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Pregnancy and inflammatory bowel diseases


Hépato-Gastro. Volume 16, Number 2, 101-9, mars-avril 2009, Mini-revue

DOI : 10.1684/hpg.2009.0288

Résumé   Summary  

Author(s) : Jérôme Filippi, Xavier Hébuterne , Service de gastroentérologie et de nutrition, pôle digestif, hôpital de l’Archet-II, CHU de Nice, 06202 Nice cedex 03, France.

Summary : IBD affect mostly young patients. Their doctors are often confronted with questions dealing with fertility and pregnancy issues. Large prospective studies that could yield definitive answers are not yet available. We can however offer some advice. Pregnancy is clearly not contraindicated in women with IBD, even less since the risk of transmitting the disease is very low. It is crucial to obtain a remission of the digestive disease before conception. On the therapeutic side, only methotrexate must be withdrawn because of its teratogenicity. Patients treated with azathioprine and salazopyrine must systematically receive folic acid supplementation. During pregnancy, a disease recurrence can be treated with 5-ASA derivatives or steroid therapy. Severe cases can be treated with infliximab. Vaginal birth is possible in most cases. Cesarean section is necessary in patients with severe and active anoperineal lesions, previous ileo-anal anastomosis and for obstetrical motives. In the postpartum period, breast-feeding is to be preferred if there is no medical contraindication. It seems that AZA and 6-MP levels found in breast milk are not high.

Keywords : pregnancy, inflammatory bowel diseases

ARTICLE

Auteur(s) : Jérôme Filippi, Xavier Hébuterne

Service de gastroentérologie et de nutrition, pôle digestif, hôpital de l’Archet-II, CHU de Nice, 06202 Nice cedex 03, France

Les maladies inflammatoires cryptogénétiques intestinales (MICI) touchent en général une population jeune. Ainsi, les cliniciens sont souvent questionnés sur l’impact potentiel de ces maladies et de leurs traitements sur la fertilité, la grossesse et l’allaitement. Le but de cet article est d’apporter des éléments de réponse aux médecins qui prennent en charge une patiente atteinte de MICI et désireuse de grossesse.

Nous aborderons, successivement, le risque pour l’enfant de développer une MICI, la fertilité, les effets des MICI sur la grossesse et l’accouchement, les effets de la grossesse sur les MICI, le traitement médical, le traitement chirurgical et les examens complémentaires et enfin l’allaitement.

Risque pour l’enfant d’avoir une MICI

Un point essentiel dans l’abord avec le malade est souvent la discussion du risque pour la descendance. D’après les données de la littérature, il paraît raisonnable d’avancer un risque empirique d’un à quelques pour cent, même s’il existe d’authentiques familles de MICI. Il faut donc surtout rassurer les patients en leur disant que l’enfant à naître ne sera probablement jamais malade. L’abstention de grossesse et a fortiori l’interruption thérapeutique de grossesse ne sont donc pas justifiées pour ce motif. Dans le cas où les deux conjoints sont atteints de MICI, l’analyse de la descendance montre que leurs enfants sont très souvent atteints. Le risque est d’un demi à un tiers après 20 ans. Il s’agit le plus souvent d’une maladie de Crohn (MC), quelle que soit la maladie des parents [1]. Il conviendra d’aborder dans la discussion le caractère génétique de la MICI, surtout de la MC depuis la découverte du gène Card 15.

Fertilité

Fertilité masculine

La fertilité masculine ne semble pas affectée par la maladie. En revanche, certains traitements peuvent la modifier. La sulphasalazine est responsable d’oligospermie et affecte la morphologie et la motilité des spermatozoïdes. Cet effet indésirable est lié au noyau sulphapyridine de la molécule (qui n’a pas d’effet pharmacologique) ; il est totalement réversible à l’arrêt du traitement [2]. Une autre alternative serait d’avoir recours aux dérivés du 5-ASA, dépourvus de ce noyau sulphapyridine [3]. Les traitements immunosuppresseurs, tels que l’azathioprine (AZA) ou la 6-mercaptopurine (6-MP), peuvent être utilisés sans crainte en période de conception. En effet, les données d’un travail de petite envergure (13 patients), qui suggéraient un risque accru de malformation congénitale [4], n’ont pas été confirmées par une vaste étude cas-témoin (76 hommes exposés à la 6-MP) [5].

Le méthotrexate (MTX) est responsable de stérilité réversible [6]. Actuellement, nous ne disposons pas de données concernant le risque malformatif iatrogène chez les hommes exposés avant la conception. Toutefois, il est recommandé d’interrompre ce traitement au moins trois mois avant une conception souhaitée. Les données de la littérature sont actuellement encore vierges dans le domaine des effets des biothérapies sur la fertilité masculine.

Fertilité féminine

Globalement, le taux de stérilité chez les patientes atteintes de MICI varie entre 7 et 12 % [7, 8], ce qui ne diffère pas de manière significative de la population générale. En revanche, dans le sous-groupe de patientes atteintes de MC, la fertilité semble diminuée. Dans une étude cas-témoin, Mayberry et al. [9] ont montré une diminution significative du nombre de naissances chez 275 patientes présentant une MC, comparativement à la population générale. Cela s’explique par un dysfonctionnement tubaire et/ou ovarien, secondaire à une MC active ou à une chirurgie [10]. Plusieurs études, dont une récente de population, ont montré que les femmes ayant une anastomose iléo-anale avaient une diminution majeure de la fertilité (moins de 80 %) par rapport aux femmes non opérées ou avec une anastomose iléorectale [11]. Cela s’explique vraisemblablement par les adhérences tubaires liées à la dissection pelvienne. Les recommandations de pratique clinique françaises conseillent ainsi la réalisation d’une anastomose iléorectale, si l’état du rectum le permet, chez toute femme jeune désireuse de grossesse [12].

