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Herpes zoster: the associated burden and its prevention


Gériatrie et Psychologie Neuropsychiatrie du Vieillissement. Volume 9, Number 4, 391-7, Décembre 2011, Synthèse

DOI : 10.1684/pnv.2011.0273

Résumé   Summary  

Author(s) : Pierre-Olivier Lang, Département de médecine interne, réhabilitation et gériatrie, Hôpitaux universitaires et Faculté de médecine de Genève, Suisse.

Summary : The burden of illness and healthcare resource utilisation associated with herpes zoster in individuals aged 60 years or above is substantial, causing severe loss of quality of life. In the absence of antiviral therapy, up to 45% of over 60 year-olds experience pain which persists for months to years. The importance of preventive strategies for PHN is becoming widely recognised. The aim of the present review is not only to present the herpes zoster-associated burden, but also to detail the effectiveness of the preventive approaches currently available.

Keywords : herpes-zoster, post-herpetic neuralgia, prevention, antiviral therapy, vaccination

ARTICLE

pnv.2011.0273

Auteur(s) : Pierre-Olivier Lang pierre.o.lang@hcuge.ch

Département de médecine interne, réhabilitation et gériatrie, Hôpitaux universitaires et Faculté de médecine de Genève, Suisse

Tirés à part : P. Lang

Points clés

  • •. La quasi-totalité de la population adulte est à risque de développer un zona à un moment ou un autre de son existence car 95 % a été en contact avec le VZV durant son enfance.
  • •. En cas de survenue d’un zona, un traitement antiviral doit être impérativement initié dans les 72 premières heures de l’éruption afin de tenter de diminuer le risque de survenue de douleurs post-zostériennes (DPZ – < -50 %).
  • •. Compte tenu de l’importance du fardeau individuel mais aussi économique et social associé au zona, une démarche préventive par la vaccination doit être proposée à toute personne âgée de 60 ans ou plus ayant un antécédent de varicelle durant l’enfance.
  • •. La vaccination a démontré son efficacité à la fois sur la réduction de l’incidence du zona (- 51 %), de la survenue de DPZ (- 66 %) et du fardeau associé (- 61 %)


Le virus de la varicelle et du zona (VZV) est un virus exclusivement humain qui comme tout virus de la famille des herpesviridae a la particularité de pouvoir devenir latent [1], puis de se réactiver après plusieurs décennies [2]. La varicelle étant une maladie infantile touchant 95 % de la population, généralement durant l’enfance, toute la population adulte doit être considérée comme à risque de développer un zona à un moment ou un autre de son existence [3]. Cependant, les personnes âgées représentent une population particulièrement à risque. En effet, si dans la population générale l’incidence annuelle du zona est estimée à 1,5-4,0 cas pour 1 000 personnes [4], elle est très faible avant l’âge de 50 ans [5] et 8 à 10 fois plus fréquente après la 6e décennie [6, 7]. Cette susceptibilité est expliquée par la diminution de l’immunité spécifique contre le VZV [8-11], l’immunosénescence elle-même associée à la susceptibilité accrue à développer des maladies tumorales et auto-immunes avec l’avancée en âge [11, 12], ainsi que l’augmentation du recours aux thérapies immunosuppressives et/ou altérant l’immunité cellulaire [8, 11, 13, 14]. D’autres facteurs individuels tels que le sexe, l’origine ethnique, certaines susceptibilités génétiques, des désordres immunitaires affectant particulièrement l’immunité cellulaire, les traumatismes physiques, le stress psychologique voire l’exposition à certaines toxines ont également été décrits [6].

Si cliniquement, le zona est responsable d’une éruption cutanée le plus souvent limitée et d’évolution spontanément favorable [8, 15], il est généralement associé à des douleurs aiguës suffisamment sévères et prolongées (< 3 mois) pour interférer avec la réalisation des activités de la vie quotidienne et altérer significativement la qualité de vie [8, 15-17]. Chez certains, les douleurs ne se résolvent pas et persistent pendant des mois voire des années. Ces douleurs définissent les douleurs post-zostériennes (DPZ – si supérieures à 3 mois) qui représentent la complication la plus fréquente du zona [15]. Les DPZ concernent de 13 à 26 % des patients ayant un zona selon les études. Ce chiffre s’élève à plus de 50 % après l’âge de 70 ans [8, 17-19]. Les DPZ sont souvent invalidantes, déclenchées par un simple effleurement, et altèrent sévèrement la qualité de vie [16, 17, 20, 21]. L’objectif de cette revue est non seulement de décrire le fardeau associé au zona dans la population âgée, mais aussi de présenter l’efficacité des différentes approches préventives actuellement disponibles.

