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Obesity and hypertension: epidemiological, pathophysiological and therapeutical aspects


MT Cardio. Volume 3, Number 3, 169-77, Mai-Juin 2007, Dossier – Cœur et obésité

DOI : 10.1684/mtc.2007.0093

Résumé   Summary  

Author(s) : Atul Pathak, Philippe Rouet, Fabien Despas, Géraldine Jourdan, Patrick Verwaerde, Michel Galinier, Jean-Michel Senard , Service de pharmacologie clinique, Faculté de médecine, 31 allée Jules Guesde, 31073 Toulouse, Fédération des services de cardiologie, Pôle cardiovasculaire et métabolique du CHU de Toulouse, Inserm U 858, équipe n° 8, Pharmacologie Clinique et Moléculaire du SNA, Institut Louis Bugnard, Bat L3, CHU Rangueil, BP 84225, 31432 Toulouse Cedex 4.

Summary : The increasing prevalence of obesity is largely responsible for the increase in related hypertension. These associated conditions are in turn leading to a dramatic increase in cardiovascular morbidity and mortality. Recent discoveries have underlined the active role of adipocytes in the occurrence of cardiovascular diseases through release of specific or non specific peptides. The latter are able to directly affect cardiovascular homeostasis and lead to hypertension. Possible mechanisms whereby obesity may contribute to hypertension include sympathetic activation, hyperleptinemia, insulin resistance, elevated angiotensin II and aldosterone levels, oxidative and inflammatory stress, endothelial dysfunction, impaired baroreflex function, and, perhaps, by effects on renal function. The management of this condition has never been validated by dedicated clinical trials and includes non pharmacological means (i.e. weight loss) as anti-hypertensive medications. Recent data show increased expression of angiotensin II–forming enzymes in adipose tissue, and increased activity of the renin-angiotensin system has recently been implicated in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. Accordingly, antihypertensive agents that block the renin-angiotensin system might be beneficial for treatment of obesity-related hypertension. Both angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin type-1 receptor blockers have been associated with favourable metabolic properties and end-organ protection in addition to their antihypertensive effects. Data from ongoing large trials will provide an indication of the protective and preventive effects of these treatment strategies while offering insights into the mechanisms linking obesity, hypertension, and other facets of the metabolic syndrome.

Keywords : obesity, hypertension, adipocyte

ARTICLE

Auteur(s) : Atul Pathak1,2,3, Philippe Rouet3, Fabien Despas3, Géraldine Jourdan3, Patrick Verwaerde3, Michel Galinier2,3, Jean-Michel Senard1,3

1Service de pharmacologie clinique, Faculté de médecine, 31 allée Jules Guesde, 31073 Toulouse
2Fédération des services de cardiologie, Pôle cardiovasculaire et métabolique du CHU de Toulouse
3Inserm U 858, équipe n° 8, Pharmacologie Clinique et Moléculaire du SNA, Institut Louis Bugnard, Bat L3, CHU Rangueil, BP 84225, 31432 Toulouse Cedex 4

On estime que 30 % des patients obèses ont une hypertension artérielle (HTA) mais aussi que 30 % des hypertendus deviendront obèses. Cette observation épidémiologique suggère l’existence probable d’un lien entre ces deux entités [1]. On estime que 65 % des Américains ont une surcharge pondérale (indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2) et 31 % une obésité (IMC > 30 à kg/m2) avec le risque de développer une comorbidité cardiovasculaire, dont l’HTA et l’insuffisance cardiaque [2]. Même si cette association est connue, les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent cette association sont imparfaitement élucidés. Enfin, peu d’essais cliniques se sont spécifiquement intéressés à cette population, dont la prise en charge est une extrapolation de ce qui se fait dans l’HTA de sujets avec d’autres pathologies (diabète, insuffisance rénale). L’objectif de cette revue est de préciser les liens entre obésité et HTA et de proposer des solutions pour une prise en charge spécialisée.

