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Liver toxicity of antiretroviral therapy


Hépato-Gastro. Volume 16, Number 2, 93-9, mars-avril 2009, Mini-revue

DOI : 10.1684/hpg.2009.0287

Résumé   Summary  

Author(s) : Anne Gervais , Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, F-75018 Paris, France.

Summary : Since 1996, introduction of antiretroviral therapy (ARV) has dramatically improved HIV treatment. However, patient’s extended survival is based on a life-long treatment. Thus ARV adverse effects are becoming a major cause of morbidity in HIV infection. Hepatotoxicity is one of the most prevalent causes of adverse effects, that can lead to treatment cessation. Several mechanisms explain ARV’s hepatotoxicity: immune reconstitution at ARV initiation, mitochondrial cytopathy, hypersensitivity to abacavir or nevirapine, dose-dependant toxicity to protease inhibitors or non-nucleosidic inhibitors of inverse transcriptase. The mechanisms underlying hepatic steatosis or steatohepatitis, related to metabolic syndrome, lypodystrophy and insulin resistance, are not fully understood yet. Finally, in clinical practice, hepatotoxicity is complexe to analyze as patients take multiple ARV with others non-ARV medications.

Keywords : liver, HIV, antiretroviral therapy, toxicity, adverse effects

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ARTICLE

Auteur(s) : Anne Gervais

Service des maladies infectieuses et tropicales, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, F-75018 Paris, France

Dans une étude cas-témoin portant sur une cohorte danoise de 3 990 patients appariés à 379 872 sujets non infectés par le VIH, l’espérance de vie d’une personne de 25 ans infectée par le VIH et non co-infectée par le VHC était estimée, en 2007, à environ 38 ans [1]. Cette survie prolongée est liée à la prise au long cours d’antirétroviraux (ARV). L’administration d’ARV en multithérapie associant, plus souvent, au moins trois molécules issues d’au moins deux des six classes disponibles, entraîne l’émergence d’effets secondaires nombreux, notamment hépatiques. Près de 10 % des patients ont une augmentation des transaminases à l’introduction des ARV, et près de 30 % ont une élévation modérée des transaminases sous traitement ARV au long cours. Près de 25 % des patients infectés par le VIH sont co-infectés par le VHC, et 5 à 8 % des patients ont une co-infection par le VHB. L’interprétation des perturbations du bilan hépatique est donc difficile et nécessite la connaissance des différents types d’hépatotoxicité attribuable à chacune des six classes thérapeutiques d’ARV.

Mécanismes d’action et de toxicité des six classes d’ARV

Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse : toxicité mitochondriale (tableau 1)

Première classe disponible, dès 1986, pour l’AZT (zidovudine), puis la ddI (didanosine), les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse permettent le blocage de l’élongation de l’ADN proviral (figure 1). Le développement de cette classe thérapeutique, entre 1992 et 1995, avec la d4T (stavudine), la ddC (zalcitabine, aujourd’hui retirée du marché en raison de sa toxicité) et la 3TC (lamivudine) a permis l’administration des premières bithérapies. Par la suite, ont été développés le ténofovir, l’abacavir, deux analogues nucléotidiques puis, la FTC (emtricitabine). L’entrée et la sortie cellulaire des nucléosides passent par des transporteurs qui ne sont pas complètement connus, mais qui pourraient avoir un fonctionnement régulé et pourraient expliquer une toxicité des nucléosides variable selon les tissus [2]. L’activité des nucléos(t)ides nécessite une phosphorylation effectuée par des kinases cellulaires qui varient selon les cellules et selon la phase du cycle. Des facteurs endogènes et exogènes vont influencer le taux de phosphorylation des nucléosides : l’activation cellulaire, l’inflammation, la présence de ribavirine. Certains analogues empruntent des étapes communes de phosphorylation et sont donc antagonistes. D’autres inhibent des phosphorylases et inhibent donc la dégradation d’autres nucléosides : ainsi, le ténofovir inhibe la purine nucléoside phosphorylase, qui bloque la dégradation de la ddI, entraînant une accumulation toxique de la ddI dont les conséquences peuvent être graves (pancréatite acidose lactique). Certaines associations de nucléosides sont donc proscrites.