Le zona : un fardeau individuel mais aussi économique et social

D’une façon générale, le fardeau associé à une maladie est traduit par le retentissement de la maladie sur la santé et le bien-être de l’individu. Cependant, il doit aussi considérer les aspects économiques et sociaux de sa prise en charge par l’individu et par la communauté [22]. Nombreuses sont les études épidémiologiques qui ont pointé le poids ou le fardeau associés au zona et aux DPZ en décrivant les perturbations personnelles, sociales et économiques engendrées [16, 17, 20, 21]. Ainsi par une vaste étude observationnelle réalisée dans la communauté, Chidiac et al. ont mesuré l’impact du zona et de ses complications sur la qualité de vie des patients [20]. En analysant près de 7 600 questionnaires de qualité de vie (MOS SF36), les auteurs ont observé un impact négatif dans toutes les dimensions de la qualité de vie explorées comparativement à une population française contrôle appariée sur l’âge et le sexe. Les valeurs les plus basses des scores étaient observées chez des patients présentant des DPZ et notamment pour les scores d’autonomie fonctionnelle et de charge émotionnelle. Un taux de recours plus élevé aux médecines alternatives était également mesuré dans ce groupe ; un sujet sur cinq avait eu recours à l’acupuncture, l’homéopathie ou l’auriculothérapie. Ce résultat traduit le désarroi de certains face à la difficulté de prise en charge thérapeutique des DPZ [13, 23]. De façon plus récente, au Canada, la sévérité des DPZ et leur retentissement sur la fonctionnalité et la qualité de vie ont été étudiés chez 261 sujets âgés de 50 ans ou plus suivis par 83 médecins généralistes durant 6 mois [24]. Les douleurs aiguës interféraient avec tous les domaines de la santé explorés par l’EuroQOL EQ-5D, et spécialement le sommeil (64 % des patients), la joie de vivre (58 %) et les activités générales (53 %). La durée moyenne des douleurs était de 33 jours avec une durée moyenne de limitation fonctionnelle dans la réalisation des activités quotidiennes comprise entre 27 et 30 jours. Un sujet sur quatre a présenté des DPZ. L’anxiété, la dépression, la joie de vivre, l’humeur et le sommeil étaient les domaines de la vie les plus affectés par leur survenue. En milieu hospitalier cette fois, un travail rétrospectif a considéré 112 cas de zona dont 25 % chez des sujets > 90 ans et 5 % > 100 ans [17]. Les douleurs aiguës étaient rapportées chez 92 % des 98 patients vus à la phase aiguë (en moyenne EVA 6,3 ± 2,0). Les DPZ concernaient par contre 14 individus et étaient le motif d’hospitalisation. L’évaluation fonctionnelle globale selon la MIF (mesure de l’indépendance fonctionnelle) [25, 26] réalisée à la phase aiguë et deux semaines après a permis de confirmer le fardeau fonctionnel associé à la survenue d’un zona. De façon complémentaire, à partir des données d’activité d’un service d’urgence et d’un hôpital en Australie, Stein et al. ont estimé la consommation des ressources hospitalières [21]. Les consultations au service des urgences pour un zona augmentaient significativement avec l’âge des patients. Si le taux des hospitalisations consécutives concernait 6 % des patients avant l’âge de 59 ans, il s’élevait à plus de 30 % après 80 ans. La durée moyenne de séjour était de 6,8 jours pour un zona aigu lorsqu’il était le motif d’hospitalisation (6 jours pour un zona simple et > 14 jours si une encéphalite était associée). Lorsque le zona se développait en cours de séjour, la part de la prolongation de séjour qui y a été attribuée était de 6,1 jours. Dans une étude prospective de 8 mois, conduite auprès de 96 patients avec un zona vivant à domicile, Scott et al. ont pu estimer le fardeau économique et social associé au zona et aux DPZ [16]. Ainsi, si les hospitalisations, les douleurs sévères et les déficits neurologiques secondaires étaient plus fréquents chez les patients âgés, les deux tiers des épisodes de zona survenaient chez des sujets de moins de 65 ans. Bien que la sévérité fÛt moindre dans ce groupe d’âge, le coÛt global pour la société tendait à y être plus élevé en raison de la cessation temporaire d’activité professionnelle occasionnée. Les études économiques ont permis d’estimer le coÛt annuel du zona et des DPZ à plus de 108 millions d’euros par an en Grande-Bretagne [16, 27]. Les coÛts dévolus à la santé (incluant les médicaments, les consultations médicales et les hospitalisations) ont été estimés entre 82 et 220 euros pour chaque épisode de zona et à 860 euros lorsque des DPZ étaient présentes [27]. Comparativement, pour un patient de moins de 65 ans, un épisode de zona aigu, en prenant en considération l’arrêt temporaire de l’activité professionnelle, s’élève en moyenne à 585 euros [16].

