésiques). C'est précisément dans cette région qu'apparaissent les premières dégénérescences neurofibrillaires [55]. Elles progressent ensuite vers la formation hippocampique, les aires associatives multimodales, unimodales et, enfin, primaires qui sont longtemps respectées [53]. Une telle progression des dégénérescences neurofibrillaires laisse à penser que les connexions cortico-corticales sont directement impliquées dans la maladie d'Alzheimer [54, 56]. Ces projections cortico-corticales sont de deux types ­ antérograde (des aires primaires vers l'hippocampe) ou rétrograde (de l'hippocampe vers les aires primaires) ­ et occupent chacune des couches corticales différentes. La topographie laminaire des dégénérescences neurofibrillaires (couches II, III et V) [3] et celle des plaques séniles (couches II et III) [7] suggèrent que ce sont principalement les connexions antérogrades qui sont impliquées, mais à contre-courant, c'est-à-dire depuis l'hippocampe vers les aires sensorielles. Plusieurs arguments sont en faveur du rôle de la dégénérescence neurofibrillaire dans la mort neuronale :

­ l'existence de « fantômes » témoignant de la disparition du neurone comportant le matériel neurofibrillaire ;

­ le fait que les aires et les couches riches en dégénérescences neurofibrillaires sont celles où la perte neuronale est abondante. Cependant, la disparition du neurone a été plus fréquente que les dégénérescences neurofibrillaires [42] et la perte neuronale a également été décrite dans la rétine où les dégénérescences neurofibrillaires sont absentes [57]. D'autres facteurs pourraient donc être impliqués dans la mort neuronale.

La répartition spatio-temporelle des plaques neuritiques est étroitement liée à celles des dégénérescences neurofibrillaires, ces deux lésions étant le plus souvent observées simultanément dans les mêmes aires corticales. La topographie des dépôts diffus de peptide Abeta déborde largement celle de la pathologie neurofibrillaire. Ils intéressent l'isocortex mais aussi le cortex cérébelleux et le striatum [53], c'est-à-dire des régions dépourvues de plaques neuritiques.

L'hétérogénéité de la distribution de l'angiopathie amyloïde, des dépôts diffus et des dépôts focaux pourrait refléter une origine différente du peptide Abeta . Les dépôts vasculaires pourraient provenir des cellules musculaires lisses des artères leptoméningées [58] et des cellules périvasculaires des capillaires (péricytes) [59]. Les dépôts de peptide Abeta ne sont pas nécessairement en contact avec un capillaire [60]. Ils sont observés le long de la membrane cytoplasmique des neurones qui pourraient intervenir dans leur formation [61]. L'origine des dépôts de peptide Abeta trouvés dans les plaques neuritiques est discutée : elle serait vasculaire [62] ou neuronale [63]. Des dépôts de ce peptide ont pu être mis en évidence dans des régions sans plaque neuritique ou dans un fragment de cortex déconnecté [64], ce qui suggère que la présence des prolongements axonaux de la couronne neuritique n'est pas indispensable à leur formation. La cellule microgliale ou macrophagique le serait à la transformation amyloïde (c'est-à-dire au passage à la conformation beta -plissée) du dépôt de peptide Abeta [65] quelle que soit sa localisation.

La répartition spatio-temporelle de la perte synaptique est moins bien connue. Elle n'est pas liée à la présence de dépôts diffus de peptide Abeta [66]. Les régions cérébrales dans lesquelles elle a été mise en évidence (isocortex, hippocampe, noyau basal de Meynert) sont celles où la perte neuronale est marquée et où les dégénérescences neurofibrillaires sont abondantes.

Étiopathogénie

L'origine de la maladie d'Alzheimer n'est pas encore connue, mais il est aujourd'hui établi qu'elle relève d'étiologies multiples. Ceci laisse penser qu'il s'agit en réalité d'un syndrome, d'un mode de réaction pathologique stéréotypée à des causes diverses génétiques (formes autosomiques dominantes de la maladie, trisomie 21) ou épigénétiques (démence des boxeurs, traumatisme crânien). Ce mode de réaction est modulé par le génotype de l'apolipoprotéine E. Son allèle epsilon 4, qui peut être considéré comme un facteur de risque, favorise l'apparition de la maladie.

Les lésions neuropathologiques observées dans les formes familiales sont qualitativement similaires à celles des formes sporadiques [67]. Plusieurs mutations autosomiques dominantes ont été identifiées. Elles intéressent trois gènes : le précurseur de la protéine amyloïde sur le chromosome 21 [30], la préséniline 1 sur le chromosome 14 [68] et la préséniline 2 sur le chromosome 1 [69]. Les mutations intéressant le précurseur de la protéine amyloïde sont peu nombreuses. Elles sont situées à proximité des sites de clivage des sécrétases beta et gamma . Les cellules transfectées par un précurseur de la protéine amyloïde mutée (double mutation, dite suédoise, Lys⁶⁷⁰ * Asn et Met⁶⁷¹ * Leu) sécrètent des quantités anormalement élevées du peptide Abeta [70].

