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Utility of MRI contrast agents for diagnosis and treatment follow-up in cancer


Bulletin du Cancer. Volume 94, Number 2, 139-46, Février 2007, Dossier thématique

DOI : 10.1684/bdc.2007.0210

Résumé   Summary  

Author(s) : Nathalie Siauve, Olivier Clément , Service de radiologie du Pr G. Frija, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40 rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15.

Summary : Numerous and diverse contrast agents are available in MRI. Their use is focused on two directions : microcirculation imaging and cell capture imaging. Microcirculation imaging uses gadolinium chelates and technical advances in MRI. It quantifies perfusion and capillary permeability applying a physiological analysis to the tissue enhancement curve. Cellular imaging uses labeled cells as contrast agents ; the cells can be labeled in vitro or in vivo. The roles of imaging in cancer are numerous. For diagnosis, detection is improved, particularly for liver metastases with the development of cellular imaging and liver-specific contrast agents. Cellular imaging opens promising perspectives for cellular therapy. Microcirculation imaging characterizes tumors more specifically, particularly in breast imaging. Regarding treatment follow-up, the impact of imaging is considerable. Microcirculation imaging predicts treatment response even before initiation of therapy. During treatment, it allows a more complete evaluation taking into account physiological parameters, better adapted to monitor therapies currently in development, such as anti-angiogenic drugs. Therapeutic effects can be detected earlier, before morphological changes. Cellular imaging offers new prospects to monitor cellular therapy. The use of MRI contrast agents is moving towards the coupling of functional to morphological analysis. This constitutes a new approach perfectly adapted to diagnosis and therapy follow-up in oncology.

Keywords : imaging, cancer, contrast agent

Pictures

ARTICLE

Auteur(s) : Nathalie Siauve, Olivier Clément

Service de radiologie du Pr G. Frija, Hôpital européen Georges-Pompidou, 20-40 rue Leblanc, 75908 Paris Cedex 15

Article reçu le 19 Decembre 2006, accepté le 16 Janvier 2007

Les produits de contraste en IRM actuellement disponibles sur le marché sont de nature et de conception très différentes, avec des domaines d’application variés, dont certains toujours en développement. Les plus anciens et les plus largement utilisés en clinique sont les chélats du gadolinium. Les derniers nés sont des agents de contraste à spécificité hépatique. Cette diversité, associée aux progrès technologiques de l’IRM, a contribué à redéfinir et à élargir les objectifs de l’imagerie, dont les retombées sont multiples en cancérologie.Le premier objectif est toujours le diagnostic : faire encore mieux en détection et en caractérisation. L’aspect « détection » repose sur un accroissement des performances de sensibilité de l’imagerie. Pour la caractérisation tumorale des critères de distinction malin/bénin plus robustes sont disponibles. Le second objectif de l’imagerie porte sur l’extension tumorale et la dissémination métastatique : mieux détecter. L’évaluation du pronostic est le troisième objectif : mieux apprécier le degré d’agressivité tumorale, prédire la réponse au traitement. Enfin, le quatrième objectif concerne la thérapeutique. Des critères fonctionnels d’analyse, adaptés au suivi des thérapeutiques actuelles comme les anti-angiogéniques, se développent. Des perspectives en matière de thérapie cellulaire se dégagent également.L’utilisation des chélats du gadolinium couplée aux avancées de l’IRM et au développement de l’informatique, permet d’accéder in vivo à des grandeurs physiologiques de microcirculation, qui étaient très peu disponibles jusqu’alors chez l’homme, car accessibles uniquement par des techniques invasives. L’imagerie est fonctionnelle, elle donne accès à la microcirculation, avec un impact sur la prise en charge thérapeutique.L’utilisation des agents de contraste spécifiques aboutit à un marquage sélectif d’une population cellulaire. Elle permet d’accroître la détection et la caractérisation. Les métastases hépatiques en sont le grand domaine d’application. Le ciblage d’autres types cellulaires in vitro est en cours de développement, permettant un accès à une imagerie cellulaire, dont l’objectif est le suivi de la thérapie cellulaire.

Chélats du gadolinium et microcirculation

Les développements technologiques de l’IRM font évoluer l’utilisation des chélats du gadolinium depuis quelques années. Une observation dynamique et une interprétation physiologique de la « prise de contraste » sont à l’origine d’une nouvelle imagerie : l’imagerie de la microcirculation. Il s’agit d’un tournant très important de l’imagerie, avec de réels impacts en cancérologie. La littérature est florissante. On y retrouve plusieurs approches de la microcirculation tumorale, ce qui nécessite tout d’abord une mise au point méthodologique pour bien comprendre ce que l’on est en droit d’attendre de chacune de ces méthodes.

