ARTICLE
Auteur(s) : Marc Bourlière
Service Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Saint Joseph,
26 Bd de Louvain 13008 Marseille
Le traitement de l’hépatite chronique B a été amélioré au cours
des dernières années par l’arrivée de plusieurs molécules
efficaces. L’interféron conventionnel a été remplacé par
l’interféron pégylé plus efficace et d’utilisation plus facile [1].
La lamivudine (Zeffix®), associée à un risque de
résistance élevé (50 % de résistance à 3 ans), et l’adéfovir
(Hepsera®), associé à un risque de résistance moindre
mais non négligeable (30 % à 5 ans) et à une efficacité
antivirale suboptimale, ont été remplacés par de nouveaux analogues
nucléosidiques, entécavir (Baraclude®) et telbivudine
(Sebivo®) et nucléotidiques comme le ténofovir
(Viread®), qui représentent un réel progrès
thérapeutique. Ces nouveaux antiviraux ont une efficacité
supérieure avec une réponse virologique complète définie par un ADN
du VHB indétectable chez plus de 70 % des patients antigènes HBe
positifs et plus de 90 % des patients antigènes HBe négatifs après
un an de traitement [2-6] [7]. L’entécavir est associé à un risque
de résistance très faible (1 % à 4 ans) chez les patients
naïfs de traitement par analogue ; en revanche, le taux de
résistance est plus élevé chez les patients ayant développé une
résistance à la lamivudine (39 % à 4 ans) [8, 9].
La telbivudine, malgré son effet antiviral puissant est
associée à un taux de résistance élevé chez les patients qui
gardent une réplication virale détectable après 6 mois de
traitement, ce qui limite un peu son intérêt. Pour le ténofovir et
l’association ténofovir plus emtricitabine (Truvada®),
aucun cas prouvé de résistance n’a été décrit jusqu’à présent. Avec
les traitements actuellement disponibles, le choix du traitement
dépend de l’efficacité antivirale de la molécule et de son profil
de résistance, d’une part, de la durée du traitement (plusieurs
années avec les analogues et un an pour l’interféron), d’autre
part, et aussi des effets secondaires des traitements. En pratique,
les questions qui se posent au clinicien, à la lumière des
dernières recommandations du groupe d’expert de l’EASL, [10] sont
les suivantes : qui traiter et comment ? Quelle place occupe la
bithérapie ? Comment évaluer la réponse primaire et comment
dépister et traiter une résistance ?
Qui traiter ?
L’objectif du traitement est d’obtenir une efficacité antivirale
maximale avec un risque de résistance minimale. Les patients
ayant une hépatite chronique active avec des transaminases élevées
et une charge virale modérée (105 à 108
cp/mL) répondent mieux au traitement (quel qu’il soit) et ont moins
de risque de développer une résistance : ils doivent être
traités. De façon générale, les patients ayant une charge
virale supérieure à 2 000 UI/mL, quel que soit le statut HBe,
des transaminases supérieures à la normale et une activité
nécrotico-inflammatoire >1 ou une fibrose >1 doivent être
traités [10]. A l’inverse, les patients immuno-tolérants avec
des transaminases normales ou subnormales et une charge virale
élevée répondent mal au traitement et ont un risque élevé de
développer une résistance. Il est donc souhaitable de
surveiller ces patients et de ne débuter le traitement que lorsque
les transaminases augmentent et que la charge virale diminue.
Le traitement trop précoce de ces malades en entraînant des
résistances peut hypothéquer l’avenir thérapeutique de ces
patients. Il en est de même pour les patients ayant des
lésions histologiques modérées (<A2 ou <F2) avec des
transaminases normales ou subnormales qui doivent être surveillées.
L’activité de l’hépatite chronique et la fibrose peuvent être
évaluées par les examens non invasifs tels que le Fibrotest ou le
Fibromètre. Cependant en cas d’activité ou de fibrose modérées, la
biopsie hépatique reste l’examen de référence pour la prise de
décision thérapeutique [11].
Les patients ayant une cirrhose avec une réplication virale
détectable doivent être traités, même si les transaminases sont
normales ou l’ADN VHB est < 2 000 UI/mL, car le traitement
diminue la survenue des complications de la cirrhose [10, 12]. Tous
les patients Ag HBs positifs et notamment les patients porteurs
inactifs du VHB devant subir un traitement immunosuppresseur
puissant et prolongé ou une chimiothérapie doivent être traités de
façon préventive pendant toute la durée du traitement et 6 à
12 mois après l’arrêt du traitement immunosuppresseur afin
d’éviter tout risque de réactivation virale B qui est associée à
une morbidité et une mortalité non négligeables [13]. De façon
générale, tout candidat à un traitement immunosuppresseur ou à une
chimiothérapie doit avoir une sérologie VHB avant l’initiation du
traitement et avoir une vaccination anti-VHB chez les patients Ac
anti-HBc négatifs [10]. Un certain nombre de situations
particulières nécessitent le traitement du VHB. Ainsi les
professionnels de santé, notamment les chirurgiens porteurs du VHB
et ayant une charge virale ≥ 2 000 UI/mL, doivent être traités par
les analogues de deuxième génération (entécavir ou ténofovir) pour
réduire la charge virale et le risque de contamination [10].
