ARTICLE
Auteur(s) : Anne Gervais
Service des maladies infectieuses et tropicales,
hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, F-75018 Paris,
France
Dans une étude cas-témoin portant sur une cohorte danoise de 3
990 patients appariés à 379 872 sujets non infectés par le VIH,
l’espérance de vie d’une personne de 25 ans infectée par le
VIH et non co-infectée par le VHC était estimée, en 2007, à environ
38 ans [1]. Cette survie prolongée est liée à la prise au long
cours d’antirétroviraux (ARV). L’administration d’ARV en
multithérapie associant, plus souvent, au moins trois molécules
issues d’au moins deux des six classes disponibles, entraîne
l’émergence d’effets secondaires nombreux, notamment hépatiques.
Près de 10 % des patients ont une augmentation des transaminases à
l’introduction des ARV, et près de 30 % ont une élévation modérée
des transaminases sous traitement ARV au long cours. Près de 25 %
des patients infectés par le VIH sont co-infectés par le VHC, et 5
à 8 % des patients ont une co-infection par le VHB.
L’interprétation des perturbations du bilan hépatique est donc
difficile et nécessite la connaissance des différents types
d’hépatotoxicité attribuable à chacune des six classes
thérapeutiques d’ARV.
Mécanismes d’action et de toxicité
des six classes d’ARV
Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase
inverse : toxicité mitochondriale (tableau
1)
Première classe disponible, dès 1986, pour l’AZT (zidovudine), puis
la ddI (didanosine), les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse permettent le blocage de l’élongation de
l’ADN proviral (figure
1). Le développement de cette classe thérapeutique,
entre 1992 et 1995, avec la d4T (stavudine), la ddC (zalcitabine,
aujourd’hui retirée du marché en raison de sa toxicité) et la 3TC
(lamivudine) a permis l’administration des premières bithérapies.
Par la suite, ont été développés le ténofovir, l’abacavir, deux
analogues nucléotidiques puis, la FTC (emtricitabine). L’entrée et
la sortie cellulaire des nucléosides passent par des transporteurs
qui ne sont pas complètement connus, mais qui pourraient avoir un
fonctionnement régulé et pourraient expliquer une toxicité des
nucléosides variable selon les tissus [2]. L’activité des
nucléos(t)ides nécessite une phosphorylation effectuée par des
kinases cellulaires qui varient selon les cellules et selon la
phase du cycle. Des facteurs endogènes et exogènes vont
influencer le taux de phosphorylation des nucléosides :
l’activation cellulaire, l’inflammation, la présence de ribavirine.
Certains analogues empruntent des étapes communes de
phosphorylation et sont donc antagonistes. D’autres inhibent des
phosphorylases et inhibent donc la dégradation d’autres nucléosides
: ainsi, le ténofovir inhibe la purine nucléoside phosphorylase,
qui bloque la dégradation de la ddI, entraînant une accumulation
toxique de la ddI dont les conséquences peuvent être graves
(pancréatite acidose lactique). Certaines associations de
nucléosides sont donc proscrites.
Par ailleurs, le métabolisme des nucléosides passe aussi par des
enzymes microsomiaux (NADH, cytochrome b5 réductase, cytochrome b5,
NADPH, cytochrome P450 réductase et cytochromes P450) générant des
métabolites toxiques (comme le 3’-amino-3’-deoxythymidine pour
l’AZT [3]. L’AZT pourrait être détoxifiée via une glucuronidation,
dont l’inhibition par certains médicaments (probénécide,
atovaquone) peut augmenter la toxicité.
Les nucléosides peuvent inhiber, outre l’élongation de l’ADN
proviral, l’élongation d’ADN cellulaire en bloquant les polymérases
cellulaires. Les polymérases de l’ADN nucléaire ont une
activité réparatrice, excisant les nucléosides et permettant la
reprise de l’élongation, plus performante que la polymérase gamma
de l’ADN mitochondrial. Or, l’ADN mitochondrial code pour 13 des
polypeptides de la chaîne respiratoire. Ainsi, une déplétion de
l’ADN mitochondrial entraînera un dysfonctionnement de la
phosphorylation oxydative, nécessaire à la production d’ATP. Chaque
cellule contient des centaines de mitochondries, chacune des
mitochondries a de deux à dix copies d’ADN mitochondrial.