Peut-on identifier les individus à risque de développer des complications ou des DPZ ?

Dans une démarche préventive du fardeau associé au zona, l’identification des sujets à risque de développer des complications et des DPZ est un élément crucial. Plusieurs facteurs ont été proposés. Cependant ces facteurs apparaissent soit trop aspécifiques, soit ils sont les témoins d’une activité virale déjà importante et alors de détection trop tardive pour permettre une approche efficace. Ainsi être âgé de 50 ans ou plus, être une femme, avoir eu des douleurs sévères à la phase aiguë ou des douleurs prodromales, le caractère disséminé des lésions cutanées, une virémie détectée par PCR ont été décrits comme des facteurs de risque de la survenue de DPZ [28]. De façon intéressante, il a été récemment montré que l’intensité de la réponse immune cellulaire induite par le VZV ou la vaccination étaient inversement corrélées au risque de survenue et à la sévérité des DPZ [29, 30]. Inversement, l’intensité de la réponse anticorps était directement associée [30]. Ces données ouvrent la voie à l’identification de nouveaux marqueurs biologiques, plus spécifiques, qui permettront l’indentification des sujets à risque de réactivation du VZV et/ou de survenue de complications.

La prévention du fardeau associé au zona

La démarche de prévention actuelle vise principalement à limiter la survenue des DPZ, dont la prise en charge nécessite le plus souvent le recours à des traitements antalgiques complémentaires [18, 31]. Cependant, au-delà du retentissement fonctionnel, physique, psychique et économique des DPZ, l’utilisation des antalgiques recommandés est souvent délicate voire contre-indiquée, notamment chez des personnes âgées, fragiles, souvent multimorbides et déjà polymédiquées [23].

Les deux principaux modes de prévention actuellement disponibles se basent directement sur la physiopathologie de la réactivation du VZV. Ainsi, comme les névralgies aiguës et chroniques sont consécutives à l’intensité de la réplication du virus et à l’inflammation associée à la migration des particules virales conduisant aux dommages tissulaires et nerveux [2, 32], la première approche vise à réduire l’activité virale le plus rapidement possible et éventuellement à lutter contre l’inflammation. Ainsi il est actuellement fortement recommandé de prescrire des antiviraux dans les 72 premières heures de l’éruption [13, 23].

La seconde est fondée sur la limitation de la réactivation virale par stimulation de l’immunité spécifique par la vaccination [9, 10]. En effet, la diminution de l’immunité cellulaire est la principale cause de la réactivation du VZV chez la personne âgée et chez les sujets immunodéprimés [11, 33]. Il a été observé que des contacts réguliers avec le VZV favorisaient, sans manifestations cliniques, une réactivation de l’immunité cellulaire spécifique. Des stimulations comparables ont été également retrouvées chez des sujets immunodéprimés au décours de virémies silencieuses à VZV [34]. Deux études cliniques réalisées chez des sujets âgés ont permis de montrer que l’immunité spécifique contre le VZV pouvait être stimulée par l’administration du vaccin à virus atténué contre la varicelle [35, 36].

