ARTICLE
Auteur(s) : Nathalie Siauve,
Olivier Clément
Service de radiologie du Pr G. Frija, Hôpital européen
Georges-Pompidou, 20-40 rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15
Article reçu le 19 Decembre 2006, accepté le 16 Janvier 2007
Les produits de contraste en IRM actuellement disponibles sur le
marché sont de nature et de conception très différentes, avec des
domaines d’application variés, dont certains toujours en
développement. Les plus anciens et les plus largement utilisés en
clinique sont les chélats du gadolinium. Les derniers nés sont des
agents de contraste à spécificité hépatique. Cette diversité,
associée aux progrès technologiques de l’IRM, a contribué à
redéfinir et à élargir les objectifs de l’imagerie, dont les
retombées sont multiples en cancérologie.Le premier objectif est
toujours le diagnostic : faire encore mieux en détection et en
caractérisation. L’aspect « détection » repose sur un
accroissement des performances de sensibilité de l’imagerie. Pour
la caractérisation tumorale des critères de
distinction malin/bénin plus robustes sont disponibles. Le
second objectif de l’imagerie porte sur l’extension tumorale et la
dissémination métastatique : mieux détecter. L’évaluation du
pronostic est le troisième objectif : mieux apprécier le degré
d’agressivité tumorale, prédire la réponse au traitement. Enfin, le
quatrième objectif concerne la thérapeutique. Des critères
fonctionnels d’analyse, adaptés au suivi des thérapeutiques
actuelles comme les anti-angiogéniques, se développent. Des
perspectives en matière de thérapie cellulaire se dégagent
également.L’utilisation des chélats du gadolinium couplée aux
avancées de l’IRM et au développement de l’informatique, permet
d’accéder in vivo à des grandeurs physiologiques de
microcirculation, qui étaient très peu disponibles jusqu’alors chez
l’homme, car accessibles uniquement par des techniques invasives.
L’imagerie est fonctionnelle, elle donne accès à la
microcirculation, avec un impact sur la prise en charge
thérapeutique.L’utilisation des agents de contraste spécifiques
aboutit à un marquage sélectif d’une population cellulaire. Elle
permet d’accroître la détection et la caractérisation. Les
métastases hépatiques en sont le grand domaine d’application. Le
ciblage d’autres types cellulaires in vitro est en cours de
développement, permettant un accès à une imagerie cellulaire, dont
l’objectif est le suivi de la thérapie cellulaire.
Chélats du gadolinium et microcirculation
Les développements technologiques de l’IRM font évoluer
l’utilisation des chélats du gadolinium depuis quelques années. Une
observation dynamique et une interprétation physiologique de la
« prise de contraste » sont à l’origine d’une nouvelle
imagerie : l’imagerie de la microcirculation. Il s’agit d’un
tournant très important de l’imagerie, avec de réels impacts en
cancérologie. La littérature est florissante. On y retrouve
plusieurs approches de la microcirculation tumorale, ce qui
nécessite tout d’abord une mise au point méthodologique pour bien
comprendre ce que l’on est en droit d’attendre de chacune de ces
méthodes.
Méthodes
La nouveauté est, quelle que soit la méthode utilisée, non pas
d’utiliser l’image en tant que telle ( (figure 1) ) mais la
courbe cinétique du rehaussement de la tumeur au cours du temps
après injection de produit de contraste ( (figure 2) ).
L’objectif est d’obtenir des paramètres de la microcirculation
(tableau 1)( Tableau 1 ).
Une simple analyse de l’allure générale de la courbe de
cinétique permet d’obtenir et de classer les tumeurs selon le type
de rehaussement observé. Il existe au total cinq types de courbe de
rehaussement : pas de rehaussement, rehaussement faiblement
croissant, croissance rapide puis plus lente, croissance rapide
puis plateau, pic initial puis décroissance. Dans les tumeurs du
sein, ce type d’analyse a déjà montré qu’elle permettait une
meilleure évaluation du grade de malignité [1-3].