Il existe, chez certains patients, des anomalies congénitales
de l’ADN mitochondrial et, au cours du vieillissement, en présence
de toxiques tels que l’alcool, des anomalies de l’ADN mitochondrial
peuvent apparaître. Ainsi, tous les malades n’ont pas la même
susceptibilité à la toxicité mitochondriale des nucléosides. Par
ailleurs, la toxicité des différents nucléosides ne semble pas
identique : ainsi, in vitro la polymérase gamma est inhibée par ddC
> ddI > d4T >> 3TC > AZT > ABC [4].
La toxicité est aussi différente selon les tissus : ainsi seul
l’AZT entraîne une myopathie. La toxicité mitochondriale
déclenche, au maximum, une acidose lactique qui peut être
fatale.
Le tissu adipeux semble particulièrement susceptible à la
déplétion de l’ADN mitochondrial induite par les nucléosides [5].
L’ADN mitochondrial, peu abondant dans ces cellules, pourrait être
altéré en raison de la production de lipides peroxydés.
Les dommages pourraient être non seulement mitochondriaux,
mais aussi nucléaires, et l’apoptose semble accrue dans ce tissu.
L’association d’un syndrome métabolique, d’une insulinorésistance
et d’anomalies mitochondriales chez les patients infectés par le
VIH et ayant une lipodystrophie suggère que la mitochondrie joue un
rôle important dans les métabolismes des lipides et des glucides,
mais les mécanismes exacts de toxicité induite dans le tissu
adipeux par les nucléosides restent mal connus [6].
Enfin, les équipes de transplantation rapportent une fréquence
accrue de cytopathies mitochondriales sévères, chez les patients
co-infectés VIH-VHC, transplantés et traités par nucléosides
[7].
Moins toxique pour la mitochondrie, l’abacavir peut induire des
réactions immunoallergiques, avec des signes généraux (fièvre,
malaise) et cutanés (rash) plus que des signes hépatiques. On
retrouve comme facteur prédisposant le fait d’être porteur de
l’allèle HLAB57. Un dépistage systématique est maintenant proposé
en routine, avant l’institution de schémas thérapeutiques
comprenant l’abacavir [8].
Tableau 1 Inhibiteurs nucléos(t)ides de la
transcriptase inverse.
|
DCI
|
Effets secondaires
|
Nom commercial
|
En association
|
|
AZT zidovudine
|
- Cytopathie mitochondriale
- muscle, foie, adipocytes
|
Rétrovir®
|
Combivir, trizivir
|
|
ddI didanosine
|
- Cytopathie mitochondriale
- foie, neurologique, pancréas
|
Videx®
|
|
|
d4T stavudine
|
- Cytopathie mitochondriale
- foie, neurologique, adipocytes
- médullaire
|
Zerit®
|
|
|
3TC lamivudine
|
Cytopathie mitochondriale théoriquement possible
|
Epivir®
|
Combivir, trizivir
|
|
FTC entracitabine
|
Truvada, kivexa
|
|
Ténofovir
|
Atteintes rénales
|
Viread®
|
Truvada
|
|
Abacavir
|
Immunoallergie
|
Ziagen®
|
Kivexa
|
|
ddC
|
- Cytopathie mitochondriale neurologique
|
Hivid n’est plus commercialisé
|
Inhibiteurs de protéase : voies métaboliques hépatiques
(tableau 2)
La protéase, nécessaire à l’assemblage de particules virales
infectieuses, a été la première des protéines du VIH dont la
structure moléculaire a pu être déduite d’études
cristallographiques. Une fois connue la structure exacte du site
actif de la protéase, des molécules, capables d’occuper ce site
avec une haute affinité et de l’inhiber, ont été développées. Neuf
inhibiteurs de protéase (IP) sont actuellement disponibles, dont
l’un (le ritonavir) est utilisé pour ses propriétés d’inhibiteur du
cytochrome p450-3A4 (CYP3A4). Les autres IP sont ainsi
administrés en une seule ou en deux prises quotidiennes grâce à la
prise concomitante du ritonavir, qui augmente leur absorption
intestinale en inhibant la pGp à l’origine de l’efflux intestinal
et qui diminue leur métabolisation via le CYP3A4. D’autres
médicaments ont un effet similaire (clarithromycine, érythromycine,
isoniazide, irinotécan, dihydralazine, vérapamil ou diltiazem…).