Par ailleurs, le métabolisme des nucléosides passe aussi par des enzymes microsomiaux (NADH, cytochrome b5 réductase, cytochrome b5, NADPH, cytochrome P450 réductase et cytochromes P450) générant des métabolites toxiques (comme le 3’-amino-3’-deoxythymidine pour l’AZT [3]. L’AZT pourrait être détoxifiée via une glucuronidation, dont l’inhibition par certains médicaments (probénécide, atovaquone) peut augmenter la toxicité.

Les nucléosides peuvent inhiber, outre l’élongation de l’ADN proviral, l’élongation d’ADN cellulaire en bloquant les polymérases cellulaires. Les polymérases de l’ADN nucléaire ont une activité réparatrice, excisant les nucléosides et permettant la reprise de l’élongation, plus performante que la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial. Or, l’ADN mitochondrial code pour 13 des polypeptides de la chaîne respiratoire. Ainsi, une déplétion de l’ADN mitochondrial entraînera un dysfonctionnement de la phosphorylation oxydative, nécessaire à la production d’ATP. Chaque cellule contient des centaines de mitochondries, chacune des mitochondries a de deux à dix copies d’ADN mitochondrial. Il existe, chez certains patients, des anomalies congénitales de l’ADN mitochondrial et, au cours du vieillissement, en présence de toxiques tels que l’alcool, des anomalies de l’ADN mitochondrial peuvent apparaître. Ainsi, tous les malades n’ont pas la même susceptibilité à la toxicité mitochondriale des nucléosides. Par ailleurs, la toxicité des différents nucléosides ne semble pas identique : ainsi, in vitro la polymérase gamma est inhibée par ddC > ddI > d4T >> 3TC > AZT > ABC [4]. La toxicité est aussi différente selon les tissus : ainsi seul l’AZT entraîne une myopathie. La toxicité mitochondriale déclenche, au maximum, une acidose lactique qui peut être fatale.

Le tissu adipeux semble particulièrement susceptible à la déplétion de l’ADN mitochondrial induite par les nucléosides [5]. L’ADN mitochondrial, peu abondant dans ces cellules, pourrait être altéré en raison de la production de lipides peroxydés. Les dommages pourraient être non seulement mitochondriaux, mais aussi nucléaires, et l’apoptose semble accrue dans ce tissu. L’association d’un syndrome métabolique, d’une insulinorésistance et d’anomalies mitochondriales chez les patients infectés par le VIH et ayant une lipodystrophie suggère que la mitochondrie joue un rôle important dans les métabolismes des lipides et des glucides, mais les mécanismes exacts de toxicité induite dans le tissu adipeux par les nucléosides restent mal connus [6].

Enfin, les équipes de transplantation rapportent une fréquence accrue de cytopathies mitochondriales sévères, chez les patients co-infectés VIH-VHC, transplantés et traités par nucléosides [7].

Moins toxique pour la mitochondrie, l’abacavir peut induire des réactions immunoallergiques, avec des signes généraux (fièvre, malaise) et cutanés (rash) plus que des signes hépatiques. On retrouve comme facteur prédisposant le fait d’être porteur de l’allèle HLAB57. Un dépistage systématique est maintenant proposé en routine, avant l’institution de schémas thérapeutiques comprenant l’abacavir [8].

Tableau 1 Inhibiteurs nucléos(t)ides de la transcriptase inverse.

DCI

Effets secondaires

Nom commercial

En association

AZT zidovudine

  • Cytopathie mitochondriale
  • muscle, foie, adipocytes


Rétrovir®

Combivir, trizivir

ddI didanosine

  • Cytopathie mitochondriale
  • foie, neurologique, pancréas


Videx®

d4T stavudine

  • Cytopathie mitochondriale
  • foie, neurologique, adipocytes
  • médullaire


Zerit®

3TC lamivudine

Cytopathie mitochondriale théoriquement possible

Epivir®

Combivir, trizivir

FTC entracitabine

Truvada, kivexa

Ténofovir

Atteintes rénales

Viread®

Truvada

Abacavir

Immunoallergie

Ziagen®

Kivexa

ddC

  • Cytopathie mitochondriale neurologique


Hivid n’est plus commercialisé

Inhibiteurs de protéase : voies métaboliques hépatiques (tableau 2)

