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How to treat hepatitis B in 2009?


Hépato-Gastro. Volume 16, Number 2, 77-81, mars-avril 2009, Éditorial

DOI : 10.1684/hpg.2008.0293


Author(s) : Marc Bourlière , Service Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Saint Joseph, 26 Bd de Louvain 13008 Marseille.

ARTICLE

Auteur(s) : Marc Bourlière

Service Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Saint Joseph, 26 Bd de Louvain 13008 Marseille

Le traitement de l’hépatite chronique B a été amélioré au cours des dernières années par l’arrivée de plusieurs molécules efficaces. L’interféron conventionnel a été remplacé par l’interféron pégylé plus efficace et d’utilisation plus facile [1]. La lamivudine (Zeffix®), associée à un risque de résistance élevé (50 % de résistance à 3 ans), et l’adéfovir (Hepsera®), associé à un risque de résistance moindre mais non négligeable (30 % à 5 ans) et à une efficacité antivirale suboptimale, ont été remplacés par de nouveaux analogues nucléosidiques, entécavir (Baraclude®) et telbivudine (Sebivo®) et nucléotidiques comme le ténofovir (Viread®), qui représentent un réel progrès thérapeutique. Ces nouveaux antiviraux ont une efficacité supérieure avec une réponse virologique complète définie par un ADN du VHB indétectable chez plus de 70 % des patients antigènes HBe positifs et plus de 90 % des patients antigènes HBe négatifs après un an de traitement [2-6] [7]. L’entécavir est associé à un risque de résistance très faible (1 % à 4 ans) chez les patients naïfs de traitement par analogue ; en revanche, le taux de résistance est plus élevé chez les patients ayant développé une résistance à la lamivudine (39 % à 4 ans) [8, 9]. La telbivudine, malgré son effet antiviral puissant est associée à un taux de résistance élevé chez les patients qui gardent une réplication virale détectable après 6 mois de traitement, ce qui limite un peu son intérêt. Pour le ténofovir et l’association ténofovir plus emtricitabine (Truvada®), aucun cas prouvé de résistance n’a été décrit jusqu’à présent. Avec les traitements actuellement disponibles, le choix du traitement dépend de l’efficacité antivirale de la molécule et de son profil de résistance, d’une part, de la durée du traitement (plusieurs années avec les analogues et un an pour l’interféron), d’autre part, et aussi des effets secondaires des traitements. En pratique, les questions qui se posent au clinicien, à la lumière des dernières recommandations du groupe d’expert de l’EASL, [10] sont les suivantes : qui traiter et comment ? Quelle place occupe la bithérapie ? Comment évaluer la réponse primaire et comment dépister et traiter une résistance ?

Qui traiter ?

L’objectif du traitement est d’obtenir une efficacité antivirale maximale avec un risque de résistance minimale. Les patients ayant une hépatite chronique active avec des transaminases élevées et une charge virale modérée (105 à 108 cp/mL) répondent mieux au traitement (quel qu’il soit) et ont moins de risque de développer une résistance : ils doivent être traités. De façon générale, les patients ayant une charge virale supérieure à 2 000 UI/mL, quel que soit le statut HBe, des transaminases supérieures à la normale et une activité nécrotico-inflammatoire >1 ou une fibrose >1 doivent être traités [10]. A l’inverse, les patients immuno-tolérants avec des transaminases normales ou subnormales et une charge virale élevée répondent mal au traitement et ont un risque élevé de développer une résistance. Il est donc souhaitable de surveiller ces patients et de ne débuter le traitement que lorsque les transaminases augmentent et que la charge virale diminue. Le traitement trop précoce de ces malades en entraînant des résistances peut hypothéquer l’avenir thérapeutique de ces patients. Il en est de même pour les patients ayant des lésions histologiques modérées (<A2 ou <F2) avec des transaminases normales ou subnormales qui doivent être surveillées. L’activité de l’hépatite chronique et la fibrose peuvent être évaluées par les examens non invasifs tels que le Fibrotest ou le Fibromètre. Cependant en cas d’activité ou de fibrose modérées, la biopsie hépatique reste l’examen de référence pour la prise de décision thérapeutique [11].