Il est indispensable lors de l’administration des ARV de
connaître tous les médicaments associés. Les IP, eux-mêmes
inhibiteurs du CYP, peuvent augmenter les taux plasmatiques des
médicaments associés et entraîner une toxicité [9].
Enfin, certains inhibiteurs de protéase (indinavir, atazanavir)
inhibent la glucuroconjugaison de la bilirubine. Ainsi, une
hyperbilirubinémie à plus de 2,5 fois la normale a été observée
chez 22 à 49 % des patients traités par atazanavir dans les essais
cliniques. L’association à des médicaments, dont le métabolisme
passe par une glycuroconjugaison comme le raltegravir par exemple
[10], requiert donc une surveillance particulière.
Tableau 2 Inhibiteurs de protéases.
|
DCI
|
Toxicité
|
Métabolisme
|
Inhibiteur
|
Nom commercial
|
|
Nelfinavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4, 2C19, 2E1
|
CYP3A4
|
Viracept®
|
|
Indinavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4
|
- CYP3A4
- Glycuroconjugaison
|
Crixivan®
|
|
Saquinavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4
|
|
Invirase®
|
|
Ritonavir
|
Dose-dépendante
|
- CYP3A4, 2C19, 2C9
- 1A2, 2E1
|
CYP3A4, 2D6
|
Norvir®
|
|
Lopinavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4, 2C19
|
CYP3A4
|
Kaletra®
|
|
Amprénavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4
|
CYP3A4
|
Agénérase®
|
|
Fosamprénavir
|
Dose-dépendante
|
Telzir®
|
|
Atazanavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4
|
Glycuroconjugaison
|
Reyataz®
|
|
Tipranavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4
|
|
Aptivus®
|
|
Darunavir
|
Dose-dépendante
|
CYP3A4
|
CYP3A4
|
Prezista®
|
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse : métabolisme hépatique et immunoallergie (tableau 3)
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
(NNRTI) inhibent la transcriptase inverse de façon non compétitive,
en se fixant directement sur le site catalytique de l’enzyme.
Ils ne sont pas actifs sur le VIH 2 et sont quasi
exclusivement métabolisés dans le foie via le CYP3A4.
Comparativement aux autres classes d’ARV, leur efficacité est
limitée par le développement rapide par le VIH de mutation de
résistance contre cette classe, en cas de traitement à des doses
infrathérapeutiques. Dans cette classe, la névirapine est un
inducteur métabolique (CYP3A4) hépatique des antiprotéases, des
contraceptifs oraux, de la rifampicine et de la rifabutine. Elle
n’est pas très liée aux protéines (60 %) et pénètre bien dans les
tissus, en particulier le système nerveux central. L’éfavirenz est,
lui, très fortement lié aux protéines (99,5 %) et a une demi-vie
longue (40 à 50 heures) autorisant une seule prise
quotidienne.
La toxicité hépatique de ces deux molécules diffère : celle de
l’éfavirenz est proche de celle des IP. Elle est dose-dépendante et
prévisible [11], même si quelques cas d’immunoallergie ont été
rapportés [12]. Pour la névirapine, l’hépatotoxicité est surtout
immunoallergique, avec la possibilité d’hépatite aiguë sévère.
Il est possible qu’un allèle HLA soit associé avec cette
hypersensitivité, mais cette donnée n’est pas aussi bien établie
que dans l’allergie à l’abacavir [13].
Récemment, deux nouveaux NNRTI ont été développés : le TMC125
(étravirine) et le TMC278 (rilpivirine). Le recul n’est pas
suffisant pour décrire les mécanismes de toxicité hépatique.