La protéase, nécessaire à l’assemblage de particules virales infectieuses, a été la première des protéines du VIH dont la structure moléculaire a pu être déduite d’études cristallographiques. Une fois connue la structure exacte du site actif de la protéase, des molécules, capables d’occuper ce site avec une haute affinité et de l’inhiber, ont été développées. Neuf inhibiteurs de protéase (IP) sont actuellement disponibles, dont l’un (le ritonavir) est utilisé pour ses propriétés d’inhibiteur du cytochrome p450-3A4 (CYP3A4). Les autres IP sont ainsi administrés en une seule ou en deux prises quotidiennes grâce à la prise concomitante du ritonavir, qui augmente leur absorption intestinale en inhibant la pGp à l’origine de l’efflux intestinal et qui diminue leur métabolisation via le CYP3A4. D’autres médicaments ont un effet similaire (clarithromycine, érythromycine, isoniazide, irinotécan, dihydralazine, vérapamil ou diltiazem…). Il est indispensable lors de l’administration des ARV de connaître tous les médicaments associés. Les IP, eux-mêmes inhibiteurs du CYP, peuvent augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés et entraîner une toxicité [9].

Enfin, certains inhibiteurs de protéase (indinavir, atazanavir) inhibent la glucuroconjugaison de la bilirubine. Ainsi, une hyperbilirubinémie à plus de 2,5 fois la normale a été observée chez 22 à 49 % des patients traités par atazanavir dans les essais cliniques. L’association à des médicaments, dont le métabolisme passe par une glycuroconjugaison comme le raltegravir par exemple [10], requiert donc une surveillance particulière.

Tableau 2 Inhibiteurs de protéases.

DCI

Toxicité

Métabolisme

Inhibiteur

Nom commercial

Nelfinavir

Dose-dépendante

CYP3A4, 2C19, 2E1

CYP3A4

Viracept®

Indinavir

Dose-dépendante

CYP3A4

  • CYP3A4
  • Glycuroconjugaison


Crixivan®

Saquinavir

Dose-dépendante

CYP3A4

Invirase®

Ritonavir

Dose-dépendante

  • CYP3A4, 2C19, 2C9
  • 1A2, 2E1


CYP3A4, 2D6

Norvir®

Lopinavir

Dose-dépendante

CYP3A4, 2C19

CYP3A4

Kaletra®

Amprénavir

Dose-dépendante

CYP3A4

CYP3A4

Agénérase®

Fosamprénavir

Dose-dépendante

Telzir®

Atazanavir

Dose-dépendante

CYP3A4

Glycuroconjugaison

Reyataz®

Tipranavir

Dose-dépendante

CYP3A4

Aptivus®

Darunavir

Dose-dépendante

CYP3A4

CYP3A4

Prezista®

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse : métabolisme hépatique et immunoallergie (tableau 3)

Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) inhibent la transcriptase inverse de façon non compétitive, en se fixant directement sur le site catalytique de l’enzyme. Ils ne sont pas actifs sur le VIH 2 et sont quasi exclusivement métabolisés dans le foie via le CYP3A4. Comparativement aux autres classes d’ARV, leur efficacité est limitée par le développement rapide par le VIH de mutation de résistance contre cette classe, en cas de traitement à des doses infrathérapeutiques. Dans cette classe, la névirapine est un inducteur métabolique (CYP3A4) hépatique des antiprotéases, des contraceptifs oraux, de la rifampicine et de la rifabutine. Elle n’est pas très liée aux protéines (60 %) et pénètre bien dans les tissus, en particulier le système nerveux central. L’éfavirenz est, lui, très fortement lié aux protéines (99,5 %) et a une demi-vie longue (40 à 50 heures) autorisant une seule prise quotidienne.

La toxicité hépatique de ces deux molécules diffère : celle de l’éfavirenz est proche de celle des IP. Elle est dose-dépendante et prévisible [11], même si quelques cas d’immunoallergie ont été rapportés [12]. Pour la névirapine, l’hépatotoxicité est surtout immunoallergique, avec la possibilité d’hépatite aiguë sévère. Il est possible qu’un allèle HLA soit associé avec cette hypersensitivité, mais cette donnée n’est pas aussi bien établie que dans l’allergie à l’abacavir [13].