Les patients ayant une cirrhose avec une réplication virale détectable doivent être traités, même si les transaminases sont normales ou l’ADN VHB est < 2 000 UI/mL, car le traitement diminue la survenue des complications de la cirrhose [10, 12]. Tous les patients Ag HBs positifs et notamment les patients porteurs inactifs du VHB devant subir un traitement immunosuppresseur puissant et prolongé ou une chimiothérapie doivent être traités de façon préventive pendant toute la durée du traitement et 6 à 12 mois après l’arrêt du traitement immunosuppresseur afin d’éviter tout risque de réactivation virale B qui est associée à une morbidité et une mortalité non négligeables [13]. De façon générale, tout candidat à un traitement immunosuppresseur ou à une chimiothérapie doit avoir une sérologie VHB avant l’initiation du traitement et avoir une vaccination anti-VHB chez les patients Ac anti-HBc négatifs [10]. Un certain nombre de situations particulières nécessitent le traitement du VHB. Ainsi les professionnels de santé, notamment les chirurgiens porteurs du VHB et ayant une charge virale ≥ 2 000 UI/mL, doivent être traités par les analogues de deuxième génération (entécavir ou ténofovir) pour réduire la charge virale et le risque de contamination [10]. Les patients ayant une hépatite aiguë B sévère ou fulminante peuvent être traités avec une efficacité inconstante. Dans cette situation, il faut utiliser les analogues de deuxième génération qui doivent être poursuivis au moins trois mois après la séroconversion HBs ou 6 mois après la séroconversion HBe [10]. Les patients coïnfectés VIH-VHB doivent être traités car l’évolution vers la cirrhose est plus fréquente et ils peuvent être exposés à un risque d’aggravation de l’hépatite B lors de la restauration immunitaire liée au traitement du VIH. En cas de traitement simultané des deux virus, il faut utiliser le ténofovir et l’emtricitabine en association avec un troisième agent actif sur le VIH. Dans les rares cas de traitement du VHB seul, il faut utiliser les agents non actifs sur le VIH : adéfovir, telbivudine ou interféron [10]. Enfin, les femmes enceintes ayant une forte réplication virale (>108 UI/mL) ont un risque de transmission intra-utérine ou périnatale non négligeable malgré une sérovaccination de l’enfant à la naissance. Dans cette situation, l’utilisation de la lamivudine pendant le troisième trimestre de la grossesse semble réduire ce risque. Le ténofovir seul ou en association avec l’emtricitabine pourrait aussi être utilisé dans cette situation [10]. Dans tous les cas, une surveillance attentive de la mère et de l’enfant est nécessaire après l’accouchement. En revanche, les patients porteurs inactifs du VHB, définis par des transaminases normales et un ADN du VHB < 2 000 UI/mL, ne doivent pas être traités mais doivent être surveillés afin de rechercher une éventuelle réactivation virale.

Comment traiter ?

Les monothérapies sont actuellement les seuls traitements correctement évalués. L’intérêt théorique des associations thérapeutiques mérite d’être largement évalué.

Comment choisir une monothérapie ?

On peut distinguer deux stratégies thérapeutiques, celle d’un traitement court par l’interféron ou par un analogue et celle d’un traitement prolongé par un analogue.

Le traitement court ne peut être envisagé que chez les patients chez qui on pense obtenir une réponse virologique durable après l’arrêt du traitement. Pour l’interféron, les bons candidats au traitement sont les patients jeunes ayant des transaminases élevées (> 3 fois la normale) et une charge virale modérée (inférieure à 2 x 106 log UI /mL). La réponse est aussi meilleure chez les patients de génotype A. Pour les analogues, un traitement court n’est envisageable avec les analogues de deuxième génération que chez les patients Ag HBe + qui font une séroconversion HBe sous traitement. La durée du traitement est imprévisible avant le traitement car elle dépend du moment où survient la séroconversion HBe. Le traitement doit être prolongé 12 mois après la survenue de la séroconversion. Les meilleurs candidats au traitement court par analogues sont aussi les patients jeunes ayant des transaminases élevées (> 3 fois la normale) et une charge virale modérée (inférieure à 2 x 106 log UI /mL) [10].

Le traitement prolongé par analogue doit être envisagé chez les patients qui ont peu de chance d’obtenir une réponse virologique prolongée au décours du traitement. Il s’agit pour la plupart des patients Ag HBe négatifs et des patients Ag HBe positifs qui ne présentent pas de séroconversion HBe. Par ailleurs, tous les patients cirrhotiques quel que soit leur statut HBe et même en cas de séroconversion HBe doivent être traités de façon prolongée.

Les avantages du traitement par l’interféron pégylé sont, outre la durée limitée du traitement (1 an), la possibilité d’une réponse virologique prolongée après l’arrêt du traitement avec une séroconversion HBe chez un tiers des patients à court terme et un ADN du VHB indétectable chez 17 % des patients HBe négatifs [14, 15]. A long terme, une séroconversion HBs est observée chez près de 10 % des patients. Enfin l’interféron pégylé n’entraîne pas de résistance. Les inconvénients de l’interféron sont l’administration sous-cutanée et la fréquence des effets secondaires, bien que la tolérance du traitement semble meilleure dans l’hépatite B que dans l’hépatite C [16].