Effets des MICI sur la grossesse et l’accouchement

Effets des MICI sur la grossesse

Les effets des MICI sur la grossesse et son devenir dépendent essentiellement de l’activité de la maladie digestive, au moment de la conception et durant la grossesse. La plupart des études disponibles suggèrent que les femmes qui ont une maladie quiescente pendant la grossesse ne présentent pas de surrisque de complication, comparativement à la population générale.

Cela est particulièrement vrai pour la rectocolite hémorragique où une large étude de cohorte danoise [13] n’a pas objectivé de risque accru de prématurité (odds ratio = 1,2 [0,9-1,5]) ou d’hypotrophie (odds ratio = 0,8 [0,6-1,2]). Une compilation de plus de 1 000 grossesses, menée par Lamah et al. [14], n’a pas non plus objectivé de risque accru d’avortement spontané, d’anomalie congénitale ou de mortalité périnatale.

Pour les patientes atteintes de MC, les études de populations américaine [15] et danoise [16] ont mis en évidence une augmentation du risque de prématurité (odds ratio = 2,31 [1,41-3,77]) et d’hypotrophie (odds ratio = 3,62 [2,22-5,88]). Le fait d’avoir une maladie active au moment de la conception et durant la grossesse, ainsi qu’une atteinte iléale augmente le risque de grossesse compliquée.

Il est important de noter que ces risques sont bien plus liés à l’activité de la maladie qu’aux traitements administrés pour contrôler cette même maladie. Dans un travail récent [17], 18 malades ayant présenté une poussée sévère de colite au cours de la grossesse ont été comparés à 41 MICI appariées sans poussée évolutive pendant la grossesse. Bien que le traitement médical ait été efficace dans 83 % des cas, un sixième des malades ont dû subir une colectomie. Chez 12 patientes dont l’évolution de la grossesse a été rapportée, un sixième ont présenté une fausse couche. Pour les enfants nés, on notait une prématurité plus importante et un poids de naissance plus faible. Ces données nous confortent dans la nécessité d’un traitement médical optimal lorsqu’une grossesse est envisagée.

Récemment, Cornish et al. [18] ont réalisé une méta-analyse dont le but était de comparer, chez des patientes atteintes de MICI et chez des témoins, les incidences de complications durant la grossesse. De 1980 à 2006, 12 études répondant aux critères de sélection ont ainsi été sélectionnées, permettant d’étudier 3 907 MICI et 320 531 témoins. Dans le groupe de malades porteuses d’une MICI, il était observé significativement plus de prématurité (OR = 1,87 [1,52-2,31] ; p < 0,001), plus d’hypotrophie (OR = 2,1 [1,38-3,19] ; p < 0,001) et plus de césariennes (OR = 1,5 [1,26-1,79] ; p < 0,001) que dans le groupe témoin. Le risque d’anomalie congénitale n’était, en revanche, pas différent entre les deux groupes. Il est enfin intéressant de noter que la plupart des études analysées dans cette méta-analyse ne tenaient pas compte de l’activité de la maladie. Une étude prospective s’intéressant au devenir des grossesses en fonction de l’activité de la MICI sous-jacente serait donc intéressante pour optimiser la prise en charge de ces malades pendant la grossesse.

Effets des MICI sur l’accouchement

Le taux de césariennes est plus élevé chez les patientes porteuses de RCH que dans la population générale. Dans une cohorte européenne de 580 grossesses, Riis et al. [19] ont démontré qu’il y avait significativement plus de césariennes après que le diagnostic de MICI ait été posé (8,1 vs 28,7 % des grossesses). Cela pourrait refléter une crainte d’incontinence anale par atteinte sphinctérienne lors d’un accouchement par voie basse. Ce constat peut aussi être appliqué aux patientes présentant une MC, avec des taux superposables. Cela est vraisemblablement secondaire au risque attendu d’aggravation d’une maladie périnéale préexistante, en cas d’accouchement par voie basse avec possibilité d’épisiotomie.

Au cours des MICI, le mode de délivrance doit dépendre des impératifs obstétricaux. Cependant, une concertation entre le gastroentérologue et l’obstétricien peut être utile afin d’apprécier le « risque » périnéal. Les recommandations classiques sont de proposer un accouchement par voie basse en cas de maladie contrôlée. En revanche, la césarienne doit être envisagée en cas de MC avec lésions anopérinéales sévères actives et à discuter en cas d’antécédents d’anastomose iléo-anale, compte tenu des risques théoriques de lésion du sphincter anal. L’épisiotomie doit également être discutée au cas par cas. Il faut l’éviter autant que possible (risque de fistule rectovaginale), mais mieux vaut une épisiotomie réglée qu’une dilacération sphinctérienne incontrôlée.

Effets de la grossesse sur les MICI

Il est important de garder en mémoire que les effets de la grossesse sur le cours évolutif de la MICI sont étroitement corrélés à l’activité de la maladie au moment de la conception.