Une approche complémentaire de prévention des DPZ spécifiquement a également été proposée. Elle consistait en l’association de médicaments antalgiques aux antiviraux dès l’apparition des lésions cutanées. Cette approche potentielle est basée sur les résultats d’un essai randomisé contrôlé incluant 72 patients avec un zona, âgés d’au moins 60 ans. Ils recevaient 25 mg d’amitriptyline par jour durant 90 jours ou un placebo [37]. Le traitement était initié dans les 48 premières heures de l’éruption. Les antiviraux étaient administrés à la préférence du médecin. Après 6 semaines, la prévalence des DPZ était diminuée d’environ 50 % dans le groupe traité. Cependant, la fréquence des hypotensions orthostatiques et les effets indésirables anticholinergiques associés à la prise d’antidépresseurs tricycliques limitent fortement une utilisation systématique, en particulier dans la population âgée. Chez l’animal, l’administration d’un traitement précoce par gabapentine a été associée à une réduction de l’incidence de DPZ [38]. Jusqu’à présent, à notre connaissance, aucune étude clinique chez l’homme évaluant cette démarche n’est disponible. Les injections intrathécales de corticostéroïdes ou d’anesthésiques locaux sont largement utilisées dans plusieurs pays comme traitement du zona, mais elles apparaissent n’avoir aucun bénéfice dans la prévention des DPZ [39].

La prescription d’antiviraux dans les 72 premières heures de l’éruption

Les traitements antiviraux actuellement disponibles (aciclovir, valaciclovir, famciclovir), débutés dans les 72 premières heures de l’éruption, sont associés à une réduction de la sévérité et de la durée des douleurs aiguës. Plusieurs méta-analyses et de nombreuses études randomisées contrôlées, mais pas toutes, ont démontré que leur prescription précoce réduisait la durée de la douleur aiguë d’environ 50 %, et pourrait influencer l’incidence et la durée des DPZ [18, 40]. L’aciclovir (ACV) bien qu’ayant un excellent profil de tolérance n’est en réalité que modérément actif in vitro sur le VZV. S’il a été longtemps le traitement de référence du zona, sa mauvaise biodisponibilité et la nécessité de 5 prises par jour ont rapidement incité à rechercher de nouvelles molécules [41]. En dépit de ces limitations, l’ACV utilisé dans les 48 à 72 premières heures de l’éruption a démontré un bénéfice clinique. Dans une méta-analyse regroupant 4 études contrôlées contre placebo, l’ACV réduisait la durée des douleurs aiguës, notamment chez les sujets de 50 ans ou plus [42]. Dans une seconde méta-analyse, le traitement par ACV réduisait significativement l’incidence des DPZ à 6 mois de 46 % [41]. Il est cependant important de relever que dans toutes ces études, près de 20 % des patients de plus de 50 ans présentaient encore des douleurs après 6 mois [18]. Afin d’augmenter l’effet préventif des antiviraux par la réduction de l’inflammation associée à la multiplication des particules virales, Whitley et al. ont étudié l’efficacité des corticostéroïdes en association à l’ACV dans un essai randomisé incluant 201 sujets immunocompétents âgés de 50 ans ou plus. La qualité de vie, le temps de cicatrisation cutanée et l’incidence des DPZ ont été évalués [43]. Dans le groupe traité, la durée de l’éruption et le temps de cicatrisation étaient significativement réduits. La qualité du sommeil, les taux de retour au niveau d’activité antérieur et d’arrêt des antalgiques étaient également supérieurs dans le groupe traité comparativement à l’ACV seul. Il est important de noter que les sujets présentant une contre-indication à l’utilisation des corticostéroïdes avaient été préalablement exclus et de nombreux effets indésirables graves durant l’étude ont été cependant rapportés. Le valaciclovir (VCV), bien absorbé au niveau du tractus digestif, est rapidement converti in vivo en ACV avec une biodisponibilité 3 à 5 supérieure à celle de l’ACV. Son efficacité a été démontrée par Beutner et al. dans un essai randomisé en doubles aveugle contre ACV chez 1 141 patients immunocompétents âgés de 50 ans ou plus [44]. Le VCV raccourcissait significativement la durée des douleurs aiguës et des DPZ en diminuant significativement la proportion de patients présentant des douleurs persistantes au-delà de 6 mois (19 vs 26 %).