Épidémiologie et effets de l’obésité sur la pression artérielle

La plupart des patients hypertendus sont en surcharge pondérale et l’HTA est 6 fois plus fréquente chez le sujet obèse [3]. La relation entre IMC et pression artérielle est linéaire et existe quel que soit le niveau de poids des patients. On estime que la prise de poids de 10 kg s’associe à une augmentation de 3 mm de la pression artérielle systolique et de 2,3 mm de la pression artérielle diastolique. Ceci se traduit dans les modélisations par une augmentation du risque de coronaropathie de 12 % et d’accident vasculaire cérébral (AVC) de 23 % [4]. Même si des difficultés techniques de la prise de mesure peuvent faussement majorer ces chiffres, l’obésité reste fortement associée à l’HTA [5]. La force de l’association varie cependant en fonction des ethnies, du sexe et de l’âge, mais on estime que dans près de deux cas sur trois c’est la surcharge pondérale qui détermine une HTA [6]. La durée de l’obésité n’influence pas l’apparition d’une HTA. Ainsi, le suivi des cohortes d’enfants obèses sans HTA ne met pas en évidence une augmentation du risque de développer une HTA en fonction de la durée de l’exposition à l’obésité [7]. L’HTA de l’obèse est tellement fréquente que l’association morbide HTA-obésité ne doit pas être considérée comme une situation particulière mais seulement comme une des formes les plus fréquentes d’HTA secondaire.

Ce lien entre obésité et HTA est largement influencé par le type de tissu adipeux et sa distribution. Ainsi, les sujets avec une obésité androïde présentent plus fréquemment des HTA dont l’intensité est plus sévère [8]. La présentation classique du patient avec un syndrome métabolique est celle qui s’associe le plus souvent à une augmentation du risque de développer une coronaropathie. Au-delà de la distribution viscérale du tissu adipeux, il semble que la présence ectopique ou inappropriée de tissu adipeux viscéral augmente le risque de comorbidités vasculaires. On rapproche de ces tableaux les lipodystrophies induites par le traitement antirétroviral des sujets infectés par le VIH, qui semblent s’accompagner davantage d’HTA.

Il existe une grande variabilité dans l’augmentation de la pression artérielle chez les sujets obèses. L’amplitude de l’augmentation est proportionnelle à l’augmentation de poids mais des prises de poids même modestes augmentent les chiffres tensionnels. Ainsi, un patient obèse n’est pas forcément hypertendu selon les standards classiques du 140/90 mmHg, mais ces chiffres augmentent de toute façon. Parallèlement, toute perte de poids entraîne une régression des chiffres tensionnels, et ce même chez l’obèse normotendu. Cette augmentation porte autant sur les chiffres systoliques que diastoliques. On observe souvent de manière précoce une tachycardie.

Schématiquement, les facteurs responsables de l’augmentation de la pression artérielle au cours de l’obésité sont des facteurs qui augmentent la fréquence cardiaque et donc le débit ou les résistances vasculaires périphériques. Ces déterminants sont soit l’effet direct de l’obésité sur l’hémodynamique, soit les effets vasoconstricteurs de différents mécanismes mis en jeu au cours de l’obésité, détaillés dans le chapitre physiopathologie (dysfonction endothéliale, insulinorésistance, syndrome d’apnées du sommeil, activation sympathique ou effets des adipokines).

Sur le plan hémodynamique, la particularité de cette HTA réside dans la présence de résistances vasculaires basses [9]. Cette observation s’explique par l’augmentation de la volémie chez l’obèse hypertendu. Cette augmentation est plus importante que la baisse des résistances vasculaires. Elle concerne non seulement les débits à destination du tissu adipeux pour en assurer les besoins métaboliques, mais aussi d’autres tissus. Ces variations hémodynamiques expliquent l’augmentation au repos de la consommation en O2 des tissus dont le tissu myocardique. Le maintien chronique d’une hypervolémie est l’un des mécanismes qui détermine l’hypertrophie ventriculaire gauche et l’évolution vers l’insuffisance cardiaque. Les raisons de la variabilité de la réponse tensionnelle lors de la prise de poids sont multiples. L’hypothèse de facteurs génétiques est la plus fréquemment retenue ; on observe une variabilité dans la prise de poids ou dans la susceptibilité d’accroître la quantité et l’activité du tissu adipeux viscéral, qui se traduit par une variabilité de la réponse tensionnelle. Ces observations sous-tendent en partie la définition de préhypertension. L’augmentation de la pression sanguine artérielle étant linéaire et proportionnelle à la prise de poids, on définit dès le seuil de 120/80 mmHg une augmentation de morbimortalité cardiovasculaire. Cette notion n’est pas validée par les sociétés savantes européennes.