Récemment, deux nouveaux NNRTI ont été développés : le TMC125 (étravirine) et le TMC278 (rilpivirine). Le recul n’est pas suffisant pour décrire les mécanismes de toxicité hépatique.

Tableau 3 Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

DCI

Métabolisme

Effets secondaires

Nom commercial

Névirapine

CYP3A, 1A2, 2E1, 2B6

Immunoallergie

Viramune®

Éfavirenz

CYP3A, 1A2, 2E1, 2B6

Dose-dépendant et immunoallergie

Sustiva®

Étravirine

?

Rilpivirine

?

Inhibiteurs de fusion : le T20 (enfuvirtide) (tableau 4)

Le T20 est un inhibiteur du réarrangement structural de la gp41 du VIH-1, qui agit en se liant spécifiquement à cette protéine virale dans le milieu extracellulaire, bloquant ainsi la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible et empêchant l’ARN viral d’entrer dans la cellule cible. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre le T20 et les médicaments associés métabolisés par les CYP. Cette molécule peptidique est administrée en sous-cutané.

Tableau 4 Nouvelles classes en essais depuis 2006, effets secondaires mal connus.

Classes

Métabolisme

DCI

Nom commercial

Inhibiteur de fusion

T20

Fuzeon®

Antagonistes du CCR5

CYP3A4

Maraviroc et vicriviroc

Anti-intégrase

Glycuroconjugaison

Raltégravir

Isentress®

Antagonistes du CCR5 sous haute surveillance (tableau 4)

Le CCR5 est un récepteur aux chémokines, groupe de molécules qui jouent un rôle dans le recrutement cellulaire au cours de la réponse immune. Le CCR5 joue un rôle dans l’activation des lymphocytes T par les cellules présentatrices d’antigènes. Mais c’est aussi un corécepteur majeur du VIH. Après l’adsorption du virus sur la membrane cellulaire par fixation sur le CD4 et l’un des deux corécepteurs (CCR5-CXCR4), le virus pénètre dans la cellule (lymphocyte CD4) par fusion entre l’enveloppe virale et la membrane cellulaire. En bloquant l’accès, des molécules antagonistes du CCR5 empêchent l’entrée du VIH dans les lymphocytes CD4. Mais en théorie, elles peuvent perturber également le fonctionnement du système immunitaire. Le développement du premier antagoniste du CCR5, l’aplaviroc a été suspendu en raison de cas de toxicité hépatique [14]. Deux autres antagonistes, le maraviroc et le vicriviroc, sont en phases II et III. Six cas de cancer ont été rapportés chez les participants à un essai de phase II ayant reçu du vicriviroc. Seulement, deux cas de cancer se sont produits chez les participants sous placebo. L’un des participants qui avait reçu le placebo dans un premier temps a reçu du vicriviroc plus tard, puis a présenté un cancer. Au total, le mécanisme de l’hépatotoxicité de l’aplaviroc semble donc plus lié à la molécule elle-même (idiosyncrasie ?) qu’à un nouveau mécanisme commun à cette nouvelle classe d’ARV ; néanmoins, les lymphocytes présents dans le foie, au cours des hépatites chroniques C, et les cellules stellaires expriment le CCR5, le développement de cette classe est donc soumis à une étroite surveillance, notamment pour les patients co-infectés par le VHC et le VHB.

Inhibiteurs d’intégrase (tableau 4)

Le raltégravir est le premier inhibiteur d’intégrase, enzyme virale qui assure l’intégration de l’ADN viral (obtenu à partir de l’ARN viral sous l’effet de la transcriptase inverse) dans l’ADN humain. Dans un premier temps, l’intégrase se fixe sur les deux extrémités de l’ADN viral et provoque une maturation des extrémités de l’ADN en éliminant un dinucléotide à chaque extrémité. Puis, l’ADN clivé est inséré dans le génome de la cellule infectée et transcrit en ARN. L’anti-intégrase, raltégravir, est glycuroconjuguée dans son métabolisme. Dans le cadre de son processus d’homologation par la FDA, il semble qu’un déséquilibre dans le nombre de cancers initialement observés lors des essais cliniques ait été constaté : cancers de l’anus, du rectum, du lymphome, de Kaposi et l’hépatocarcinome.