Effets de la grossesse sur la recto-colite hémorragique

Si la conception survient en période quiescente, 70 à 80 % de patientes resteront en rémission durant la grossesse. Le risque de rechute est donc tout à fait superposable à celui d’une population MICI non enceinte. En cas de rechute, l’atteinte est en général modérée avec bonne réponse au traitement médical. Le risque de poussées dans la période du post-partum est lié à l’activité de la maladie au moment de l’accouchement (13 vs 53 % selon que la maladie est inactive ou active) [20]. Les causes de rechute en cours de la grossesse sont parfois favorisées par une mauvaise observance du traitement d’entretien durant la grossesse [21].

L’existence d’une maladie active en début de grossesse est, en revanche, associée à un pronostic plus péjoratif. Dans 50 à 70 % des cas, la maladie évolue sur un mode chronique actif (24 % des patientes) ou s’aggrave pendant la grossesse [22]. Chez les patientes porteuses d’une anastomose iléo-anale avec réservoir, la grossesse, lorsqu’elle survient, ne semble pas poser de problème particulier même si une augmentation du nombre de selles journalières et une incontinence anale ont été décrites dans 20 à 30 % des cas. Cette symptomatologie apparaît le plus souvent au cours du troisième trimestre et est résolutive après l’accouchement [23].

Effets de la grossesse sur la maladie de Crohn

Le comportement de la MC en cours de grossesse est superposable à celui de la RCH. Lorsque la conception survient en période de rémission, la maladie digestive restera quiescente tout au long de la grossesse, dans 70 % des cas. En cas de rechute, celle-ci survient le plus souvent durant le premier trimestre ou dans le post-partum.

En cas de maladie active au moment de la conception, un tiers des patientes évoluera vers la rémission, un tiers s’aggravera et un tiers évoluera sur un mode chronique actif [24]. L’arrêt du tabac pendant la grossesse pourrait être bénéfique pour le cours évolutif de la maladie.

Gestion du traitement médical en cours de grossesse

De manière claire, le plus grand risque pour la mère et le fœtus est l’existence d’une maladie active et non pas la poursuite d’une médication préalablement efficace. En dehors du méthotrexate (MTX), la plupart des médicaments efficaces dans les MICI peuvent être utilisés pendant la grossesse (tableau 1).

Sur la base des connaissances actuelles, le site Internet (www.lecrat.org) du Centre de renseignements sur les agents tératogènes (CRAT), dédié aux professionnels de santé, permet de renseigner sur les risques des médicaments en cours de grossesse.

L’European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) a également élaboré, en 2007, un consensus sur la prise en charge de la MC, avec une section spécialement consacrée au cas particulier de la grossesse [25].

Dérivés aminosalicylés

Les dérivés du 5-ASA peuvent être utilisés sans problème jusqu’à une dose de 2 à 3 g/j [26-28]. Des doses supérieures ne sont pas recommandées, ce, d’autant qu’un cas de néphropathie fœtale a été rapporté dans la littérature, pour une dose de 4 g/j [29]. Pour une prudence optimale, si l’on ne souhaite pas dépasser 2 g/j, on peut proposer un relais par la sulfasalazine, pour laquelle aucune toxicité spécifique n’a été décrite en période de grossesse. Il conviendra, toutefois, d’y adjoindre une supplémentation systématique en acide folique (2 mg/j), la sulfasalazine inhibant la déhydrofolate-réductase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de tétrahydrofolate à partir de l’acide folique exposant donc à un risque de défaut de fermeture du tube neural.

Tableau 1 Utilisation des médicaments au cours de la grossesse.

Autorisés

Possibles

Contre-indiqués

Mésalazine (< 2 g)

Mésalazine (entre 2 et 3 g)

Méthotrexate

Sulfasalazine

Fluoroquinolones

Prednisone–prednisolone

Budésonide ?

Métronidazole (cure courte de sept à dix jours)

  • Azathioprine
  • 6-mercaptopurine


Ciclosporine

Anti-TNF-α

Antibiotiques

Les antibiotiques peuvent être utilisés, essentiellement, en première ligne de prise en charge des manifestations anopérinéales de MC. Le métronidazole, que l’on recommande d’utiliser sur de courtes périodes (sept à dix jours) n’a jamais montré de toxicité pour le fœtus [28]. Le recours aux fluoroquinolones doit se faire avec plus de prudence, des cas d’arthropathogénicité ayant été décrits chez l’animal [30]. Cependant, deux études portant sur les fluoroquinolones, administrées chez des patientes lors du premier trimestre de grossesse, n’ont pas démontré d’augmentation du risque de malformation, d’avortement spontané, de prématurité ou d’hypotrophie [31, 32].

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes peuvent être utilisés sans restriction au cours de la grossesse [33]. En effet, les risques théoriques de prématurité, d’avortement spontané ou de fente palatine n’ont été mis en évidence que chez l’animal exposé à de fortes doses de corticoïdes. Bien que traversant le placenta, ils sont rapidement dégradés en métabolites moins actifs par la 11-bêtahydroxygénase placentaire, entraînant ainsi de faibles concentrations plasmatiques fœtales. Les produits les mieux métabolisés sont la prednisone et la prednisolone, qu’il faut donc utiliser en première intention.

Nous ne disposons pas, à ce jour, de données sur l’utilisation du budésonide chez des femmes enceintes porteuses de MICI. En revanche, l’innocuité du budésonide inhalé en cours de grossesse a été rapportée [34].

Immunosuppresseurs

Un des problèmes récurrents dans notre pratique clinique est la gestion du traitement médical immunosuppresseur des jeunes femmes atteintes de MICI en période de grossesse. En effet, il y a une grande crainte des patientes concernant l’impact de ce type de traitement sur l’évolutivité de la grossesse. Cette crainte est d’ailleurs parfois partagée par certains soignants. Toutefois, le risque d’une éventuelle récidive de la maladie en cours de grossesse, en cas d’interruption du traitement, est à prendre en considération.