Physiopathologie de l’HTA de l’obèse

Les liens entre ces deux pathologies sont multiples.

Obésité et système nerveux autonome

Les anomalies du système nerveux autonome (SNA) sont souvent associées à l’obésité ; on parle de dysautonomie cardiovasculaire, qui se traduit schématiquement par une diminution du tonus parasympathique et une augmentation du tonus sympathique [10]. Ces anomalies expliquent la tachycardie de l’obèse qui, par action sur le débit cardiaque, peut augmenter la pression artérielle. La diminution du tonus parasympathique est précoce ; elle explique aussi les anomalies de régulation de la pression artérielle systolique (PAS) et de la fréquence cardiaque au cours des 24 heures avec disparition du rythme jour-nuit voire une inversion des rythmes circadiens. Les déterminants de ces anomalies du système nerveux autonome sont multiples. La régulation du récepteur muscarinique cardiaque est sensible aux concentrations des facteurs circulants augmentées au cours de l’obésité. Ainsi, l’insuline diminue de manière dose-dépendante la densité et la fonctionnalité du récepteur muscarinique cardiaque de type M2 [11] ; à l’inverse, l’adrénomédulline, un peptide vasodilatateur natriurétique, augmente la densité de ces mêmes récepteurs [12]. Cet exemple montre que les voies de régulation de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle sont sensibles aux facteurs adipocytaires. Nous avons pu montrer que l’adrénomédulline pouvait être produite par l’adipocyte et qu’elle module aussi la réceptivité bêtadrénergique par oxydation des catécholamines endogènes [13].

L’hypothèse la plus séduisante reste l’hyperactivité du système sympathique observée fréquemment chez les sujets obèses : quelle que soit la technique utilisée pour mesurer le tonus sympathique (microneutrographie, catécholamines plasmatiques, spill-over de la noradrénaline), on observe une augmentation du tonus orthosympathique qui détermine une augmentation de la fréquence cardiaque, du débit cardiaque, des résistances vasculaires périphériques et de la réabsorption tubulaire du sodium, tout ceci concourant à une augmentation de la pression artérielle [14, 15]. Les déterminants de cette activation sympathique sont multiples, avec entre autre : l’élévation des taux plasmatique d’insuline et l’insulinorésistance, activation des afférences rénales sous l’influence de l’augmentation de la pression intrarénale, la circulation des acides gras libres et de l’angiotensine II ou de la leptine, la potentialisation de l’activité des chémorécepteurs centraux et les anomalies de fonctionnement de l’arc baroréflexe.

Mais un certain nombre d’études animales et expérimentales montrent que les marqueurs globaux d’étude du système sympathique ne sont pas toujours majorés. Plusieurs explications à cette discordance sont avancées.

La présence d’un syndrome d’apnées du sommeil (SAS), fréquemment associé à l’obésité, peut augmenter le tonus sympathique de manière constante. Dans la plupart des études sur l’obésité, le SAS n’a pas été systématiquement recherché ; on peut imaginer que la présence d’une hyperactivité sympathique au cours de l’obésité est le plus souvent liée à la présence d’un SAS [16].

Les études les plus anciennes n’ont pas ou peu tenu compte de la distribution du tissu adipeux. C’est le tissu adipeux viscéral qui est le plus fréquemment associé à l’augmentation de l’activité sympathique. Au-delà de la simple prise de poids, c’est davantage le type de tissu adipeux et sa distribution qui influence l’activation sympathique. Ainsi, les études qui ne tiennent pas compte de cette répartition ne mettent pas en évidence systématiquement une hyperactivité.

L’activation sympathique diffère selon les régions ; ainsi, à un temps donné, le tonus sympathique à destinée rénale peut être augmenté et celui à destinée cardiaque diminué. Ces différences ne peuvent pas être appréhendées par la mesure globale de l’activité sympathique. L’activation sympathique rénale semble être l’un des déterminants de la rétention hydrosodée responsable de l’HTA du sujet obèse.