Le famciclovir (FCV), bien absorbé au niveau gastro-intestinal, est rapidement converti dans la paroi intestinale et le foie en penciclovir (principe actif). Trying et al., dans un essai randomisé contrôlé contre placebo, ont évalué le FCV chez 419 adultes immunocompétents (âge moyen 50 ans) [45, 46]. Le FCV, bien toléré, accélérait la cicatrisation des lésions et la résolution des DPZ était deux fois plus rapide. La durée médiane des DPZ était réduite de 2 mois.

Ainsi, avec un objectif principal de limitation de l’incidence des DPZ, initiés dans les 72 premières heures de l’éruption, les trois antiviraux actuellement disponibles ont démontré leur efficacité en réduisant l’incidence de 50 % environ [4, 8, 18]. L’effet antalgique sur les douleurs aiguës et les DPZ apparaît malgré tout plus modeste chez les patients les plus âgés [4]. L’indication à initier un traitement antiviral au-delà de la 72e heure n’a pas clairement été démontrée. Malgré tout, lorsque des nouvelles lésions apparaissent, l’initiation d’un antiviral doit être discutée [8]. Les recommandations pour la prescription des antiviraux chez le sujet âgé sont présentées dans le tableau 1.

Tableau 1 Ajustement des doses des médicaments antiviraux prescrits dans le traitement du zona chez le sujet âgé immunocompétent en fonction de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault.

Adjustment of antiviral drugs prescribed for treating herpes zoster in immunocompetent old age patients according to creatinine clearance based on Cockcroft and Gault formula.

Antiviraux Dose/fréquence Durée du traitement Efficacité Notes
Dose en mg/jour Ajustement selon la clairance de créatininea
Aciclovir 800 mg5 x/jour > 25 mL/min 7-10 jours Réduction de la douleur et de l’apparition de douleur post zostériennes Efficacité accrue lorsque débuté dans les 72 heures après l’éruption
4 000 mg/jour
10-25 mL/min
2 400 mg/jour
< 10 mL/min
1 600 mg/jour
Valaciclovir 1 000 mg3 x/jour > 25 mL/min 7 jours Réduction de la douleur et de l’apparition de douleur post zostériennes Efficacité accrue lorsque débuté dans les 72 heures après l’éruption
3 000 mg/jour
10-25 mL/min
2 000 mg/jour
< 10 mL/min
1 000 mg/jour
Famciclovir 750 mg/jour ou250 mg3 x/jour > 25 mL/min 7 jours Réduction de la douleur et de l’apparition de douleur post zostériennes Efficacité accrue lorsque débuté dans les 72 heures après l’éruption
750 mg/jour
10-25 mL/min
500 mg/jour
< 10 mL/min
250 mg/jour

a Clairance de créatinine en mL/min : (140-âge) x poids) x K/créatinine, avec : K = 1,24 pour l’homme et 1,04 pour la femme ; âge en années ; poids en kg et créatininémie plasmatique en μmol/L.