AZA et 6-MP

Les risques de lésions chromosomiques, de malformations et/ou de pertes fœtales chez l’animal n’ont pas été observés chez la femme. Ainsi, ces médicaments sont utilisés depuis de nombreuses années chez les patientes greffées ou porteuses d’affections rhumatologiques. Concernant les MICI, des données rétrospectives de grossesses menées sous traitement par AZA ou 6-MP n’ont pas observé de taux anormalement élevé de prématurité, d’avortement spontané, de malformation congénitale ou d’infection néonatale [5, 35]. Dans l’étude de Francella et al. [5], sur 325 grossesses menées par 155 femmes exposées à la 6-MP, comparativement à un groupe de femmes exposées avant leur grossesse, il n’était pas observé de risque accru d’avortement spontané, de néoplasie ou d’infection (RR = 0,85 ; p = 0,59). Plus récemment, une étude prospective randomisée a confirmé qu’il n’y avait pas plus de problème, pendant ou au décours de la grossesse, chez les patientes traitées par thiopurines que dans la population générale [36]. Ces données confortent donc les partisans du maintien d’un traitement immunosuppresseur efficace durant la grossesse. Comme pour la salazopyrine, il est nécessaire de supplémenter la femme en vitamine B9, puisque l’AZA et la 6-MP inhibent la déhydrofolate-réductase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de tétrahydrofolate à partir de l’acide folique exposant donc à un risque de défaut de fermeture du tube neural.

Méthotrexate

Les études animales ont montré que ce produit était tératogène, responsable d’anomalies chromosomiques et d’avortements [37]. Bien que des grossesses normales aient été rapportées, l’existence de malformations sévères chez des nouveau-nés exposés durant le premier trimestre a conduit à une attitude consensuelle, qui est de contre-indiquer formellement l’utilisation de ce produit durant la grossesse.

Chez les patientes bénéficiant d’un tel traitement, il est donc nécessaire de les informer de la nécessité d’une contraception efficace (conseil identique pour le mari, du fait du risque d’anomalies de la spermatogenèse). Dans le cas où une grossesse surviendrait malgré ces précautions, un avortement eugénique pourrait alors être discuté, mais pas nécessairement réalisé. En revanche, l’interruption immédiate du traitement ainsi qu’une supplémentation avec de fortes doses d’acide folique est recommandée [38]. Lorsque les patientes font part d’un désir de grossesse, il est alors nécessaire d’interrompre ce traitement et d’attendre un délai minimal de neuf semaines, permettant ainsi aux métabolites intracellulaires du MTX d’être éliminés.

Ciclosporine

Peu de données sont disponibles dans la littérature concernant l’utilisation de ce produit en période de grossesse. Le plus grand recul vient là encore des patientes transplantées ou atteintes de maladies rhumatologiques chroniques. Il en ressort une fréquence plus importante de prématurité et d’hypotrophie [39]. Concernant les MICI, il n’y a pas de données dans la MC. Pour la RCH, deux cas de patientes enceintes et traitées par ciclosporine ont été rapportés, sans aucune toxicité ni tératogénicité [40].

Devant ce manque d’information, un travail du GETAID est actuellement en cours pour tenter de collecter tous les cas de patientes ayant bénéficié d’un traitement par ciclosporine pendant la grossesse.

Biothérapies

Le travail récent d’O’Donnell et al. fait le point sur les effets des anti-TNF-α sur la grossesse [41].

Infliximab

Chez l’animal, l’analogue murin de l’anticorps anti-TNF-α n’a jamais démontré de tératogénicité ou d’embryotoxicité. Si l’on se réfère aux données postmarketing de Centocor concernant plus de 280 grossesses (dont un tiers exposées au produit lors du premier trimestre), le taux de naissances était de 75 %, le taux d’avortements spontanés de 14 % et le taux d’interruptions thérapeutiques de 11 % (comparables à ce que l’on pourrait attendre dans la population générale).

L’infliximab, anticorps monoclonal IgG1, a la capacité de traverser la barrière placentaire au cours du troisième trimestre de grossesse et peut ainsi être détecté dans le sang du nourrisson jusqu’à six mois après la naissance [42]. Compte tenu de ces éléments, il est conseillé de ne pas administrer d’infliximab au-delà de la 30e semaine de grossesse.

Dans une vaste étude [43] qui a comparé le devenir de grossesses de femmes porteuses ou non de maladie inflammatoire chronique intestinale (respectivement 461 et 493 patients), il n’avait pas été objectivé d’effet néfaste des biothérapies sur l’état de santé des enfants. Toutefois, l’impact de ce passage transplacentaire sur les fonctions immunitaires du nourrisson n’est pas connu.