La description de la courbe de rehaussement tissulaire à l’aide
de ses constantes constitue une autre approche, avec une
possibilité d’établir un lien avec des paramètres physiologiques de
la microcirculation. Les constantes de la courbe (pente initiale de
rehaussement, hauteur du pic, décroissance de la courbe) ( (figure 2) ) sont
un reflet indirect de paramètres de microcirculation [4]. Pour
relier constantes et physiologie, il a fallu comprendre ce à quoi
correspondait physiologiquement la distribution des chélats de
gadolinium au cours du temps au sein de la tumeur. Les chélats de
gadolinium encore appelés « produit de contraste non
spécifiques » ne pénètrent dans aucune cellule. Ils arrivent
dans la tumeur par voie artérielle, se distribuent initialement
dans le sang de la tumeur jusque dans le réseau capillaire. La
prise de contraste initiale est liée à un phénomène de perfusion.
Des échanges de molécules de produit de contraste se font de part
et d’autre de la barrière capillaire entre le réseau capillaire et
le stroma. La prise de contraste est ensuite due en partie à un
phénomène de perméabilité capillaire. Des mouvements de molécules
de produit de contraste ont lieu au sein du stroma tumoral selon un
phénomène de diffusion, qui intervient dans la prise de contraste
tardive. La pente initiale de rehaussement de la courbe est un
reflet de la perfusion. La hauteur du pic est un reflet du volume
sanguin. La décroissance de la courbe est un témoin de la
perméabilité.
C’est l’analyse compartimentale du rehaussement tissulaire qui
permet d’obtenir de réels paramètres physiologiques quantitatifs.
Elle consiste à quantifier la variation au cours du temps de la
quantité de produit de contraste au sein d’un compartiment à l’aide
de constantes de transfert. Ces constantes permettent ensuite
d’obtenir des paramètres quantitatifs de microcirculation
caractérisant une tumeur pour le produit de contraste étudié.
Différents modèles de complexité variable ont été développés,
donnant accès à des paramètres différents.
Le modèle monocompartimental de Tofts permet d’obtenir un
coefficient de perméabilité surface et une fraction volumique
interstitielle [5]. Le modèle bicompartimental ouvert développé par
Brix permet l’étude séparée de la perméabilité et de la perfusion
[6]. Le tissu tumoral est subdivisé en un compartiment vasculaire
et un compartiment interstitiel. Il donne accès au coefficient de
perméabilité surface, à la fraction volumique interstitielle, à la
perfusion tissulaire. Un modèle bicompartimental ouvert dérivé du
modèle de Brix [7] permet l’obtention de quatre paramètres :
coefficient de perméabilité surface, fraction volumique
interstitielle, perfusion tissulaire, fraction volumique sanguine
[8, 9]( (figure 3) ).
L’ensemble de ces méthodes donnent accès à des paramètres variés
récapitulés dans le tableau 1.
Tableau 1 Paramètres de microcirculation
|
Paramètres
|
Notation
|
Modèle d’analyse
|
Unité
|
|
Perfusion :
|
|
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|
|
. Pente initiale de rehaussement tissulaire wash in
|
|
Courbe de rehaussement tissulaire
|
Temps-1
|
|
. Temps d’obtention du pic
|
|
Courbe de rehaussement tissulaire
|
Temps
|
|
. Perfusion tissulaire
|
F
|
Analyse compartimentale
|
Flux par unité de volume Volume/temps/volume
|
|
Volume sanguin :
|
|
|
|
|
. Hauteur du pic de rehaussement initial
|
Amp
|
Courbe de rehaussement tissulaire
|
Unités arbitraires
|
|
. Aire initiale sous la courbe
|
IAUC
|
Courbe de rehaussement tissulaire
|
Unités arbitraires x temps
|
|
. Fraction volumique plasmatique
|
νp
|
Analyse compartimentale
|
%
|
|
Perméabilité :
|
|
|
|
|
. Pente de décroissance de la courbe wash out
|
|
Courbe de rehaussement tissulaire
|
Temps-1
|
|
. Constante d’élimination
|
Kel
|
Analyse compartimentale
|
Temps-1
|
|
. Constante de transfert
|
kep
|
Analyse compartimentale
|
Volume/temps/volume
|
|
. Constante volumique de transfert ou perméabilité surfacique par
unité de volume
|
- Ktrans, PSρ, KPS ρ
- = kep. νe
|
Analyse compartimentale
|
Temps-1
|
- Volume extracellulaire :
- . Fraction volumique interstitielle
|
νe
|
Analyse compartimentale
|
%
|
Applications en cancérologie
L’imagerie de la microcirculation en cours de développement et sa
place en cancérologie reste encore à définir précisément.