Tableau 3 Inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
|
DCI
|
Métabolisme
|
Effets secondaires
|
Nom commercial
|
|
Névirapine
|
CYP3A, 1A2, 2E1, 2B6
|
Immunoallergie
|
Viramune®
|
|
Éfavirenz
|
CYP3A, 1A2, 2E1, 2B6
|
Dose-dépendant et immunoallergie
|
Sustiva®
|
|
Étravirine
|
|
?
|
|
|
Rilpivirine
|
|
?
|
|
Inhibiteurs de fusion : le T20 (enfuvirtide) (tableau 4)
Le T20 est un inhibiteur du réarrangement structural de la gp41 du
VIH-1, qui agit en se liant spécifiquement à cette protéine virale
dans le milieu extracellulaire, bloquant ainsi la fusion entre la
membrane virale et la membrane de la cellule cible et empêchant
l’ARN viral d’entrer dans la cellule cible. Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre
le T20 et les médicaments associés métabolisés par les CYP. Cette
molécule peptidique est administrée en sous-cutané.
Tableau 4 Nouvelles classes en essais depuis 2006,
effets secondaires mal connus.
|
Classes
|
Métabolisme
|
DCI
|
Nom commercial
|
|
Inhibiteur de fusion
|
|
T20
|
Fuzeon®
|
|
Antagonistes du CCR5
|
CYP3A4
|
Maraviroc et vicriviroc
|
|
|
Anti-intégrase
|
Glycuroconjugaison
|
Raltégravir
|
Isentress®
|
Antagonistes du CCR5 sous haute surveillance (tableau 4)
Le CCR5 est un récepteur aux chémokines, groupe de molécules qui
jouent un rôle dans le recrutement cellulaire au cours de la
réponse immune. Le CCR5 joue un rôle dans l’activation des
lymphocytes T par les cellules présentatrices d’antigènes. Mais
c’est aussi un corécepteur majeur du VIH. Après l’adsorption du
virus sur la membrane cellulaire par fixation sur le CD4 et l’un
des deux corécepteurs (CCR5-CXCR4), le virus pénètre dans la
cellule (lymphocyte CD4) par fusion entre l’enveloppe virale et la
membrane cellulaire. En bloquant l’accès, des molécules
antagonistes du CCR5 empêchent l’entrée du VIH dans les lymphocytes
CD4. Mais en théorie, elles peuvent perturber également le
fonctionnement du système immunitaire. Le développement du
premier antagoniste du CCR5, l’aplaviroc a été suspendu en raison
de cas de toxicité hépatique [14]. Deux autres antagonistes, le
maraviroc et le vicriviroc, sont en phases II et III. Six cas de
cancer ont été rapportés chez les participants à un essai de phase
II ayant reçu du vicriviroc. Seulement, deux cas de cancer se sont
produits chez les participants sous placebo. L’un des participants
qui avait reçu le placebo dans un premier temps a reçu du
vicriviroc plus tard, puis a présenté un cancer. Au total, le
mécanisme de l’hépatotoxicité de l’aplaviroc semble donc plus lié à
la molécule elle-même (idiosyncrasie ?) qu’à un nouveau mécanisme
commun à cette nouvelle classe d’ARV ; néanmoins, les lymphocytes
présents dans le foie, au cours des hépatites chroniques C, et les
cellules stellaires expriment le CCR5, le développement de cette
classe est donc soumis à une étroite surveillance, notamment pour
les patients co-infectés par le VHC et le VHB.
Inhibiteurs d’intégrase (tableau
4)
Le raltégravir est le premier inhibiteur d’intégrase, enzyme virale
qui assure l’intégration de l’ADN viral (obtenu à partir de l’ARN
viral sous l’effet de la transcriptase inverse) dans l’ADN humain.
Dans un premier temps, l’intégrase se fixe sur les deux extrémités
de l’ADN viral et provoque une maturation des extrémités de l’ADN
en éliminant un dinucléotide à chaque extrémité. Puis, l’ADN clivé
est inséré dans le génome de la cellule infectée et transcrit en
ARN. L’anti-intégrase, raltégravir, est glycuroconjuguée dans son
métabolisme. Dans le cadre de son processus d’homologation par la
FDA, il semble qu’un déséquilibre dans le nombre de cancers
initialement observés lors des essais cliniques ait été constaté :
cancers de l’anus, du rectum, du lymphome, de Kaposi et
l’hépatocarcinome.