Très récemment, la même équipe a présenté au Congrès américain de gastroentérologie (San Diego, 2008) un travail dont le but était d’évaluer les fonctions immunitaires de nourrissons dont les mères étaient porteuses de MICI, en mesurant les taux sériques d’immunoglobulines (IgG, IgA et IgM) et en évaluant la réponse immunitaire liée à une vaccination par le dosage d’anticorps spécifiques (tétanos et Haemophilus influenzae) [44]. Cette étude prospective s’est intéressée à des nourrissons d’âge supérieur ou égal à sept mois préalablement exposés in utero à de l’infliximab ou de l’adalimumab et ayant bénéficié d’un schéma de vaccination classique (à deux, quatre et six mois). Par ailleurs, toutes les patientes avaient reçu une biothérapie lors du troisième trimestre de grossesse. En termes de réponse immunitaire, les taux d’IgG et A sériques étaient satisfaisants. En revanche, il était observé une carence en IgM chez quatre enfants sur sept (valeurs allant de 17 à 129 mg/dL). Cette diminution n’a toutefois pas de signification très claire. La réponse aux vaccinations était également appropriée, sauf pour un enfant qui n’a pas développé d’Ac protecteurs contre H. influenzae (ce qui peut s’observer chez 6 % des sujets sains). Ce travail apporte donc des éléments très intéressants sur la sécurité d’utilisation des biothérapies au cours de la grossesse. Il sera important que cela se confirme à une plus large échelle, ce qui permettrait d’envisager le recours aux biothérapies lors du troisième trimestre de grossesse, en cas de nécessité.

Adalimumab

L’adalimumab est un anticorps monoclonal anti-TNF-α complètement humanisé de type IgG1. Il est donc logique de penser que le profil de tolérance est superposable à celui de l’infliximab, bien que nous ne disposions actuellement que de très peu de données objectives dans la littérature. À notre connaissance, il existe actuellement trois cas rapportés d’utilisation de l’adalimumab chez des patientes enceintes porteuses de MICI, du fait d’une résistance ou d’un échappement aux autres thérapeutiques : une patiente de 34 ans présentant une MC iléocolique avec atteinte anopérinéale ayant reçu 38 injections du produit du fait d’une poussée sévère de la maladie avant la conception [45], un cas similaire chez une patiente de 35 ans [46], et, enfin, une patiente de 34 ans porteuse d’une anastomose iléo-anale dans un contexte de MC ayant présenté une poussée sévère de la maladie à six semaines de grossesse (intolérante à l’infliximab) [47]. Dans tous les cas, l’évolution de la grossesse, la délivrance ainsi que le suivi à six mois ou un an du nourrisson étaient tout à fait satisfaisants. Les données issues du registre OTIS (Organisation of Teratology Information Specialists), dédié aux maladies auto-immunes, sont également rassurantes [48] sur 51 grossesses.

Certozilumab-pegol

Le certozilumab-pegol (CZP), qui est le fragment d’anticorps humanisé anti-TNF-α pégylé, est efficace dans le traitement de la MC. Récemment, Oussalah et al. ont rapporté le cas d’une femme de 22 ans qui a reçu deux injections de CZP, dont une à la 31e semaine de gestation. L’accouchement par voie vaginale s’est passé normalement, mais la patiente a présenté une hémorragie au septième jour qui a nécessité une révision utérine. L’enfant n’a pas présenté d’anomalie congénitale et s’est développé normalement [49]. Le CZP pourrait avoir un intérêt tout particulier au cours de la grossesse, car il semble que le fragment fab passe moins facilement la barrière placentaire que des IgG1 entières [50].

Chirurgie et examens complémentaires au cours de la grossesse

Chirurgie et grossesse

Au cours de la grossesse, un geste chirurgical doit être considéré en l’absence d’autre alternative, en cas d’échec du traitement médical dans les formes sévères, et au cours des complications de la maladie (mégacôlon toxique, perforation, hémorragie sévère). Les effets de la chirurgie sur le cours évolutif de la grossesse sont mal documentés. Toutefois, il reste communément admis qu’une maladie mal contrôlée expose à un plus grand risque fœtal que la chirurgie [51].

Examens complémentaires utilisés au cours des MICI et grossesse

Examens biologiques

Ils sont souvent pris en défaut. Ainsi, il existe une baisse physiologique de l’hémoglobine et de l’albumine (hémodilution) et une augmentation de la vitesse de sédimentation [52]. La CRP reste un marqueur fiable pour évaluer l’activité de la maladie [51].

Imagerie

Ces examens ne doivent être utilisés que lorsqu’une complication de la maladie est suspectée. Il faudra toujours privilégier les techniques d’imagerie non ionisantes. Ainsi, l’échographie trouve sa place de prédilection, permettant la recherche d’abcès profonds ou encore de mesurer l’épaisseur pariétale intestinale. Plus récemment, les techniques d’imagerie par résonance magnétique (IRM) se sont développées, avec l’avantage d’être moins opérateur-dépendantes que les techniques ultrasonographiques. Ainsi, des études ont montré l’efficacité diagnostique et la sécurité d’utilisation de l’IRM chez des patientes enceintes avec iléite de MC [51].

Endoscopies

Bien que peu de données soient disponibles dans la littérature, la sigmoïdoscopie et la coloscopie totale sont réalisables en cas de nécessité. Il n’a pas été démontré de risque de prématurité ou d’anomalie congénitale avec ce type de procédure [53]. Dans la pratique, il ne faut réaliser d’examen endoscopique qu’en cas d’absolue nécessité, et on propose toujours de différer un examen programmé lorsque survient une grossesse.

Allaitement au cours des MICI

Bénéfices de l’allaitement maternel

En France, la Haute Autorité de santé a publié, en 2005, un fascicule expliquant les bénéfices liés à l’allaitement maternel [54]. L’avantage principal du lait maternel est la protection contre les infections. D’autres effets, comme la prévention de l’atopie ou la réduction du risque d’obésité rendent l’allaitement maternel déterminant dans l’état de santé ultérieur de l’enfant. Il semble donc logique de favoriser et d’encourager l’allaitement maternel chez toute femme, à partir du moment où elle le désire. De plus, plusieurs études suggèrent que l’allaitement maternel est associé à une diminution du risque de développer une MICI [55].