Les patients ayant une hépatite aiguë B sévère ou fulminante
peuvent être traités avec une efficacité inconstante. Dans cette
situation, il faut utiliser les analogues de deuxième génération
qui doivent être poursuivis au moins trois mois après la
séroconversion HBs ou 6 mois après la séroconversion HBe [10].
Les patients coïnfectés VIH-VHB doivent être traités car
l’évolution vers la cirrhose est plus fréquente et ils peuvent être
exposés à un risque d’aggravation de l’hépatite B lors de la
restauration immunitaire liée au traitement du VIH. En cas de
traitement simultané des deux virus, il faut utiliser le ténofovir
et l’emtricitabine en association avec un troisième agent actif sur
le VIH. Dans les rares cas de traitement du VHB seul, il faut
utiliser les agents non actifs sur le VIH : adéfovir, telbivudine
ou interféron [10]. Enfin, les femmes enceintes ayant une forte
réplication virale (>108 UI/mL) ont un risque de
transmission intra-utérine ou périnatale non négligeable malgré une
sérovaccination de l’enfant à la naissance. Dans cette situation,
l’utilisation de la lamivudine pendant le troisième trimestre de la
grossesse semble réduire ce risque. Le ténofovir seul ou en
association avec l’emtricitabine pourrait aussi être utilisé dans
cette situation [10]. Dans tous les cas, une surveillance attentive
de la mère et de l’enfant est nécessaire après l’accouchement. En
revanche, les patients porteurs inactifs du VHB, définis par des
transaminases normales et un ADN du VHB < 2 000 UI/mL, ne
doivent pas être traités mais doivent être surveillés afin de
rechercher une éventuelle réactivation virale.
Comment traiter ?
Les monothérapies sont actuellement les seuls traitements
correctement évalués. L’intérêt théorique des associations
thérapeutiques mérite d’être largement évalué.
Comment choisir une monothérapie ?
On peut distinguer deux stratégies thérapeutiques, celle d’un
traitement court par l’interféron ou par un analogue et celle d’un
traitement prolongé par un analogue.
Le traitement court ne peut être envisagé que chez les patients
chez qui on pense obtenir une réponse virologique durable après
l’arrêt du traitement. Pour l’interféron, les bons candidats au
traitement sont les patients jeunes ayant des transaminases élevées
(> 3 fois la normale) et une charge virale modérée (inférieure à
2 x 106 log UI /mL). La réponse est aussi
meilleure chez les patients de génotype A. Pour les analogues,
un traitement court n’est envisageable avec les analogues de
deuxième génération que chez les patients Ag HBe + qui font une
séroconversion HBe sous traitement. La durée du traitement est
imprévisible avant le traitement car elle dépend du moment où
survient la séroconversion HBe. Le traitement doit être
prolongé 12 mois après la survenue de la séroconversion.
Les meilleurs candidats au traitement court par analogues sont
aussi les patients jeunes ayant des transaminases élevées (> 3
fois la normale) et une charge virale modérée (inférieure à 2 x
106 log UI /mL) [10].
Le traitement prolongé par analogue doit être envisagé chez les
patients qui ont peu de chance d’obtenir une réponse virologique
prolongée au décours du traitement. Il s’agit pour la plupart
des patients Ag HBe négatifs et des patients Ag HBe positifs qui ne
présentent pas de séroconversion HBe. Par ailleurs, tous les
patients cirrhotiques quel que soit leur statut HBe et même en cas
de séroconversion HBe doivent être traités de façon prolongée.
Les avantages du traitement par l’interféron pégylé sont, outre
la durée limitée du traitement (1 an), la possibilité d’une réponse
virologique prolongée après l’arrêt du traitement avec une
séroconversion HBe chez un tiers des patients à court terme et un
ADN du VHB indétectable chez 17 % des patients HBe négatifs [14,
15]. A long terme, une séroconversion HBs est observée chez
près de 10 % des patients. Enfin l’interféron pégylé n’entraîne pas
de résistance. Les inconvénients de l’interféron sont
l’administration sous-cutanée et la fréquence des effets
secondaires, bien que la tolérance du traitement semble meilleure
dans l’hépatite B que dans l’hépatite C [16].
Les avantages du traitement par les analogues de deuxième
génération sont la rapidité et la puissance de l’effet antiviral
avec, après un an de traitement, une charge virale indétectable
chez 70 % et 90 % des patients respectivement Ag HBe + et Ag HBe -
[2-6], la prise orale et l’excellente tolérance.