Les avantages du traitement par les analogues de deuxième génération sont la rapidité et la puissance de l’effet antiviral avec, après un an de traitement, une charge virale indétectable chez 70 % et 90 % des patients respectivement Ag HBe + et Ag HBe - [2-6], la prise orale et l’excellente tolérance. Les inconvénients sont la nécessité d’une durée prolongée voire indéfinie du traitement chez la plupart des patients du fait du faible pourcentage de perte de l’Ag HBs ainsi que le risque de résistance à long terme qui est cependant faible avec les nouveaux analogues. Par ailleurs, la tolérance à très long terme reste inconnue.

En pratique, le choix d’un traitement tient compte de l’âge, des chances de succès et du risque de résistance, de l’état général du patient et notamment chez la femme jeune, de la possibilité d’avoir une grossesse, du risque d’effets secondaires et du risque de résistance. Une information complète sur les avantages et les inconvénients des deux stratégies doit être fournie au patient et la décision doit être prise en toute connaissance de cause. Il est important d’évaluer comme le propose la réunion de consensus allemande, d’abord l’intérêt potentiel d’un traitement par interféron qui a une durée limitée et de proposer un analogue de dernière génération avec les meilleurs profils de résistance (entécavir ou ténofovir) en l’absence de critère de bonne réponse à l’interféron ce qui est le cas le plus souvent. Il faut rappeler que la réponse à l’interféron peut être appréciée après 12 ou 24 semaines de traitement chez les patients respectivement Ag HBe- et Ag HBe +, et qu’un échec de l’interféron ne diminue pas les chances de réponse aux analogues [17].

Place de la bithérapie ?

Un traitement court d’un an, avec une bithérapie interféron pégylé et lamivudine a montré une efficacité supérieure à la monothérapie par interféron pégylé ou lamivudine à la fin du traitement mais ce bénéfice disparaît après l’arrêt du traitement [14, 15]. Il reste à évaluer l’intérêt d’une bithérapie associant l’interféron pégylé et un analogue suivi d’une monothérapie par analogue seul, de même que l’intérêt d’un traitement séquentiel par interféron pégylé chez des patients répondeurs suboptimaux à un analogue.

Pour les bithérapies associant deux analogues, peu d’études contrôlées randomisées ont été réalisées. L’association lamivudine et adéfovir n’a pas démontré d’efficacité supérieure à la monothérapie par lamivudine à deux ans [18]. En revanche, l’association diminue la survenue de mutation de résistance par rapport à la monothérapie. Avec les nouveaux analogues (ténofovir et entécavir) dont l’incidence des résistances est très faible, l’intérêt d’une bithérapie n’est pas évident. Des études utilisant ces analogues plus puissants sur des durées prolongées sont nécessaires pour évaluer correctement le bénéfice éventuel de telles associations.

Comment évaluer la réponse primaire ?

Durant toute la durée d’un traitement par analogues ou interféron, il est indispensable de mesurer l’ADN VHB sérique tous les 3 mois pour évaluer l’efficacité (réponse primaire) mais aussi dépister l’apparition de résistance. En cas de traitement par interféron pégylé, l’absence de diminution d’un log UI/mL à la semaine 12 chez les sujets Ag HBe – et la persistance d’un ADN VHB sérique > 104 log à la semaine 24 chez les sujets Ag HBe + sont associées à une non-réponse et le traitement par interféron doit être arrêté et remplacé par un analogue de deuxième génération. En cas de traitement par analogues, la non-réponse primaire est définie par l’absence de diminution de la charge virale d’au moins un log après 3 mois de traitement. Dans ce cas, il faut changer d’analogue ou associer un analogue plus puissant sans résistance croisée. L’efficacité de la telbivudine, de l’entécavir et du ténofovir a été montrée en cas de non-réponse primaire à l’adéfovir. En cas de non-réponse primaire (peu fréquente) avec l’entécavir ou le ténofovir, il n’y a pas actuellement de données suffisantes pour recommander un analogue particulier.

La réponse virologique partielle est définie par la persistance d’un ADN VHB détectable après 24 semaines de traitement par lamivudine, adéfovir ou telbivudine ou après 48 semaines de traitement par entécavir ou ténofovir. Dans cette situation, il faut d’abord s’assurer de la bonne compliance au traitement et ensuite modifier le traitement si la compliance est bonne. En cas de traitement par lamivudine ou adéfovir on peut soit remplacer le traitement par des analogues plus puissants (ténofovir ou entécavir) soit ajouter un de ces analogues sans résistances croisées (ajout du ténofovir chez les patients sous lamivudine, ou telbivudine, ou ajout de l’entécavir chez les patients sous adéfovir). En cas de traitement par entécavir ou ténofovir, on peut ajouter l’autre analogue pour prévenir la résistance à long terme mais on ne dispose pas actuellement de données sur la tolérance à long terme de cette association.