Risques potentiels de l’allaitement maternel dans le cas particulier des MICI

La plupart des médicaments utilisés au cours des MICI sont retrouvés dans le lait maternel, à de faibles concentrations. Là encore, les données de la littérature ne sont pas suffisamment abondantes pour permettre l’élaboration de consensus. Jusqu’à présent, les recommandations étaient donc plus basées sur des avis d’expert. Toutefois, les données récentes de la littérature ainsi que les travaux exposés en congrès internationaux pourraient faire réfléchir quant au bien-fondé de certaines contre-indications formelles.

Dérivés aminosalicylés

Il n’a pas été rapporté de toxicité particulière avec cette classe pharmacologique, et la sécurité d’utilisation a été confirmée dans des essais prospectifs [56].

Corticoïdes

La prednisone et la prednisolone sont retrouvées à de faibles concentrations dans le lait maternel. Pour minimiser cette exposition au maximum, un délai de quatre heures entre la prise et l’allaitement peut être recommandé [30].

AZA et 6-MP

En France, ces traitements sont classiquement contre-indiqués (recommandations d’experts). Si l’on s’intéresse aux données de la littérature, les métabolites de ces produits (6-méthyl-mercaptopurine et acide thiourique) sont retrouvés à de très faibles concentrations (nanomol) dans le lait maternel [57].

Les niveaux de 6-MP ont été étudiés dans le lait maternel de cinq patientes traitées par AZA après transplantation rénale [58, 59]. Il n’était pas observé de dérivés métaboliques de l’AZA dans le lait maternel chez trois d’entre elles. Chez les deux autres, les taux étaient équivalents à 0,1 % des taux sanguins maternels, c’est-à-dire à des valeurs nettement en dessous du taux immunosuppresseur. Dans un autre travail plus récent [60], les auteurs ont comparé les taux sanguins des dérivés métaboliques de l’AZA chez quatre mères qui allaitaient et leurs enfants. Ces dérivés, qui étaient mesurés à des taux thérapeutiques dans le sang maternel, n’étaient pas retrouvés chez les enfants.

Il nous semble qu’il n’y a donc pas d’argument dans la littérature pour contre-indiquer formellement l’allaitement chez des malades traitées par AZA ou 6-MP. Cela doit rester une discussion au cas par cas. Il est, en revanche, évident qu’en cas d’allaitement, un suivi prospectif au long cours est indispensable.

Ciclosporine

L’allaitement est classiquement contre-indiqué chez les patientes traitées par ciclosporine, bien que peu de données soient disponibles et aucune chez des patientes atteintes de MICI. Quelques cas rapportés de patientes transplantées ayant allaité ont montré que la ciclosporine pouvait passer dans le lait maternel, et que de faibles concentrations pouvaient tout de même exposer l’enfant à des taux sanguins « thérapeutiques » [61]. Il est donc, à notre avis, prudent de contre-indiquer l’allaitement maternel avec ce médicament, en l’absence de données plus convaincantes.

Biothérapies

À l’heure actuelle, l’allaitement ne peut être conseillé faute d’éléments dans la littérature. Toutefois, le passage de l’infliximab dans le lait maternel n’a jamais été démontré. À notre connaissance, deux cas d’allaitement sous infliximab chez des patientes atteintes de MICI ont été rapportés. Le dernier cas [62] rapportait des mesures journalières des concentrations d’infliximab dans le lait maternel, sur une durée d’un mois, qui sont restées négatives. Sur un suivi de 27 mois, l’enfant était en parfaite santé.

Aucun cas n’a été rapporté avec l’adalimumab ou le CZP.

Conclusion

Les MICI touchent essentiellement une population jeune, ce qui amène les patients à fréquemment questionner leurs médecins sur les risques encourus pour la fertilité et le cours évolutif d’une grossesse. À l’heure actuelle, nous ne disposons pas de vaste étude prospective qui permettrait d’apporter des réponses définitives aux patients. Nous pouvons toutefois leur prodiguer quelques conseils.

Il est très clair qu’une MICI ne contre-indique pas une grossesse, ce, d’autant que le risque de transmission de la maladie est très faible. Avant la conception, il est fondamental d’obtenir la rémission de la maladie digestive. D’un point de vue thérapeutique, seul le MTX devra être interrompu du fait du risque de tératogénicité. Les patientes sous AZA et salazopyrine devront systématiquement bénéficier d’une supplémentation en acide folique. En cours de grossesse, une poussée de la maladie pourra être traitée par les dérivés du 5-ASA (jusqu’à 2 ou 3 g/j) ou corticothérapie. Les formes sévères pourront justifier un traitement par infliximab. L’accouchement peut se dérouler par voie basse dans la plupart des cas. Une césarienne devra être effectuée en cas de manifestations anopérinéales actives et sévères, d’antécédents d’anastomose iléo-anale ou en cas de nécessité obstétricale. Dans le post-partum, il faut privilégier l’allaitement maternel autant que possible en l’absence de contre-indication médicamenteuse. Il ne semble pas que l’AZA et la 6-MP soient retrouvées à des concentrations importantes dans le lait maternel.

Références

1 Bonen DK, Cho JH. The genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2003 ; 124 : 521-36.

2 O’Morain C, Smethurst P, Dore CJ, Levi AJ. Reversible male infertility due to sulphasalazine: studies in man and rat. Gut 1984 ; 25 : 1078-84.