Fréquence des anomalies hépatiques sous ARV

L’analyse de la littérature se heurte à la définition de l’hépatotoxicité, variable selon les études (le plus souvent définie comme une augmentation des transaminases) et à l’hétérogénéité des patients traités : le pourcentage de patients atteints d’hépatite virale étant variable selon les cohortes. Rares sont les études où une analyse histologique est effectuée. « L’hépatotoxicité » est plus fréquente chez les patients co-infectés par les virus des hépatites virales B ou C (RR = 2,7), et dont les transaminases sont élevées avant la mise sous ARV. Elle survient chez cinq à dix pour cent des patients traités [15]. Il faut souligner que les études les plus anciennes sur la toxicité des ARV retrouvent une hépatotoxicité particulière du ritonavir (plus de 40 % de toxicité), dont les modalités d’administration ont changé, et qui n’est plus administré que comme « booster » des autres inhibiteurs de protéase.

Mais en dehors des anomalies du bilan hépatique relevées précocement dans les études, l’utilisation au long cours des ARV entraîne des perturbations [16]. Ainsi, parmi 679 patients infectés par le VIH et non co-infectés, près de 20 % des patients avaient une augmentation des ASAT sous traitement, 15 % une augmentation des ALAT (vs respectivement 64 et 46 % des patients co-infectés). L’augmentation des phosphatases alcalines (43 % des non-co-infectés) était corrélée à l’âge, l’IMC, les CD4, le diabète. Ces anomalies biologiques étaient dans 98 % des cas minimes à modérées (grades 1–2 : moins de 2,5 fois la normale). On peut donc distinguer : les anomalies précoces du bilan hépatique, survenant dans les six mois de la mise sous ARV et celles tardives, après six mois de traitement et répondant à différents mécanismes de toxicité.

Anomalies à l’introduction des ARV

Hépatites fulminantes

L’immunoallergie décrite avec les NNRTI, plus fréquente pour la névirapine que l’éfavirenz, peut être à l’origine d’hépatite fulminante nécessitant une transplantation [17, 18]. Elle s’accompagne parfois de rash, fièvre, hyperéosinophilie, le plus souvent une hyperbilirubinémie est associée à l’augmentation des transaminases.

Plus fréquemment, l’interruption involontaire des traitements antiviraux anti-VHB (3TC, ténofovir), lors d’une modification des ARV chez un patient co-infecté, peut aussi entraîner des réactivations virales VHB sévères, voire fatales. Rarement, il a été décrit des acidoses lactiques dans les premiers mois de traitement par nucléosides chez des patients infectés par le VIH et vraisemblablement prédisposés.

Restauration immune

Des épisodes d’augmentation répétée des transaminases à l’introduction des ARV chez des patients co-infectés VIH-VHB ont été rapportés. L’insuffisance hépatique est rarement retrouvée (1,1 pour 100 patients par année), et lorsque la biopsie est faite, elle révèle l’exacerbation de l’activité inflammatoire de l’hépatite virale. Une corrélation directe est retrouvée entre les ALAT et l’augmentation des CD4. Dans certains cas, les élévations répétées des transaminases à l’introduction des ARV ont pu motiver un traitement préalable par interféron lorsque cela était possible, voire la mise sous corticoïdes lorsque l’immunité imposait l’introduction rapide des ARV [19-22].