Une vaccination pour la prévention du zona et des DPZ

Dans une vaste étude randomisée contre placebo, Oxman et al. ont démontré que l’immunité cellulaire spécifique contre le VZV était non seulement stimulée par le vaccin à virus vivant atténué Oka/Merk mais diminuait l’incidence du zona de 51 % [9]. Ce vaccin contient 18 700 à 60 000 unités virales, soit bien plus que dans le vaccin contre la varicelle. Un des critères de jugement, sur les 3 années de suivi, était le fardeau de la maladie. Il s’agissait d’un critère composite associant l’incidence, la sévérité et la durée des douleurs et l’inconfort associé au zona [9, 10]. Ainsi la vaccination était associée à une réduction significative du fardeau de 61 % et de 66 % de l’incidence des DPZ. La tolérance au vaccin était bonne avec uniquement des réactions modérées au site d’injection. En cas de survenue d’un zona malgré la vaccination, l’incidence, la durée et de l’intensité des DPZ étaient également diminuées. Plus récemment, la vaccination contre le zona a montré son efficacité dans la réduction du fardeau fonctionnel associé au zona dans la réalisation des activités de base de la vie quotidienne et dans l’amélioration de la qualité de vie ressentie [47]. De façon complémentaire, il a aussi été démontré que la réponse immune cellulaire induite par la vaccination était identique voire encore supérieure à l’immunité induite par la réactivation chez les sujets âgés de moins de 75 ans [48] et que l’intensité de réponse immune cellulaire suivant la vaccination ou la réactivation est associée à la diminution de l’incidence des DPZ [30]. Bien que le rapport coÛt-efficacité de la vaccination soit constamment remis en question par l’absence d’information concernant la durée de la protection vaccinale [49], l’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommande la vaccination contre le zona pour la prévention à la fois de la réactivation du VZV et des DPZ chez l’adulte immunocompétent de 60 ans ou plus. De plus, l’ACIP recommande que la vaccination puisse être proposée systématiquement au patient lors des consultations médicales de routine. Le vaccin n’est actuellement pas recommandé pour les femmes enceintes, les personnes ayant un déficit immunitaire primaire ou acquis et chez les sujets prenant un traitement immunosuppresseur. Cependant, les individus immunosupprimés sont hautement à risque de développer un zona [33]. Ainsi, la vaccination pourrait être proposée avant toute situation conduisant à une immunosuppression telle que l’initiation d’une corticothérapie pour une polyarthrite rhumatoïde, lupus ou une autre maladie auto-immune, une chimiothérapie anticancéreuse ou chez les sujets infectés par le VIH à un stade précoce et asymptomatique ou bien contrôlés sous HAART (highly active anti-retroviral therapy).

Bien que la disponibilité de ce vaccin pour la prévention du zona et de ses complications représente un progrès majeur pour les personnes âgées et vieillissantes, les taux de couverture vaccinale après la première année de disponibilité aux États-Unis étaient inférieurs à 2 % chez les personnes âgées de 60 ans ou plus [50]. Près de 72 % des personnes interrogées signalaient ne pas avoir été informées de l’existence du vaccin et 78 % déclaraient qu’ils auraient accepté la vaccination si leur médecin le leur avait proposée. Les principales raisons associées à ne pas accepter la vaccination étaient : « la vaccination n’est pas nécessaire » (35 %), « ne pas se considérer comme à risque » (13 %), et « ne pas avoir confiance en la médecine et les médecins » (10 %). Dans leur conclusion, les auteurs ont proposé des stratégies pour améliorer les taux de couverture vaccinale dont l’administration combinée avec d’autres vaccinations courantes, une proposition au cours des campagnes systématiques de vaccination et la mise en place de systèmes de rappel automatisés rappelant aux praticiens de proposer le vaccin à leurs patients non encore vaccinés. De plus, les sujets de 60 ans ou plus vivant en institution devraient également être considérés. Bien entendu, lors de l’administration du vaccin contre le zona, les praticiens sont également invités à vérifier le statut vaccinal du patient pour tous les vaccins. De plus, les recommandations officielles en matière de vaccination doivent impérativement être très largement diffusées auprès de tous les praticiens [49, 51].

Conclusion

Le zona et ses complications pèsent un lourd fardeau à la fois sur les individus atteints mais également sur le système de santé et la société. Si cette revue apporte une estimation de l’efficacité des mesures préventives actuellement disponibles, elle renforce l’idée générale que la vaccination est un bon moyen de prévention des DPZ, mais également le seul moyen de prévention du zona lui-même. Cependant, elle souligne également que le zona et les DPZ restent encore un problème médical majeur important pour l’avenir conduisant à privilégier plusieurs axes de recherche. L’identification de marqueurs biologiques spécifiques permettant d’identifier les personnes à risque de développer des DPZ et/ou de réactiver une infection à VZV devrait être entreprise. Une meilleure compréhension de la pathogénicité du VZV et des mécanismes sous-jacents de la latence virale pourrait conduire au développement des antiviraux plus performants et/ou un vaccin plus adapté aux sujets immunosupprimés, favorisant par là même une meilleure protection pour les sujets âgés immunosénescents.

Conflits d’intérêts: aucun.

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