Une manière d’intégrer les anomalies du SNA est l’étude du baroréflexe artériel. Cette boucle réflexe met en jeu une détection des variations de la PAS auxquelles elle répond par une modification de la fréquence cardiaque en intégrant les activités des systèmes sympathique et parasympathique. Ce système joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle. Au cours de l’obésité, on observe une diminution du gain baroréflexe, qui contribue ainsi à l’émergence de l’HTA du fait des anomalies sympathiques et parasympathique.

Obésité et rein

Le rein représente un organe largement acteur dans l’HTA du sujet obèse. La rétention hydrosodée et l’expansion volémique contribuent à l’augmentation de la pression artérielle. Ces mécanismes s’expliquent par une réabsorption tubulaire inappropriée de sodium et une diminution de la natriurèse, pression-dépendante. C’est l’activation des systèmes sympathique et rénine/angiotensine/aldostérone (SRAA) qui semble la plus impliquée dans la genèse de ce type d’anomalies, via l’infiltration de tissu adipeux sous la capsule rénale directement dans le hile et son association à la prolifération de la matrice extracellulaire rénale. Ces deux mécanismes infiltratifs majorent la compression rénale et contribuent à l’augmentation de la pression dans l’interstitium rénal, qui diminue la perfusion de la médulla rénale, qui à son tour augmente la réabsorption sodée. Chez le chien, la dénervation rénale empêche l’apparition d’une HTA alors que ces animaux développent une obésité sous l’influence de la prise alimentaire ; le blocage de l’activité sympathique rénale est donc un déterminant majeur de l’HTA de l’obèse [17].

Hyperleptinémie et résistance à la leptine

La découverte de la leptine a révolutionné la compréhension de la physiopathologie de l’obésité et de ses complications. Ainsi, ce peptide secrété par l’adipocyte montre que le tissu adipeux n’est pas seulement un tissu de stockage, mais aussi un tissu fonctionnel actif doté de propriétés sécrétrices avec des fonctions autocrines, paracrines et hormonales. La leptine participe à la régulation du métabolisme du tissu adipeux en modulant sa quantité mais aussi ses fonctions énergétiques et métaboliques. Dans un modèle expérimental de rat, l’augmentation des taux de leptine est responsable d’une augmentation du turn over de la noradrénaline et ainsi de l’activité sympathique à destinée rénale, du tissu adipeux brun et des extrémités. L’injection directe de la leptine dans la carotide de rat entraîne également une augmentation de la pression et de la fréquence cardiaque. Enfin, des souris transgéniques surexprimant le récepteur à la leptine dans le foie présentent, malgré une diminution de leur intestat et de leur poids, une augmentation significative de leur pression artérielle abolie par l’administration d’un sympatholytique. Ces données expérimentales suggèrent un rôle de la leptine dans la genèse de l’HTA par l’intermédiaire d’une activation sympathique. Chez l’homme, les taux plasmatiques de leptine augmentent proportionnellement avec le degré d’adiposité. Certaines études montrent que les taux de leptine sont élevés chez des sujets hypertendus et l’association de ces taux à une fréquence cardiaque accrue, à un hyperinsulinisme, à une augmentation de l’activité rénine plasmatique ou à des taux circulants d’angiotensinogène. L’effet prédominant de l’augmentation chronique de leptine est un effet presseur et l’élévation des taux de leptine au cours de l’obésité peut en partie expliquer l’apparition d’une HTA [18]. Mais d’un autre côté, la leptine, par ses effets sur le SNC, contribue à diminuer le poids en augmentant la dépense énergétique et ce en réduisant l’appétit. L’observation des taux élevés de leptine circulante chez le sujet obèse suggère donc l’existence probable d’une résistance à la leptine qui serait sélective : elle porterait sur le versant métabolique, expliquant la prise de poids, mais ne toucherait pas le système cardiovasculaire, laissant la possibilité de voir apparaître ses effets presseurs [19-22].

Insulinorésistance

Elle se traduit par une diminution de la sensibilité des tissus périphériques aux effets métaboliques de l’insuline, expliquant l’hyperinsulinisme chronique associé. On retrouve chez l’obèse insulinorésistant une hyperadrénergie, une dysfonction endothéliale et une réduction de la vasodilatation périphérique, ensemble de mécanismes contribuant à la survenue de complications cardiovasculaires associées à l’obésité dont l’HTA [23].