Fréquence des anomalies hépatiques sous ARV
L’analyse de la littérature se heurte à la définition de
l’hépatotoxicité, variable selon les études (le plus souvent
définie comme une augmentation des transaminases) et à
l’hétérogénéité des patients traités : le pourcentage de patients
atteints d’hépatite virale étant variable selon les cohortes. Rares
sont les études où une analyse histologique est effectuée. «
L’hépatotoxicité » est plus fréquente chez les patients co-infectés
par les virus des hépatites virales B ou C (RR = 2,7), et dont les
transaminases sont élevées avant la mise sous ARV. Elle survient
chez cinq à dix pour cent des patients traités [15]. Il faut
souligner que les études les plus anciennes sur la toxicité des ARV
retrouvent une hépatotoxicité particulière du ritonavir (plus de 40
% de toxicité), dont les modalités d’administration ont changé, et
qui n’est plus administré que comme « booster » des autres
inhibiteurs de protéase.
Mais en dehors des anomalies du bilan hépatique relevées
précocement dans les études, l’utilisation au long cours des ARV
entraîne des perturbations [16]. Ainsi, parmi 679 patients infectés
par le VIH et non co-infectés, près de 20 % des patients avaient
une augmentation des ASAT sous traitement, 15 % une augmentation
des ALAT (vs respectivement 64 et 46 % des patients co-infectés).
L’augmentation des phosphatases alcalines (43 % des
non-co-infectés) était corrélée à l’âge, l’IMC, les CD4, le
diabète. Ces anomalies biologiques étaient dans 98 % des cas
minimes à modérées (grades 1–2 : moins de 2,5 fois la normale). On
peut donc distinguer : les anomalies précoces du bilan hépatique,
survenant dans les six mois de la mise sous ARV et celles tardives,
après six mois de traitement et répondant à différents mécanismes
de toxicité.
Anomalies à l’introduction des ARV
Hépatites fulminantes
L’immunoallergie décrite avec les NNRTI, plus fréquente pour la
névirapine que l’éfavirenz, peut être à l’origine d’hépatite
fulminante nécessitant une transplantation [17, 18]. Elle
s’accompagne parfois de rash, fièvre, hyperéosinophilie, le plus
souvent une hyperbilirubinémie est associée à l’augmentation des
transaminases.
Plus fréquemment, l’interruption involontaire des traitements
antiviraux anti-VHB (3TC, ténofovir), lors d’une modification des
ARV chez un patient co-infecté, peut aussi entraîner des
réactivations virales VHB sévères, voire fatales. Rarement, il a
été décrit des acidoses lactiques dans les premiers mois de
traitement par nucléosides chez des patients infectés par le VIH et
vraisemblablement prédisposés.
Restauration immune
Des épisodes d’augmentation répétée des transaminases à
l’introduction des ARV chez des patients co-infectés VIH-VHB ont
été rapportés. L’insuffisance hépatique est rarement retrouvée (1,1
pour 100 patients par année), et lorsque la biopsie est faite, elle
révèle l’exacerbation de l’activité inflammatoire de l’hépatite
virale. Une corrélation directe est retrouvée entre les ALAT et
l’augmentation des CD4. Dans certains cas, les élévations répétées
des transaminases à l’introduction des ARV ont pu motiver un
traitement préalable par interféron lorsque cela était possible,
voire la mise sous corticoïdes lorsque l’immunité imposait
l’introduction rapide des ARV [19-22].
Anomalies sous ARV au long cours
Cytopathie mitochondriale
Dans le foie, les D-drugs (ddC, ddI, d4T) réduisent de façon plus
importante l’ADN mitochondrial que les autres nucléosides [23].