Anomalies sous ARV au long cours

Cytopathie mitochondriale

Dans le foie, les D-drugs (ddC, ddI, d4T) réduisent de façon plus importante l’ADN mitochondrial que les autres nucléosides [23]. AZT, d4T et ddI peuvent induire une stéatose hépatique [24] liée à une dysfonction mitochondriale perturbant la bêta-oxydation des acides gras. Au maximum, l’acidose lactique peut se manifester par des douleurs abdominales, des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), une dyspnée avec polypnée, un état d’agitation et une asthénie. Ce tableau est en général d’apparition brutale, mais il peut exister dans les jours ou les semaines précédant un état d’asthénie avec des signes digestifs à type de nausées, des myalgies, une sensation de malaise, tableau cependant peu spécifique. Une augmentation des lactates, et souvent des enzymes musculaires, doit faire évoquer le diagnostic. Si une biopsie hépatique est effectuée, elle retrouve des lésions de stéatose massive. La biopsie musculaire est également contributive. Plus fréquemment, la cytopathie va être suspectée devant une hyperlactatémie asymptomatique ou une élévation modérée des transaminases. Comme il a été indiqué précédemment, il existe des susceptibilités individuelles à la cytopathie mitochondriale, il n’est donc pas possible d’indiquer un délai pour la survenue d’apparition d’anomalies hépatiques liées à la mitochondriopathie. La prise en charge thérapeutique en réanimation repose sur l’arrêt des ARV, la correction des défaillances respiratoire et hémodynamique et sur l’hémodialyse. Certaines équipes ont proposé l’utilisation de la carnitine, de la riboflavine et de l’uridine.

Au cours d’un traitement anti-VHC, les signes d’acidose lactique sont polymorphes et peu spécifiques et peuvent être confondus avec les effets secondaires de l’interféron. Or, un risque accru (RR = 24) d’acidose lactique est décrit pour les patients traités par interféron pégylé et ribavirine et traités, par ailleurs, par ddI (ou d4T). C’est la raison pour laquelle un relais de la ddI doit toujours être envisagé avant la mise sous traitement anti-VHC.

Toxicité dose-dépendante

Le principal risque hépatique sous inhibiteur de protéase ou sous éfavirenz (NNRTI) est la survenue d’une toxicité hépatique dose-dépendante, avec une augmentation des transaminases. Parfois, des signes digestifs (diarrhée, nausées) permettent de suspecter le surdosage, qui doit être confirmé par le dosage des ARV qui est largement accessible désormais. Chez les patients ayant une maladie chronique du foie évoluée, le métabolisme des ARV (notamment IP, éfavirenz et abacavir) est modifié, une surveillance particulière des dosages plasmatiques résiduels est donc recommandée [25]. Ces dosages sont à répéter, notamment pour les NNRTI qui ont une demi-vie longue et un risque d’accumulation au long cours.

Stéatose et stéatohépatite

Dans les cohortes de patients infectés par le VIH, une stéatose est trouvée dans 20 à 30 % des cas [26]. Une stéatohépatite est rapportée chez 33 % des patients co-infectés par le VIH et le VHC [27]. Il semble qu’avant même tout traitement par ARV, des anomalies mitochondriales et d’expression de certains gènes nucléaires (PPAR-gamma) puissent être trouvées dans les adipocytes sous-cutanés. Une diminution de l’expression de leptine et d’adiponectine est également rapportée. Les ARV augmentent ces anomalies [28]. La stéatohépatite survient chez des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque usuels associés (obésité, insulinorésistance ou diabète). Cependant, ces facteurs sont moins fréquents que chez les patients non infectés par le VIH [29]. L’exposition aux nucléosides apparaît, dans la plupart des études, comme un facteur indépendant de survenue de stéatose (11 % d’augmentation de l’odds ratio par année d’exposition aux nucléosides).

Conclusion

Au total, devant des anomalies du bilan hépatique chez des patients infectés par le VIH et traités par ARV, la recherche systématique des causes usuelles des perturbations du bilan hépatique doit être effectuée : dépistage VHC, VHB, prise d’alcool… Par élimination, l’hépatotoxicité des ARV est retenue, et l’adaptation des schémas thérapeutiques d’ARV doit être effectuée :
  • multithérapie sans nucléosides en cas d’hyperlactatémie ;
  • adaptation des posologies des IP ou des NNRTI en cas de surdosage ;
  • prise en charge du syndrome métabolique en cas de stéatohépatite.

Mais comme en témoigne l’abandon récent du développement de l’aplaviroc, les effets secondaires hépatiques devraient être en constante augmentation dans l’avenir, étant donné l’augmentation rapide de l’arsenal thérapeutique ARV. Cela devra motiver une surveillance toujours plus attentive des patients traités.

Références

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