Les inconvénients sont la nécessité d’une durée prolongée
voire indéfinie du traitement chez la plupart des patients du fait
du faible pourcentage de perte de l’Ag HBs ainsi que le risque de
résistance à long terme qui est cependant faible avec les nouveaux
analogues. Par ailleurs, la tolérance à très long terme reste
inconnue.
En pratique, le choix d’un traitement tient compte de l’âge, des
chances de succès et du risque de résistance, de l’état général du
patient et notamment chez la femme jeune, de la possibilité d’avoir
une grossesse, du risque d’effets secondaires et du risque de
résistance. Une information complète sur les avantages et les
inconvénients des deux stratégies doit être fournie au patient et
la décision doit être prise en toute connaissance de cause.
Il est important d’évaluer comme le propose la réunion de
consensus allemande, d’abord l’intérêt potentiel d’un traitement
par interféron qui a une durée limitée et de proposer un analogue
de dernière génération avec les meilleurs profils de résistance
(entécavir ou ténofovir) en l’absence de critère de bonne réponse à
l’interféron ce qui est le cas le plus souvent. Il faut
rappeler que la réponse à l’interféron peut être appréciée après 12
ou 24 semaines de traitement chez les patients respectivement
Ag HBe- et Ag HBe +, et qu’un échec de l’interféron ne diminue pas
les chances de réponse aux analogues [17].
Place de la bithérapie ?
Un traitement court d’un an, avec une bithérapie interféron pégylé
et lamivudine a montré une efficacité supérieure à la monothérapie
par interféron pégylé ou lamivudine à la fin du traitement mais ce
bénéfice disparaît après l’arrêt du traitement [14, 15].
Il reste à évaluer l’intérêt d’une bithérapie associant
l’interféron pégylé et un analogue suivi d’une monothérapie par
analogue seul, de même que l’intérêt d’un traitement séquentiel par
interféron pégylé chez des patients répondeurs suboptimaux à un
analogue.
Pour les bithérapies associant deux analogues, peu d’études
contrôlées randomisées ont été réalisées. L’association lamivudine
et adéfovir n’a pas démontré d’efficacité supérieure à la
monothérapie par lamivudine à deux ans [18]. En revanche,
l’association diminue la survenue de mutation de résistance par
rapport à la monothérapie. Avec les nouveaux analogues (ténofovir
et entécavir) dont l’incidence des résistances est très faible,
l’intérêt d’une bithérapie n’est pas évident. Des études
utilisant ces analogues plus puissants sur des durées prolongées
sont nécessaires pour évaluer correctement le bénéfice éventuel de
telles associations.
Comment évaluer la réponse primaire ?
Durant toute la durée d’un traitement par analogues ou interféron,
il est indispensable de mesurer l’ADN VHB sérique tous les
3 mois pour évaluer l’efficacité (réponse primaire) mais aussi
dépister l’apparition de résistance. En cas de traitement par
interféron pégylé, l’absence de diminution d’un log UI/mL à la
semaine 12 chez les sujets Ag HBe – et la persistance d’un ADN VHB
sérique > 104 log à la semaine 24 chez les sujets Ag
HBe + sont associées à une non-réponse et le traitement par
interféron doit être arrêté et remplacé par un analogue de deuxième
génération. En cas de traitement par analogues, la non-réponse
primaire est définie par l’absence de diminution de la charge
virale d’au moins un log après 3 mois de traitement. Dans ce
cas, il faut changer d’analogue ou associer un analogue plus
puissant sans résistance croisée. L’efficacité de la telbivudine,
de l’entécavir et du ténofovir a été montrée en cas de non-réponse
primaire à l’adéfovir. En cas de non-réponse primaire (peu
fréquente) avec l’entécavir ou le ténofovir, il n’y a pas
actuellement de données suffisantes pour recommander un analogue
particulier.
La réponse virologique partielle est définie par la persistance
d’un ADN VHB détectable après 24 semaines de traitement par
lamivudine, adéfovir ou telbivudine ou après 48 semaines de
traitement par entécavir ou ténofovir. Dans cette situation, il
faut d’abord s’assurer de la bonne compliance au traitement et
ensuite modifier le traitement si la compliance est bonne. En cas
de traitement par lamivudine ou adéfovir on peut soit remplacer le
traitement par des analogues plus puissants (ténofovir ou
entécavir) soit ajouter un de ces analogues sans résistances
croisées (ajout du ténofovir chez les patients sous lamivudine, ou
telbivudine, ou ajout de l’entécavir chez les patients sous
adéfovir). En cas de traitement par entécavir ou ténofovir, on peut
ajouter l’autre analogue pour prévenir la résistance à long terme
mais on ne dispose pas actuellement de données sur la tolérance à
long terme de cette association.