Cependant, ses potentialités sont indéniables aussi bien en
diagnostic mais surtout pour le suivi thérapeutique.
Sur le plan diagnostique, des études montrent déjà des résultats
intéressant en matière de caractérisation tumorale ainsi qu’en
détection. Le domaine le plus étudié est la sénologie. Des
logiciels d’aide au diagnostic (CAD) pour la caractérisation
tumorale sont en développement. Un logiciel d’étude de l’allure des
courbes de rehaussement apparaît prometteur pour la différenciation
des lésions tumorales bénignes et malignes [10]. Un logiciel
d’analyse automatique des courbes de rehaussement avec extraction
des constantes (rehaussement maximal, temps d’obtention du pic,
vitesse de capture, vitesse de wash out) est également en cours
d’évaluation [4]. L’analyse compartimentale a permis d’obtenir des
caractéristiques de perméabilité et de perfusion des tumeurs du
sein [11], du foie [12], des mésothéliomes [13]. Cette méthode
compartimentale est aussi testée pour la détection des tumeurs de
prostate [14].
Une approche pronostique se développe en analyse quantitative de
courbes de rehaussement [15] et en analyse compartimentale [15, 16]
pour les tumeurs du col utérin. Des critères pronostiques sont
également proposés dans les tumeurs du sein [17], dans les tumeurs
cérébrales [18, 19] et dans les tumeurs prostatiques [14].
Des critères de prédiction de la réponse thérapeutique sont
développés en analyse compartimentale pour détecter les bons
répondeurs potentiels, que ce soit pour la chimiothérapie dans les
mésothéliomes [13] et le cancer du rectum [20], pour la
radiothérapie dans les gliomes [21].
Sur le plan thérapeutique, l’imagerie de la microcirculation
constitue un outil de suivi thérapeutique plus performant, car plus
précis et plus complet, non exclusivement basé sur la taille des
tumeurs. Les critères de taille pour juger de l’efficacité d’un
traitement apparaissent de plus en plus insuffisants même pour les
traitements classiques. Ils sont pris en défaut pour l’évaluation
des nouvelles thérapeutiques.
En analyse compartimentale, il existe des critères
microcirculatoires d’évaluation précoce de la réponse à la
radiothérapie pour les gliomes [21], le cancer du rectum [22]. La
réponse après chimiothérapie dans le cancer du sein peut être
évaluée par de l’analyse des courbes de cinétique [1, 23] ou en
analyse compartimentale [1]. Ce type d’analyse a été utilisé pour
évaluer de façon plus précise la nécrose après chimiothérapie dans
les ostéosarcomes et guider la prise en charge chirurgicale
[24].
Les grands bénéficiaires sont les anti-angiogéniques.
L’évaluation de la réponse après anti-angiogéniques par analyse
compartimentale dans les tumeurs solides développée chez l’animal
[8, 25, 26] a fait l’objet d’une étude de phase 1, où il a pu être
mis en évidence des modifications microcirculatoires précoces par
l’aire sous la courbe et le coefficient de perméabilité Ktrans
[27].
Imagerie de la microcirculation en pratique
La prescription d’une IRM de microcirculation nécessite quelques
informations sur le déroulement de l’examen qui n’est pas qu’une
simple IRM après gadolinium.
Si l’injection de gadolinium en bolus se fait toujours de la
même façon, l’acquisition IRM diffère de l’imagerie classique.