Système rénine/angiotensine/aldostérone (SRAA)

L’augmentation de la rétention hydrosodée au cours de l’HTA de l’obèse est un marqueur indirect de l’activation du SRAA. Plusieurs mécanismes sont à l’origine de cette activation : l’hyperactivité sympathique qui par un phénomène de stimulation croisé active le SRAA, les effets de certains peptides adipocytaires qui directement ou indirectement augmentent l’activité du SRAA, l’augmentation de la réabsorption sodée dans le rein voire l’hyperinsulinisme ou l’augmentation des taux de leptine circulants. L’activation sympathique est un puissant promoteur de l’activation du SRAA, et des études chez le chien suggèrent que l’activation sympathique précède et détermine l’activation du SRAA [24, 25]. Plus récemment, la découverte de la production d’angiotensine locale par le tissu adipeux renforce encore le rôle de ce système comme lien entre obésité et HTA [24]. Chez l’homme, on observe d’ailleurs une corrélation positive entre l’IMC, les taux d’angiotensinogène ou d’aldostérone circulants, l’activité de la rénine plasmatique et de l’enzyme de conversion. Cette production semble d’autant plus importante que la quantité de tissu adipeux viscéral est importante. La surexpression sélective de l’angiotensinogène dans le tissu adipeux entraîne une augmentation de la pression artérielle et de la réabsorption de sodium. Cet effet passe par la production d’angiotensine II, qui possède au-delà de ses effets cardiovasculaires la capacité de réguler la différentiation adipocytaire et les capacités de stockage de l’adipocyte [26-28]. Ces effets sont sous l’influence de l’insuline dont des sites de réponse ont été mis en évidence sur le promoteur du gène codant pour l’angiotensine II d’origine adipocytaire. Enfin, certains ARA2 sont capables de moduler la différenciation adipocytaire en activant directement des sites PPARγ. Cette dernière observation, dont la pertinence clinique est à ce jour limitée, suggère un rôle métabolique potentiel du SRAA et des médicaments bloquant ce système.

L’adiponectine est une autre adipokine caractérisée par ses effets protecteurs puisqu’elle améliore l’insulinosensibilité et stabilise la progression de l’athérosclérose en inhibant l’expression des molécules d’adhésion vasculaire. Les taux d’adiponectine circulante sont inversement corrélés au degré d’adiposité. La baisse des concentrations de ce peptide s’accompagne d’une augmentation de l’expression de divers médiateurs de l’inflammation dont la CRP, l’IL-18 ou le TNFα. Une équipe a pu montrer que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les ARA2 augmentent les taux circulants de ce peptide avec une amélioration de la sensibilité à l’insuline, dévoilant ainsi un autre effet intéressant du blocage du SRAA au cours de l’obésité [29, 30].

Deux études se sont intéressées spécifiquement à l’utilisation des IEC ou des ARA2 au cours de l’HTA de l’obèse ; les fondements pour l’utilisation en pratique de ces classes pharmacologiques sont l’extrapolation de différents essais cliniques comprenant des patients diabétiques, assimilés comme obèses [31]. Dans l’essai TROPHY [32], la comparaison du lisinopril à un diurétique thiazidique montre chez des sujets obèses hypertendus que la part des répondeurs était plus importante dans le groupe IEC avec une diminution de la glycémie contre une moindre baisse tensionnelle et une augmentation de la glycémie dans le groupe diurétique. Dans l’essai CROSS [33], les investigateurs montrent, dans le même type de patients, que le candesartan comparativement au diurétique déterminait une diminution de l’activité sympathique et une amélioration de la sensibilité à l’insuline beaucoup plus importante à baisse tensionnelle équivalente. Ces deux études demandent à être confirmées par des études prospectives avec des critères « durs » mais elles confortent l’intérêt de ces classes pharmacologiques dans cette forme d’HTA.