AZT, d4T et ddI peuvent induire une stéatose hépatique [24] liée à
une dysfonction mitochondriale perturbant la bêta-oxydation des
acides gras. Au maximum, l’acidose lactique peut se manifester par
des douleurs abdominales, des troubles digestifs (nausées,
vomissements, diarrhée), une dyspnée avec polypnée, un état
d’agitation et une asthénie. Ce tableau est en général
d’apparition brutale, mais il peut exister dans les jours ou les
semaines précédant un état d’asthénie avec des signes digestifs à
type de nausées, des myalgies, une sensation de malaise, tableau
cependant peu spécifique. Une augmentation des lactates, et souvent
des enzymes musculaires, doit faire évoquer le diagnostic. Si une
biopsie hépatique est effectuée, elle retrouve des lésions de
stéatose massive. La biopsie musculaire est également
contributive. Plus fréquemment, la cytopathie va être suspectée
devant une hyperlactatémie asymptomatique ou une élévation modérée
des transaminases. Comme il a été indiqué précédemment, il existe
des susceptibilités individuelles à la cytopathie mitochondriale,
il n’est donc pas possible d’indiquer un délai pour la survenue
d’apparition d’anomalies hépatiques liées à la mitochondriopathie.
La prise en charge thérapeutique en réanimation repose sur
l’arrêt des ARV, la correction des défaillances respiratoire et
hémodynamique et sur l’hémodialyse. Certaines équipes ont proposé
l’utilisation de la carnitine, de la riboflavine et de l’uridine.
Au cours d’un traitement anti-VHC, les signes d’acidose lactique
sont polymorphes et peu spécifiques et peuvent être confondus avec
les effets secondaires de l’interféron. Or, un risque accru (RR =
24) d’acidose lactique est décrit pour les patients traités par
interféron pégylé et ribavirine et traités, par ailleurs, par ddI
(ou d4T). C’est la raison pour laquelle un relais de la ddI doit
toujours être envisagé avant la mise sous traitement anti-VHC.
Toxicité dose-dépendante
Le principal risque hépatique sous inhibiteur de protéase ou sous
éfavirenz (NNRTI) est la survenue d’une toxicité hépatique
dose-dépendante, avec une augmentation des transaminases. Parfois,
des signes digestifs (diarrhée, nausées) permettent de suspecter le
surdosage, qui doit être confirmé par le dosage des ARV qui est
largement accessible désormais. Chez les patients ayant une maladie
chronique du foie évoluée, le métabolisme des ARV (notamment IP,
éfavirenz et abacavir) est modifié, une surveillance particulière
des dosages plasmatiques résiduels est donc recommandée [25].
Ces dosages sont à répéter, notamment pour les NNRTI qui ont
une demi-vie longue et un risque d’accumulation au long cours.
Stéatose et stéatohépatite
Dans les cohortes de patients infectés par le VIH, une stéatose est
trouvée dans 20 à 30 % des cas [26]. Une stéatohépatite est
rapportée chez 33 % des patients co-infectés par le VIH et le VHC
[27]. Il semble qu’avant même tout traitement par ARV, des
anomalies mitochondriales et d’expression de certains gènes
nucléaires (PPAR-gamma) puissent être trouvées dans les adipocytes
sous-cutanés. Une diminution de l’expression de leptine et
d’adiponectine est également rapportée. Les ARV augmentent ces
anomalies [28]. La stéatohépatite survient chez des patients
infectés par le VIH ayant des facteurs de risque usuels associés
(obésité, insulinorésistance ou diabète). Cependant, ces facteurs
sont moins fréquents que chez les patients non infectés par le VIH
[29]. L’exposition aux nucléosides apparaît, dans la plupart des
études, comme un facteur indépendant de survenue de stéatose (11 %
d’augmentation de l’odds ratio par année d’exposition aux
nucléosides).
Conclusion
Au total, devant des anomalies du bilan hépatique chez des patients
infectés par le VIH et traités par ARV, la recherche systématique
des causes usuelles des perturbations du bilan hépatique doit être
effectuée : dépistage VHC, VHB, prise d’alcool… Par élimination,
l’hépatotoxicité des ARV est retenue, et l’adaptation des schémas
thérapeutiques d’ARV doit être effectuée :
- – multithérapie sans nucléosides en cas
d’hyperlactatémie ;
- – adaptation des posologies des IP ou des NNRTI en cas
de surdosage ;
- – prise en charge du syndrome métabolique en cas de
stéatohépatite.
Mais comme en témoigne l’abandon récent du développement de
l’aplaviroc, les effets secondaires hépatiques devraient être en
constante augmentation dans l’avenir, étant donné l’augmentation
rapide de l’arsenal thérapeutique ARV. Cela devra motiver une
surveillance toujours plus attentive des patients traités.
Références
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