Comment dépister une résistance ?

La séquence d’apparition des résistances est marquée dans un premier temps par l’apparition de mutations spécifiques (résistance génotypique) puis, dans un deuxième temps, par une augmentation de l’ADN VHB sérique (supérieure ou égale à 1 log), enfin dans un troisième temps quand l’ADN VHB est supérieur à 5 ou 6 log par une augmentation des transaminases signant la réactivation de l’hépatite chronique. En cas d’apparition de résistance suspectée devant la ré-augmentation de la charge virale malgré une bonne compliance au traitement, la recherche des mutations spécifiques est très utile car elle permet de modifier au mieux le traitement. Avant même l’apparition d’une résistance, il est souhaitable de repérer les patients à risque de développer une résistance. Les patients ayant une charge virale détectable après 6 mois à 1 an de traitement malgré une bonne compliance au traitement ont un risque élevé de développer une résistance, et dans cette situation, il est prudent de modifier le traitement en associant un analogue sans résistance croisée, surtout en cas de lésions hépatiques sévères [19].

Comment traiter la résistance ?

En cas de développement d’une résistance, il faut adapter le traitement le plus rapidement possible avant l’augmentation des transaminases, en associant un analogue sans résistance croisée (tableau 1) [20]. En cas de résistance à la lamivudine ou à la telbivudine, il faut associer l’adéfovir ou plutôt le ténofovir actuellement ou remplacer la lamivudine ou la telbivudine par le Truvada® (emtricitabine + ténofovir). Dans cette situation, il ne faut pas utiliser l’entécavir en raison du risque élevé de résistance (51 % à 5 ans). En cas de résistance à l’adéfovir, il faut associer l’entécavir ou la telbivudine plutôt que la lamivudine. Le remplacement de l’adéfovir par le ténofovir est surtout utile en cas de mutation A181T/V. En cas de résistance à l’entécavir, il faut associer un analogue nucléotidique (ténofovir), mais on manque actuellement de données sur l’efficacité et la tolérance au long cours d’une telle combinaison. En cas de résistance au ténofovir, jamais observée à ce jour, il faut faire un génotypage et un phénotypage dans un laboratoire de référence pour déterminer les résistances croisées. Il est possible que l’ajout d’entécavir, de telbivudine, de lamivudine ou d’emtricitabine soit utile. Devant des résistances multiples, la situation est plus complexe. En cas de résistance à la lamivudine et à l’adéfovir, on peut remplacer par l’association ténofovir et emtricitabine (Truvada®) ou associer ténofovir et entécavir. En cas de résistance à la lamivudine et à l’entécavir, on peut associer le ténofovir ou remplacer par le Truvada® [21].

Tableau 1 Données de résistances croisées, obtenues in vitro pour les molécules antivirales disponibles en cliniques (d’après [20]).

Lamivudine

Telbivudine

Entécavir

Adéfovir

Ténofovir

Virus sauvage

S

S

S

S

S

M204I

R

R

I/R

S

S

L180M + M204V

R

R

I

S

S

A181T/V

I

S

S

R

S

N236T

S

S

S

R

I

I169T+V173L+M250V *

R

R

R

S

S

T184G+S201I/G *

R

R

R

S

S

*Sur un fond génétique de mutations à la position rtM204.

Conclusion

On dispose actuellement de molécules efficaces qui permettent de contrôler la réplication virale chez la grande majorité des patients. L’une des grandes questions est de savoir s’il est possible d’éradiquer l’ADNccc de cellules infectées chroniquement ou bien si l’on peut éliminer les cellules infectées pour obtenir une guérison de l’infection virale B chronique. On peut imaginer que les combinaisons thérapeutiques, qu’elles soient réalisées d’emblée ou par additions successives en contrôlant la réplication virale de façon efficace, puissent aboutir à long terme à une diminution progressive du nombre des cellules infectées et de l’ADNccc intra-hépatique afin d’éliminer l’antigène HBs. Par ailleurs, on peut évoquer la possibilité de stratégies d’immunothérapies spécifiques qui pourraient être appliquées après un contrôle prolongé de la charge virale. Celles-ci pourraient restaurer les réponses immunes spécifiques et permettre une guérison de la maladie [22]. De telles stratégies devraient donc être étudiées dans un avenir proche, car il s’agit de l’enjeu à long terme des hépatites chroniques B.

Références

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