Stress oxydatif

Des études récentes soulignent le rôle prépondérant du stress oxydatif rénal et vasculaire dans la physiopathologie de l’HTA. Le stress oxydatif, en bloquant la NOS ou en inactivant le NO, en stimulant la production d’angiotensine II et la voie des thromboxanes, en majorant la production d’endothéline, contribue à potentialiser la toxicité du peroxyde d’hydrogène et de l’anion superoxyde sur la paroi vasculaire et les cellules musculaires lisses. Des données expérimentales suggèrent que la dysfonction endothéliale et l’HTA pourraient être des conséquences du stress oxydatif induit par l’obésité [34].

Inflammation

L’obésité s’associe à un état subinflammatoire qui se traduit par une augmentation des taux de CRP et de fibrinogène. Cette activité peut contribuer à la progression de l’athérosclérose par un effet sur la fonction endothéliale. Le SAS entretient également cette inflammation chronique [35, 36].

Dysfonction endothéliale

Elle se traduit par un tonus vasoconstricteur et une diminution de la capacité de réponse vasodilatatrice de l’endothélium. La plupart des facteurs énumérés peuvent contribuer à la progression de cette dysfonction endothéliale qui favorise l’HTA [37].

Syndrome d’apnées du sommeil (SAS)

Il coexiste fréquemment avec l’obésité dont il potentialise les comorbidités en influençant la plupart des mécanismes décrits ci-dessus. Ce SAS rend probablement compte de mécanismes physiopathologiques qui ont été attribués à tort à l’obésité seule. Ainsi, le SAS contribue à l’hypertension de l’obèse mais l’aggrave également tant sur le plan de l’atteinte des organes cibles que sur le plan du pronostic [38].

Rôle des peptides natriurétiques

Ces peptides (ANP, BNP, CNP) sont synthétisés par le cœur, le cerveau et le rein et se caractérisent par leurs effets natriurétiques, vasodilatateurs directs et par réduction du tonus sympathique. Les animaux transgéniques surexprimant l’ANP ont des niveaux tensionnels bas alors que l’invalidation du même gène favorise l’apparition d’une HTA sodium-dépendante. Les sujets obèses hypertendus ont des taux d’ANP plus bas comparativement à des sujets obèses normotendus et l’administration d’ANP exogène entraîne une réponse plus importante chez les obèses hypertendus. Les taux bas de peptides natriutétiques chez l’obèse expliquent sa sensibilité accrue à développer une HTA et le déterminant majeur de cette modification reste l’expression abondante dans le tissu adipeux du récepteur de clairance de ces peptides [39].

Mécanismes d’action centrale

Les effets centraux de la leptine expliquent aussi la survenue d’une HTA. La voie du neuropeptide Y (NPY), un peptide orexigène, est inhibée par la liaison de la leptine à ses récepteurs du noyau arqué alors que cette même liaison entraîne une stimulation de la production neuronale de pro-opiomelanocortine, le précurseur de la alpha MSH, voie plutôt anorexigène. L’infusion chronique de NPY entraîne une obésité chez l’animal et les injections thalamiques de NPY reproduisent toutes les caractéristiques de l’hypoleptinémie. Le phénotype des souris ob/ob déficientes pour le récepteur à la leptine semble donc largement imputable à l’augmentation des taux de NPY. Enfin, l’administration de NPY dans le noyau vague du tractus solitaire entraîne une diminution de la pression sanguine, la leptine entraînant une baisse de NPY ; les effets hypertenseurs de la leptine pourraient aussi s’expliquer par ce mécanisme d’action central [40]. Enfin, la voie de la pro-opiomélanocortine pourrait également, en interagissant avec la leptine, stimuler le système sympathique et induire une HTA.

Une conséquence majeure : l’atteinte des organes cibles

L’HTA de l’obèse peut être responsable d’une atteinte de différents organes cibles.

Cœur

L’élévation des pressions de remplissage cardiaque est due à l’augmentation de la volémie mais également à l’augmentation de la rigidité ventriculaire. Ainsi, la dysfonction diastolique est précoce chez le patient obèse et se traduit par une altération du remplissage mais aussi de la relaxation ventriculaire gauche. À ceci s’ajoute fréquemment une dysfonction systolique favorisant les poussées congestives d’insuffisance cardiaque. L’obésité potentialise les effets de l’hypertension artérielle sur le myocarde en favorisant l’apparition d’une hypertrophie ventriculaire gauche. La perte de poids entraîne un bénéfice tant fonctionnel que morphologique puisqu’elle détermine une régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche. La sévérité, l’ancienneté et le type d’obésité augmentent le risque d’atteinte cardiaque.