Comment dépister une résistance ?
La séquence d’apparition des résistances est marquée dans un
premier temps par l’apparition de mutations spécifiques (résistance
génotypique) puis, dans un deuxième temps, par une augmentation de
l’ADN VHB sérique (supérieure ou égale à 1 log), enfin dans un
troisième temps quand l’ADN VHB est supérieur à 5 ou 6 log par une
augmentation des transaminases signant la réactivation de
l’hépatite chronique. En cas d’apparition de résistance suspectée
devant la ré-augmentation de la charge virale malgré une bonne
compliance au traitement, la recherche des mutations spécifiques
est très utile car elle permet de modifier au mieux le traitement.
Avant même l’apparition d’une résistance, il est souhaitable de
repérer les patients à risque de développer une résistance.
Les patients ayant une charge virale détectable après
6 mois à 1 an de traitement malgré une bonne compliance au
traitement ont un risque élevé de développer une résistance, et
dans cette situation, il est prudent de modifier le traitement en
associant un analogue sans résistance croisée, surtout en cas de
lésions hépatiques sévères [19].
Comment traiter la résistance ?
En cas de développement d’une résistance, il faut adapter le
traitement le plus rapidement possible avant l’augmentation des
transaminases, en associant un analogue sans résistance croisée
(tableau 1) [20]. En cas de résistance à
la lamivudine ou à la telbivudine, il faut associer l’adéfovir ou
plutôt le ténofovir actuellement ou remplacer la lamivudine ou la
telbivudine par le Truvada® (emtricitabine + ténofovir).
Dans cette situation, il ne faut pas utiliser l’entécavir en raison
du risque élevé de résistance (51 % à 5 ans). En cas de
résistance à l’adéfovir, il faut associer l’entécavir ou la
telbivudine plutôt que la lamivudine. Le remplacement de
l’adéfovir par le ténofovir est surtout utile en cas de mutation
A181T/V. En cas de résistance à l’entécavir, il faut associer un
analogue nucléotidique (ténofovir), mais on manque actuellement de
données sur l’efficacité et la tolérance au long cours d’une telle
combinaison. En cas de résistance au ténofovir, jamais observée à
ce jour, il faut faire un génotypage et un phénotypage dans un
laboratoire de référence pour déterminer les résistances croisées.
Il est possible que l’ajout d’entécavir, de telbivudine, de
lamivudine ou d’emtricitabine soit utile. Devant des résistances
multiples, la situation est plus complexe. En cas de résistance à
la lamivudine et à l’adéfovir, on peut remplacer par l’association
ténofovir et emtricitabine (Truvada®) ou associer
ténofovir et entécavir. En cas de résistance à la lamivudine et à
l’entécavir, on peut associer le ténofovir ou remplacer par le
Truvada® [21].
Tableau 1 Données de résistances croisées, obtenues in
vitro pour les molécules antivirales disponibles en
cliniques (d’après [20]).
|
Lamivudine
|
Telbivudine
|
Entécavir
|
Adéfovir
|
Ténofovir
|
|
Virus sauvage
|
S
|
S
|
S
|
S
|
S
|
|
M204I
|
R
|
R
|
I/R
|
S
|
S
|
|
L180M + M204V
|
R
|
R
|
I
|
S
|
S
|
|
A181T/V
|
I
|
S
|
S
|
R
|
S
|
|
N236T
|
S
|
S
|
S
|
R
|
I
|
|
I169T+V173L+M250V *
|
R
|
R
|
R
|
S
|
S
|
|
T184G+S201I/G *
|
R
|
R
|
R
|
S
|
S
|
*Sur un fond génétique de mutations à la position
rtM204.
Conclusion
On dispose actuellement de molécules efficaces qui permettent de
contrôler la réplication virale chez la grande majorité des
patients. L’une des grandes questions est de savoir s’il est
possible d’éradiquer l’ADNccc de cellules infectées chroniquement
ou bien si l’on peut éliminer les cellules infectées pour obtenir
une guérison de l’infection virale B chronique. On peut imaginer
que les combinaisons thérapeutiques, qu’elles soient réalisées
d’emblée ou par additions successives en contrôlant la réplication
virale de façon efficace, puissent aboutir à long terme à une
diminution progressive du nombre des cellules infectées et de
l’ADNccc intra-hépatique afin d’éliminer l’antigène HBs. Par
ailleurs, on peut évoquer la possibilité de stratégies
d’immunothérapies spécifiques qui pourraient être appliquées après
un contrôle prolongé de la charge virale. Celles-ci pourraient
restaurer les réponses immunes spécifiques et permettre une
guérison de la maladie [22]. De telles stratégies devraient
donc être étudiées dans un avenir proche, car il s’agit de l’enjeu
à long terme des hépatites chroniques B.
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