3 Zelissen PM, van Hattum J, Poen H, Scholten P, Gerritse R, te Velde ER. Influence of salazosulphapyridine and 5-aminosalicylic acid on seminal qualities and male sex hormones. Scand J Gastroenterol 1988 ; 23 : 1100-4.

4 Rajapakse RO, Korelitz BI, Zlatanic J, Baiocco PJ, Gleim GW. Outcome of pregnancies when fathers are treated with 6-mercaptopurine for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000 ; 95 : 684-8.

5 Francella A, Dyan A, Bodian C, Rubin P, Chapman M, Present DH. The safety of 6-mercaptopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study. Gastroenterology 2003 ; 124 : 9-17.

6 Hinkes E, Plotkin D. Reversible drug-induced sterility in a patient with acute leukemia. JAMA 1973 ; 223 : 1990-1.

7 Willoughby CP, Truelove SC. Ulcerative colitis and pregnancy. Gut 1980 ; 21 : 469-74.

8 Khosla R, Willoughby CP, Jewell DP. Crohn’s disease and pregnancy. Gut 1984 ; 25 : 52-6.

9 Mayberry JF, Weterman IT. European survey of fertility and pregnancy in women with Crohn’s disease: a case control study by European collaborative group. Gut 1986 ; 27 : 821-5.

10 Arkuran C, McComb P. Crohn’s disease and tubal infertility: the effect of adhesion formation. Clin Exp Obstet Gynecol 2000 ; 27 : 12-3.

11 Olsen KO, Joelsson M, Laurberq S, Oresland T. Fertility after ileal pouch-anal anastomosis in women with ulcerative colitis. Br J Surg 1999 ; 86 : 493-5.

12 Marteau P, Seksik P, Beaugerie L, Bouhnik Y, Reimund JM, Gambiez L, et al. Recommandations pour le traitement de la rectocolite hémorragique. Gastroenterol Clin Biol 2004 ; 28 : 955-60.

13 Norgard B, Fonager K, Sorensen HT, Olsen J. Birth outcomes of women with ulcerative colitis: a nationwide Danish cohort study. Am J Gastroenterol 2000 ; 95 : 3165-70.

14 Lamah M, Scott HJ. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Int J Colorectal Dis 2002 ; 17 : 216-22.

15 Dominitz JA, Young JC, Boyko EJ. Outcomes of infants born to mothers with inflammatory bowel disease: a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2002 ; 97 : 641-8.

16 Nielsen OH, Andreasson B, Bondesen S, Jacobsen O, Jarnum S. Pregnancy in Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1984 ; 19 : 724-32.

17 Reddy D, Murphy SJ, Kane SV, Present DH, Lornbluth AA. Relapses of inflammatory bowel disease during pregnancy: in-hospital management and birth outcomes. Am J Gastroenterol 2008 ; 103 : 1203-9.

18 Cornish J, Tan E, Teare J, Teoh TG, Rai R, Clark SK, et al. A meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy. Gut 2007 ; 56 : 830-7.

19 Riis L, Vind I, Politi P, Wolters F, Vermeire S, Tsianos E, et al. Does pregnancy change the disease course? A study in a European cohort of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2006 ; 101 : 1539-45.

20 Mogadam M, Korelitz BI, Ahmed SW, Dobbins WO, Baiocco PJ. The course of inflammatory bowel disease during pregnancy and postpartum. Am J Gastroenterol 1981 ; 75 : 265-9.

21 Beniada A, Benoist G, Maurel J, Dreyfus M. Inflammatory bowel disease and pregnancy: report of 76 cases and review of the literature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2005 ; 34 : 581-8.

22 Alstead EM. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Postgrad Med J 2002 ; 78 : 23-6.

23 Ravid A, Richard CS, Spencer LM, O’Connor BI, Kennedy ED, Mac Rae HM, et al. Pregnancy, delivery and pouch function after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 2002 ; 45 : 1283-8.

24 Calderwood AH, Kane SV. IBD and pregnancy. MedGenMed 2004 ; 6 : 14.

25 Stange EF, Travis SPL, Vermeire S, Beglinger C, Kupcinkas L, Geboes K, et al. European evidence-based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut 2006 ; 55 (suppl1) : i1-i58.

26 Diav-Citrin O, Park YH, Veerasuntharam G, Polachek H, Bologa M, Pastuszak A, et al. The safety of mesalamine in human pregnancy: a prospective controlled cohort study. Gastroenterology 1998 ; 114 : 23-8.

27 Marteau P, Devaux CB. Mesalazine during pregnancy. Lancet 1994 ; 344 : 1708-9.

28 Mahadevan U, Kane S. American gastroenterological association institute technical review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology 2006 ; 131 : 283-311.

29 Colombel JF, Brabant G, Gubler MC, Locquet A, Comes MC, Dehennault M, et al. Renal insufficiency in infant: side effect of prenatal exposure to mesalazine? Lancet 1994 ; 344 : 620-1.

30 Couve S, Seksik P, Elefant E, Jian R, Marteau P. Maladies inflammatoires de l’intestin et grossesse. Gastroenterol Clin Biol 2003 ; 27 : 618-26.

31 Loebstein R, Addis A, Ho E, Andreou R, Sage S, Donnenfeld AE, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter prospective controlled study. Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 : 1336-9.

32 Schaefer C, Moura-Elefant E, Vial T, Ornoy A, Garbis H, Robert E, et al. Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Evaluation of a case registry of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996 ; 69 : 83-9.