Vaisseaux

L’endothélium joue un rôle primordial dans le maintien de l’homéostasie cardiovasculaire. Au cours de l’obésité on observe la survenue d’une dysfonction endothéliale qui intéresse les territoires périphériques et coronaires ; cette dysfonction s’explique par les facteurs de risque cardiovasculaire associés à l’obésité dont les effets délétères sur l’endothélium sont bien connus (diabète, dyslipidémie…) mais également par les effets mécaniques sur les vaisseaux des modifications hémodynamiques associées à l’obésité. Enfin, les adipokines ont-elles aussi un rôle majeur direct dans la genèse de cette dysfonction, potentialisé par l’état subinflammatoire chronique associé à l’obésité. Cette dysfonction endothéliale fait le lien entre obésité et maladie cardiovasculaire, elle aggrave le pronostic des patients. L’altération vasculaire associée à l’obésité explique aussi la progression de la rigidité artérielle centrale qui régresse avec la perte de poids et qui est davantage influencée par le tissu adipeux viscéral que sous cutané. C’est la glycation des protéines circulantes et les anomalies du métabolisme du collagène qui contribuent le plus à la progression de la rigidité artérielle.

Reins

Un grand nombre de mécanismes font le lien entre obésité et HTA. La rétention sodée, l’activation des systèmes sympathiques et rénine angiotensine aldostérone, la compression rénale sont autant de mécanismes qui vont promouvoir la progression de l’HTA de l’obèse.

Prise en charge de l’HTA de l’obèse

Prise en charge non pharmacologique de l’HTA de l’obèse

La perte de poids reste le moyen non pharmacologique le plus efficace pour faire baisser la pression artérielle chez l’obèse hypertendu. Il existe une relation linéaire entre la perte de poids et la baisse des chiffres tensionnels. Cette baisse est indépendante de la consommation de sel et une réduction même modeste du poids s’associe à une baisse significative de la pression artérielle. De manière générale, la réduction de la consommation en sel diminue modestement le niveau tensionnel des patients mais la baisse est drastique chez des femmes obèses ménopausées [41].

L’incidence de l’HTA est plus élevée chez le patient obèse sédentaire et la plus basse chez les sujets maigres qui maintiennent une activité physique. La prise de poids chez un sujet physiquement actif s’accompagne d’une moindre augmentation du risque de développer une HTA. Ainsi l’activité physique au-delà de son effet propre permet de prévenir le développement d’une HTA lors de la prise de poids.

La chirurgie de l’obésité (mise en place d’un anneau de gastroplastie) constitue un traitement de l’obésité morbide (IMC > 40 kg/m2) en association avec des comorbidités à haut risque (diabète de type 2, pathologie cardiovasculaire). L’essai SOS [42] montre que cette alternative thérapeutique permet non seulement la réduction du poids mais également de la pression artérielle. La chirurgie bariatrique constitue donc une solution chez des patients réfractaires, résistants ou intolérants (effets indésirables) à tout autre traitement.

Prise en charge pharmacologique de l’HTA de l’obèse

Il n’y a pas de recommandation sur la prise en charge pharmacologique de l’HTA du sujet obèse [43]. À ce titre, la prise en charge repose empiriquement sur la prise en charge des comorbidités associées à l’HTA. Ainsi, la prévalence du diabète explique que les patients obèses hypertendus soient pris en charge comme des diabétiques [31]. De même, les objectifs tensionnels sont parfois les mêmes chez l’obèse et le diabétique (< 130/80 mmHg) et ce sans justification [44]. L’augmentation du tonus sympathique et de l’activité du SRAA justifie l’utilisation des bloqueurs de ce système. On a longtemps reproché aux bêtabloquants leurs effets sur le métabolisme et de prise de poids [45]. Ces effets ne justifient pas leur utilisation en première intention ou dans une HTA non compliquée. Cependant en présence d’une insuffisance cardiaque dans les suites d’un syndrome coronaire aigu, ces médicaments doivent être prescrits, leurs niveau de preuve et les effets sur la morbimortalité cardiovasculaire ne faisant aucun doute face à des effets sur le métabolisme glucidolipidique mineures.