Une mutation de la préséniline 1 est trouvée dans près de 70 % des cas de maladie d'Alzheimer familiale [68]. Les présénilines 1 et 2 sont deux protéines de structure voisine, ayant un homologue chez Caenorhabditis elegans (SEL-12). Elles sont constituées de 448 et 467 acides aminés respectivement et comportent chacune sept domaines transmembranaires [68, 69]. Les anticorps antiprésénilines marquent les neurones et certaines plaques séniles [12]. La fonction de ces protéines n'est actuellement pas connue. Plusieurs arguments suggèrent qu'elles pourraient intervenir dans le métabolisme du précurseur de la protéine amyloïde :

­ les fibroblastes de malades porteurs de la mutation sur le gène de la préséniline 1 [71] et les cellules mononucléées transfectées avec un ADNc codant pour la forme mutée de la préséniline 1 [72] sécrètent toutes deux du peptide Abeta ₄₂ à des taux anormalement élevés ;

­ la concentration du peptide Abeta ₄₂ dans le cerveau est élevée chez des souris transgéniques exprimant la forme mutée de la préséniline 1 [73].

Les lésions caractéristiques de la maladie d'Alzheimer sont trouvées dans tous les cas de trisomie 21 après l'âge de 50 ans. La pathologie amyloïde (dépôts diffus de peptide Abeta ) pourrait précéder de plus d'une décennie la pathologie neurofibrillaire (couronne neuritique de la plaque et dégénérescences neurofibrillaires) [74]. La triplication du gène du précurseur de la protéine amyloïde, consécutive à la trisomie du chromosome 21, est probablement en partie responsable des lésions observées.

L'allèle epsilon 4 de l'apolipoprotéine E (ApoE), situé sur le chromosome 19, accroît le risque de développer une maladie d'Alzheimer (risque relatif pour l'hétérozygote epsilon 3/epsilon 4 : 3,7 ; intervalle de confiance à 95 % : de 1,9 à 7,5 ; risque relatif pour l'homozygote epsilon 4/epsilon 4 : 30,1 ; intervalle de confiance à 95 % : de 10,7 à 84,4) [75]. Les lésions neuropathologiques observées en présence de l'allèle epsilon 4 sont caractérisées par d'abondants dépôts de peptide Abeta [2]. Une immunoréactivité contre l'apolipoprotéine E est trouvée dans les plaques séniles quel que soit le génotype [11]. Les relations entre ApoE, peptide Abeta et protéine Tau sont incomplètement élucidées. L'apolipoprotéine E pourrait jouer le rôle de protéine « chaperon », l'isoforme E4 favorisant le passage à la forme beta -plissée du peptide Abeta [76]. Cette même isoforme présente une moindre affinité pour la protéine Tau, qui pourrait ainsi s'associer plus facilement en paires de filaments hélicoïdaux [77].

La démence du boxeur (dementia pugilistica) est caractérisée, sur le plan neuropathologique, par les lésions de la maladie d'Alzheimer (dégénérescences neurofibrillaires [78] et les dépôts de peptide Abeta [79]). Dans le cas d'un boxeur décédé à l'âge de 23 ans, les dégénérescences neurofibrillaires étaient localisées dans des aires inhabituelles (présentes dans les régions basales de l'isocortex cérébral, absentes dans le cortex entorhinal), alors qu'aucun dépôt de peptide Abeta n'avait pu être mis en évidence [80].

Les traumatismes crâniens isolés pourraient constituer un facteur de risque de la maladie : dans les formes sporadiques, cet antécédent a été trouvé 2,3 fois plus fréquemment (intervalle de confiance à 95 % : de 1,2 à 4,8) chez les malades que dans le groupe témoin [81]. Des dépôts de peptide Abeta ont été observés chez des patients décédés des suites d'un traumatisme crânien [82], donnée contestée [83] qui pourrait être en partie expliquée par le génotype ApoE.

Corrélations clinico-pathologiques

Les dégénérescences neurofibrillaires, les plaques neuritiques, la perte synaptique et la perte neuronale contribuent à la détérioration intellectuelle observée dans la maladie d'Alzheimer, alors que les dépôts diffus ne paraissent pas avoir de conséquence clinique directe [4]. Ces lésions sont souvent simultanées et, en l'absence de modèle expérimental, il est impossible de déterminer laquelle est causale. De nombreuses études ont montré qu'il existait une corrélation très significative entre la détérioration intellectuelle et la densité des dégénérescences neurofibrillaires (dans le néocortex cérébral [3, 84], dans l'hippocampe [85] et dans le noyau basal de Meynert [86]). Cette relation a une forme différente suivant les aires isocorticales. Elle est linéaire dans l'hippocampe et le cortex entorhinal, alors qu'elle est mieux décrite par des fonctions en « marche d'escalier » dans les aires isocorticales [9] : en dessous d'un seuil à l'échelle de démence de Blessed, variable selon les aires, aucune dégénérescence neurofibrillaire n'est observée, tandis que le nombre de ces dégénérescences est variable au-dessus de ce seuil et sans relation simple avec la démence. Le nombre d'aires isocorticales comportant au moins une dégénérescence neurofibrillaire est la variable dont la corrélation avec l'état intellectuel est la plus forte. Dans une aire isocorticale donnée, la présence de dégénérescences neurofibrillaires est presque toujours associée à celle des plaques neuritiques et vice versa. Les coefficients de corrélation obtenus avec l'une ou l'autre de ces lésions et la détérioration intellectuelle sont donc voisins [9].