L’obtention d’une courbe cinétique de rehaussement nécessite une
acquisition dynamique, pour avoir un nombre suffisant de points. Le
délai après injection et l’intervalle de temps entre deux
acquisitions sont calculés de façon précise, en fonction de la
méthode choisie et des phénomènes physiologiques étudiés. La
perfusion est un phénomène rapide, qui s’observe durant la première
minute après injection, en imagerie de premier passage. La séquence
doit être ultra-rapide, avec une cadence d’images élevée. La
perméabilité capillaire est un phénomène plus lent et moins massif.
Elle s’étudie sur un temps plus long, avec une cadence d’images
plus lente.
Un temps de traitement mathématique complexe des données
d’imagerie est nécessaire pour obtenir des paramètres de
microcirculation. Une conversion des données d’imagerie d’intensité
de signal en concentration est nécessaire. L’extraction des
paramètres se fait à l’aide de logiciels de modélisation
mathématique.
Les paramètres IRM de microcirculation sont des grandeurs
propres à l’IRM, avec des unités particulières, de nature
volumique. Ils ne sont pas directement comparables à ceux de la
littérature obtenus par d’autres méthodes. Ces paramètres se
calculent de plus en plus pixel par pixel au sein de la tumeur. Le
rendu des résultats se fait par une cartographie paramétrique (
(figure 4)
). Il est d’ailleurs probable que les valeurs en tant que telles
sont probablement aussi intéressantes que leur variabilité spatiale
[22].
L’imagerie de la microcirculation peut être réalisée avec des
agents de contraste macromoléculaires gadolinés, de développement
récent [28]. Conçus pour rester dans le compartiment vasculaire,
ils sont les agents idéaux d’étude de perfusion [29]. Leur
perméabilité capillaire restreinte peut toutefois être étudiée et
permet une certaine gradation de la perméabilité [8-30].
Produits de contraste à spécificité cellulaire
Les produits de contraste à spécificité cellulaire permettent
d’obtenir un marquage d’un type cellulaire et d’obtenir une
imagerie différente de celle des chélats du gadolinium pour les
organes contenant le type cellulaire marqué. En cancérologie, ils
accroissent la détection tumorale.
Produits hépato-spécifiques
Pour faire de l’imagerie hépatique dite de capture, on peut marquer
les cellules de Kupffer ou les hépatocytes. Ces deux types de
produits de contraste hépato-spécifiques sont disponibles
actuellement en pratique courante [31].
Le marquage des cellules de Kupffer s’effectue avec les oxydes
de fer, qui sont les premiers produits de contraste
hépato-spécifiques à avoir vu le jour. Il s’agit de particules de
fer à base de dextran, dont le diamètre varie de 20 à 80 nm
[32, 33], qui sont captées par les cellules du système
réticuloendothélial. Leur grande indication clinique est la
détection des métastases hépatiques. Les métastases ne contenant
pas de cellules de Kupffer, elles ne captent pas les oxydes de
fer.
Le marquage des hépatocytes peut se faire avec des agents
paramagnétiques lipophiles à base de manganèse [34] ou à base de
gadolinium [34, 35]. Ils sont captés par les hépatocytes normaux et
éliminés par la bile. Leur grande indication clinique est là aussi
la détection de métastases hépatiques qui ne contiennent pas
d’hépatocytes normaux.
Utilisation des produits hépato-spécifiques
L’utilisation des produits de contraste hépato-spécifiques diffère
de celles des chélats du gadolinium et mérite d’être précisée.
Quel que soit le produit de contraste hépato-spécifique utilisé,
un délai de 15 à 20 minutes après injection est nécessaire pour
permettre au produit de contraste de pénétrer dans les cellules
cibles du foie et obtenir des images analysables. Cette imagerie de
capture est tardive, elle n’utilise pas l’imagerie en bolus comme
les chélats du gadolinium.
Les oxydes de fer se détectent à l’aide de séquences pondérées
T2. La détection des métastases est basée sur une augmentation du
contraste entre les métastases spontanément en hypersignal T2 et le
foie sain, dont l’hyposignal T2 spontané est abaissé par les oxydes
de fer ( (figure 5) ).
Les autres agents hépato-spécifiques s’étudient à l’aide de
séquences pondérées T1, comme les chélats du gadolinium.