Les IEC et les ARA2 apparaissent comme des traitements de choix en première intention pour plusieurs raisons : ces médicaments sont métaboliquement neutres, certes ils entraînent un risque d’hyperkaliémie mais qui reste contrôlable ce d’autant plus qu’on peut associer ces médicaments à des diurétiques thiazidiques. Un certain nombre d’essais cliniques suggèrent l’intérêt du blocage du SRAA dans la prévention des cas incidents de diabète. Ceci a été montré dans l’essai HOPE [46] et CAPP [47] pour les IEC puis secondairement dans la plupart des essais avec les ARA2 comme les essais LIFE [48] ou CHARM [31]. Ces essais ne concernent pas spécifiquement les patients obèses et cet effet demande à être confirmé dans des essais prospectifs. Néanmoins on trouve ce bénéfice pour la classe des médicaments bloqueurs du SRAA. Ces médicaments par leurs effets néphroprotecteurs préviennent pour la plupart l’apparition ou la progression de la protéinurie et cet effet diminue la encore la genèse de l’HTA. Enfin les effets sur le remodelage cardiaque (effets anti-prolifératif) se surajoutent aux effets néphrologique pour prévenir l’atteinte des organes cibles de l’HTA. De plus, dans certaines études, comparativement aux diurétiques thiazidiques leurs effets presseurs semblent supérieurs [32]. Concernant les diurétiques, la déplétion hydrosodée entraîne une activation secondaire et délétère du SRAA qui limite leur utilisation, ce d’autant plus qu’ils entraînent également des anomalies du métabolisme glucidique. Néanmoins, les effets sur la volémie réduisent la précharge et donc le retentissement de l’hypervolémie souvent présente chez l’hypertendu obèse. Finalement, la combinaison des diurétiques thiazidiques avec un IEC ou un ARA2 semble l’association synergique et potentialisatrice la plus intéressante.

La relation entre obésité et HTA étant forte, la perte de poids induite par les médicaments permet également une réduction des chiffres tensionnels. Seules la sibutramine et l’orlistat ont une indication au long cours comme adjuvant à la prise en charge classique. Les effets modestes de ces médicaments sur la perte de poids ou sur le maintien de la baisse limitent leurs intérêts. Le risque d’augmentation de la pression sanguine artérielle sous sibutramine fait de cette classe un médicament contre-indiqué en présence d’une HTA non contrôlée. La sibutramine en inhibant la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, augmente la sensation de satiété et la consommation énergétique. Dans l’essai STROM (Sibutramine in Obesity Reduction and Management) ce médicament entraîne une baisse du poids comparable à celle de l’orlistat ainsi qu’une amélioration du profil métabolique [49, 50]. Cependant on observe une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque sous sibutramine. Dans un autre essai, ou les patients ont maintenu leur baisse de poids sous sibutramine à un an aucune modification de leur niveau tensionnel ne fut notée comparativement au niveau presseur à l’inclusion. Ce médicament ne peut être recommandé dans la prise en charge de l’HTA de l’obèse. Si son utilisation est indispensable elle devra se faire sous contrôle tensionnel strict en association avec d’autres traitements antihypertenseurs. Enfin, le rimonabant, un antagoniste des récepteurs du système endocannabinoïde, constitue une alternative intéressante pour la prise en charge de l’obésité androïde et des facteurs de risque associés, même si les effets directs de ce médicament sur les chiffres tensionnels ne justifient pas son utilisation. La baisse de poids pourrait par contre indirectement contribuer à améliorer le profil tensionnel des patients [51].

Conclusion

L’épidémiologie de l’HTA de l’obèse suggère une augmentation exponentielle parallèlement à l’augmentation de la prévalence de l’obésité et des maladies cardiovasculaires. À ce jour, les recommandations des sociétés savantes ne font pas état d’une prise en charge spécifique de cette HTA, si ce n’est l’objectif de réduction pondérale et de mise en route d’un traitement antihypertenseur. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette association morbide sont multiples et il semble que la cible du blocage du SRAA soit une cible privilégiée. Les essais prospectifs en cours NAVIGATOR et ONTARGET apporteront dans les mois à venir des réponses à la prise en charge spécifique de cette affection [23].

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