La perte synaptique est considérée comme l'élément le mieux lié à la détérioration intellectuelle par une équipe de chercheurs [85, 87]. Cette corrélation, variable selon les régions, est moins bonne que celle qui unit la démence à la densité des dégénérescences neurofibrillaires dans l'hippocampe [88] ou dans le noyau basal de Meynert [86].

La perte neuronale a aussi été incriminée dans la détérioration intellectuelle : elle pourrait expliquer l'aggravation des symptômes dans les stades évolués car elle se poursuit dans l'isocortex après que la densité des dégénérescences neurofibrillaires et des plaques séniles a atteint un plafond [89]. L'importance des troubles cognitifs a aussi été trouvée liée à la perte neuronale, dans le noyau basal de Meynert [86] et dans le locus coeruleus [90], mais ces troubles sont probablement secondaires aux lésions corticales, toujours associées.

Critères de diagnostic

Les dégénérescences neurofibrillaires ne sont pas synonymes de maladie d'Alzheimer. Elles sont observées dans d'autres affections : la paralysie supranucléaire progressive, la panencéphalite sclérosante subaiguë, la maladie de Niemann-Pick, le syndrome parkinsonnien ­ démence de l'île de Guam, l'encéphalopathie saturnine et la méningo-angiomatose [91]. En outre, de nombreux dépôts diffus de peptide Abeta peuvent être trouvés chez des patients dépourvus de détérioration intellectuelle [4]. Tous les centenaires présentent des lésions considérées comme caractéristiques de la maladie (dégénérescences neurofibrillaires dans le cortex entorhinal et dépôts diffus de peptide Abeta dans l'isocortex cérébral), même quand les fonctions cognitives sont considérées normales pour l'âge [92]. La simple présence des lésions ne permet donc pas de porter le diagnostic de maladie d'Alzheimer. Il est aujourd'hui impossible de déterminer si ces lésions sont une manifestation « normale » du vieillissement cérébral ou une phase préclinique de la maladie d'Alzheimer. Dans le premier cas, la maladie apparaît à partir d'un certain seuil lésionnel que des critères diagnostiques se sont attachés à déterminer [93, 94]. Dans le second cas, la maladie est présente dès les premières lésions mais elle n'est cliniquement apparente qu'à partir d'un certain « stade » que l'examen neuropathologique permet de déterminer [53].

Les critères du CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) [93] comme ceux, plus anciens, de Khachaturian [94] reposent sur le dénombrement des plaques séniles dans des aires isocorticales (les dégénérescences neurofibrillaires ne sont pas prises en compte), le seuil lésionnel étant modulé par l'âge du patient. Ils soulèvent des difficultés théoriques et pratiques : quels sont, en effet, les critères de choix d'un seuil (par exemple 15 plaques séniles/mm²) plutôt que d'un autre (par exemple 14 ou 16) ? Les données cliniques permettent de fixer le seuil lésionnel correspondant à la maladie « symptomatique », mais l'affection a évolué longtemps avant de se manifester par des signes cliniques. Par ailleurs, l'évaluation quantitative dépend des conditions pratiques dans lesquelles elle est réalisée. L'estimation de la densité des plaques séniles et des dégénérescences neurofibrillaires est fonction des techniques de coloration [95] et varie beaucoup d'un laboratoire à l'autre [96].

Braak et Braak ont proposé d'attribuer des stades, supposés successifs, aux lésions neuropathologiques. Chacun d'entre eux est déterminé par la topographie des aires affectées par la dégénérescence neurofibrillaire [53] et reflète la gravité clinique de la maladie [97]. Ils ne peuvent pas être utilisés directement pour établir le diagnostic : tous les cas au-delà de 80 ans sont au moins au stade I de Braak et il est difficile d'admettre sans discussion que toute la population soit affectée par la maladie d'Alzheimer.

C'est pour résoudre cette difficulté qu'ont été élaborés de nouveaux critères (par le National Institute of Aging-Reagan Institute) [98] substituant des probabilités (forte, intermédiaire et faible) de diagnostic de la maladie à une alternative (présence/absence). L'estimation de cette probabilité repose sur les données cliniques (importance de la détérioration intellectuelle) et sur les données neuropathologiques (quantification des plaques neuritiques selon le CERAD, évaluation des stades selon Braak et Braak).

CONCLUSION

REFERENCES

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