L’augmentation du contraste est basée de façon inverse aux oxydes
de fer. L’hyposignal T1 spontané des métastases est renforcé par
l’augmentation de l’hypersignal T1 du foie sain induit par
l’injection ( (figure 6) ).
Certains agents de contraste hépato-spécifiques à effet
T1peuvent être injectés en bolus et être utilisés comme les chélats
du gadolinium en imagerie dynamique [36]. Dans ce cas, on obtient
une caractérisation des lésions intrahépatiques sur des critères
classiques de prise de contraste en plus de la détection par
imagerie de capture.
Application en cancérologie
L’IRM avec agents de contraste hépato-spécifiques constitue à
l’heure actuelle un des examens les plus performants pour la
détection des métastases hépatiques. La performance globale se
situe entre 83 et 98 %, avec des sensibilités variant de 83 à
97 % [37-39]. Dans la méta-analyse de 2005 de S. Bipat,
l’IRM avec oxydes de fer apparaît la méthode la plus sensible pour
la détection des métastases colorectales supracentimétriques, avec
une sensibilité moyenne de 90 %, alors que le scanner
multibarette a une sensibilité moyenne inférieure, de 74 %
[40]. Cependant, l’échographie avec produit de contraste semble une
technique prometteuse. Une étude multicentrique récente rapporte
une sensibilité de détection de 85 % [41]. La supériorité du
FDG-PET apparaît uniquement lorsque la sensibilité est évaluée par
patient mais non par lésion [40].
L’IRM avec agents de contraste hépato-spécifiques devrait être
pratiquée à chaque fois qu’un bilan lésionnel précis de l’atteinte
métastatique hépatique est nécessaire pour la prise en charge
thérapeutique et notamment quand un traitement chirurgical est
discuté. Elle permet une cartographie plus précise des lésions.
Cependant, la disponibilité actuelle des machines d’IRM ne permet
pas actuellement d’être aussi systématique.
L’IRM avec oxydes de fer peut être utilisée pour la détection
des carcinomes hépatocellulaires, avec des performances pour
certains identiques au scanner multibarettes [42], à l’IRM avec
chélates de gadolinium [43]. Le problème est le degré de
différenciation des hépatocarcinomes. Seule, la détection des
hépatocarcinomes qui ne contiennent pas de cellules de Kupffer est
possible, c’est-à-dire les hépatocarcinomes indifférenciés
[44].
D’autres produits de contraste à spécificité cellulaire ont des
applications en cancérologie. Des oxydes de fer de plus petite
taille arrivent sur le marché pour la lymphographie en IRM. La
cible est le ganglion lymphatique par marquage des macrophages. Ils
permettent une détection de ganglions métastatiques pelviens non
détectables par d’autres méthodes dans le cancer de la prostate
[45].
L’IRM permettra dans un futur proche de suivre le devenir de
cellules marquées magnétiquement préalablement in vitro, notamment
les progéniteurs d’oligodendrocytes [46], les cellules souche
hématopoïétiques [47], les splénocytes [48]. Des travaux débutent
chez l’homme pour les cellules dendritiques [49]. Des impacts
sont attendus pour la compréhension et la mise en place de ces
nouvelles thérapeutiques de stimulation immunitaire, avec un accès
à la visualisation in vivo de la migration des cellules immunes. De
même, l’imagerie cellulaire devrait être une aide au développement
de stratégies thérapeutiques de greffes de cellules.
Conclusion
La diversification des produits de contraste IRM et les progrès
technologiques de l’IRM aboutissent à une imagerie non plus basée
uniquement sur des critères morphologiques mais également sur des
critères physiologiques fonctionnels. Les implications en
cancérologie sont multiples. La précision diagnostique est accrue.
L’utilisation des chélats du gadolinium en imagerie de
microcirculation et des produits spécifiques augmente la détection.
Le pronostic est plus précis et il intègre des critères prédictifs
de réponse au traitement avec l’imagerie de la microcirculation
[20]. Le suivi thérapeutique est plus complet et surtout plus
adapté aux nouvelles thérapeutiques anti-angiogéniques. Les
perspectives de l’imagerie cellulaire devraient constituer une aide
à la mise en place des nouvelles thérapeutiques cellulaires.
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