33 Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998 ; 338 : 1128-37.

34 Norjavaara E, de Verdier MG. Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2,968 pregnant women exposed to budesonide. J Allergy Clin Immunol 2003 ; 111 : 736-42.

35 Alstead EM, Ritchie JK, Lennard-Jones JE, Farthing MJ, Clark ML. Safety of azathioprine in pregnancy in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1990 ; 99 : 443-6.

36 Dejaco C, Angelberger S, Waldhoer T. Pregnancy and birth outcome under thiopurine therapy for inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2005 ; 128 (suppl2) : A12.

37 Roubenoff R, Hoyt J, Petri M, Hochberg MC, Hellmann DB. Effects of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs on pregnancy and fertility. Semin Arthritis Rheum 1988 ; 18 : 88-110.

38 Kane S. Managing pregnancy in IBD. Inflamm Bowel Dis Monitor 2002 ; 4 : 2-11.

39 Bar OB, Hackman R, Einarson T, Koren G. Pregnancy outcome after cyclosporine therapy during pregnancy: a meta-analysis. Transplantation 2001 ; 71 : 1051-5.

40 Reindl W, Schmid RM, Huber W. Cyclosporin, a treatment of steroid-refractory ulcerative colitis during pregnancy: report of two cases. Gut 2007 ; 56 : 1019.

41 O’Donnell S, O’Morain C. Review article: use of antitumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease during pregnancy and conception. Aliment Pharmacol Ther 2008 ; 27 : 885-94.

42 Vasiliauskas EA, Church JA, Silverman N, Barry M, Targan SR, Dubinsky MC. Case report: evidence from transplacental transfer of maternally administered infliximab to the newborn. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 ; 4 : 1255-8.

43 Mahadevan U, Sandborn WJ, Li DK, Hakimian S, Kane S, Corley DA. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease: a large community-based study from Northern California. Gastroenterol 2007 ; 133 : 1106-12.

44 Mahadevan U. Gastroenterology 2008 ; 134 (suppl 1) : A69.

45 Vesga L, Terdiman JP, Mahadevan U. Adalimumab use in pregnancy. Gut 2005 ; 54 : 890.

46 Miskin DS, Van Denise W, Becker JM, Farraye FA. Successful use of adalimumab for Crohn’s disease in pregnancy. Inflamm Bowel Dis 2006 ; 12 : 827-8.

47 Coburn LA, Wise PE, Schwartz DA. The successful use of adalimumab to treat active Crohn’s disease of an ileoanal pouch during pregnancy. Dig Dis Sci 2006 ; 51 : 2045-7.

48 Chambers CD, Johnson DL, Jones KL. Adalimumab and pregnancy outcome: the OTIS autoimmune diseases in pregnancy project. Am J Gastroenterol 2006 ; 101 : S421-S427.

49 Oussalah A, Bigard MA, Peyrin-Biroulet L. Cartozilumab use in pregnancy. Gut 2008 ; (sous presse).

50 Stephens P, Nesbitt A, Foulkes R. Placental transfer of the anti-TNF antibody TN3 in rats: comparison of immunoglobulin G1 and pegylated Fab versions. Gut 2006 ; 55 (Supp1) : A8.

51 Subhani JM, Hamiliton MI. Review article: the management of inflammatory bowel disease during pregnancy. Aliment Pharmacol Ther 1998 ; 12 : 1039-54.

52 Ferrero S, Ragni N. Inflammatory bowel disease: management issues during pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2004 ; 270 : 79-85.

53 Cappell MS, Colon VJ, Sidhom OA. A study at 10 medical centers of the safety and efficacy of 48 flexible sigmoidoscopies and 8 colonoscopies during pregnancy with follow-up of fetal outcome and with comparison to control groups. Dig Dis Sci 1996 ; 41 : 2353-61.

54 Allaitement maternel. Mise en œuvre et poursuite au cours des six premiers mois de vie de l’enfant. Haute Autorité de santé, Recommandations mai 2002. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/Allaitement_recos.pdf.

55 Klement E, Cohen RV, Joseph A, Reif S. Breastfeeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis. Am J Clin Nutr 2004 ; 80 : 1342-52.

56 Marteau P, Tennenbaum R, Elefant E, Lemann M, Cosnes J. Fetal outcome in women with inflammatory bowel disease treated during pregnancy with oral mesalazine microgranules. Aliment Pharmacol Ther 1998 ; 12 : 1101-8.

57 Christensen LA, Dahlerup JF, Schmiegelow K. Excretion of azathioprine metabolites in maternal milk. Gut 2005 ; 54 (supll 7) : A45.

58 Coulam CB, Moyer TP, Jianq NS, Zincke H. Breast-feeding after renal transplantation. Transplant Proc 1982 ; 14 : 605-9.

59 Grekas DM, Vasiliou SS, Lazarides AN. Immunosuppressive therapy and breast-feeding after renal transplantation. Nephron 1984 ; 37 : 68.

60 Moretti ME, Verjee Z, Ito S, Koren G. Breast-feeding during maternal use of azathioprine. Ann Pharmacother 2006 ; 40 : 2269-72.

61 Moretti ME, Sgro M, Johnson DW, Sauve RS, Woolgar MJ, Taddio A, et al. Cyclosporine excretion into breast milk. Transplantation 2003 ; 75 : 2144-6.

62 Stengel JZ, Arnold HL. Is infliximab safe to use while breastfeeding? World J Gastroenterol 2008 ; 14 : 3085-7.


 

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