Méthodes

La nouveauté est, quelle que soit la méthode utilisée, non pas d’utiliser l’image en tant que telle ( (figure 1) ) mais la courbe cinétique du rehaussement de la tumeur au cours du temps après injection de produit de contraste ( (figure 2) ). L’objectif est d’obtenir des paramètres de la microcirculation (tableau 1)( Tableau 1 ).

Une simple analyse de l’allure générale de la courbe de cinétique permet d’obtenir et de classer les tumeurs selon le type de rehaussement observé. Il existe au total cinq types de courbe de rehaussement : pas de rehaussement, rehaussement faiblement croissant, croissance rapide puis plus lente, croissance rapide puis plateau, pic initial puis décroissance. Dans les tumeurs du sein, ce type d’analyse a déjà montré qu’elle permettait une meilleure évaluation du grade de malignité [1-3].

La description de la courbe de rehaussement tissulaire à l’aide de ses constantes constitue une autre approche, avec une possibilité d’établir un lien avec des paramètres physiologiques de la microcirculation. Les constantes de la courbe (pente initiale de rehaussement, hauteur du pic, décroissance de la courbe) ( (figure 2) ) sont un reflet indirect de paramètres de microcirculation [4]. Pour relier constantes et physiologie, il a fallu comprendre ce à quoi correspondait physiologiquement la distribution des chélats de gadolinium au cours du temps au sein de la tumeur. Les chélats de gadolinium encore appelés « produit de contraste non spécifiques » ne pénètrent dans aucune cellule. Ils arrivent dans la tumeur par voie artérielle, se distribuent initialement dans le sang de la tumeur jusque dans le réseau capillaire. La prise de contraste initiale est liée à un phénomène de perfusion. Des échanges de molécules de produit de contraste se font de part et d’autre de la barrière capillaire entre le réseau capillaire et le stroma. La prise de contraste est ensuite due en partie à un phénomène de perméabilité capillaire. Des mouvements de molécules de produit de contraste ont lieu au sein du stroma tumoral selon un phénomène de diffusion, qui intervient dans la prise de contraste tardive. La pente initiale de rehaussement de la courbe est un reflet de la perfusion. La hauteur du pic est un reflet du volume sanguin. La décroissance de la courbe est un témoin de la perméabilité.

C’est l’analyse compartimentale du rehaussement tissulaire qui permet d’obtenir de réels paramètres physiologiques quantitatifs. Elle consiste à quantifier la variation au cours du temps de la quantité de produit de contraste au sein d’un compartiment à l’aide de constantes de transfert. Ces constantes permettent ensuite d’obtenir des paramètres quantitatifs de microcirculation caractérisant une tumeur pour le produit de contraste étudié. Différents modèles de complexité variable ont été développés, donnant accès à des paramètres différents.

Le modèle monocompartimental de Tofts permet d’obtenir un coefficient de perméabilité surface et une fraction volumique interstitielle [5]. Le modèle bicompartimental ouvert développé par Brix permet l’étude séparée de la perméabilité et de la perfusion [6]. Le tissu tumoral est subdivisé en un compartiment vasculaire et un compartiment interstitiel. Il donne accès au coefficient de perméabilité surface, à la fraction volumique interstitielle, à la perfusion tissulaire. Un modèle bicompartimental ouvert dérivé du modèle de Brix [7] permet l’obtention de quatre paramètres : coefficient de perméabilité surface, fraction volumique interstitielle, perfusion tissulaire, fraction volumique sanguine [8, 9]( (figure 3) ).

L’ensemble de ces méthodes donnent accès à des paramètres variés récapitulés dans le tableau 1.
Tableau 1 Paramètres de microcirculation

Paramètres

Notation

Modèle d’analyse

Unité

Perfusion :

. Pente initiale de rehaussement tissulaire wash in

Courbe de rehaussement tissulaire

Temps-1

. Temps d’obtention du pic

Courbe de rehaussement tissulaire

Temps

. Perfusion tissulaire

F

Analyse compartimentale

Flux par unité de volume Volume/temps/volume

Volume sanguin :

. Hauteur du pic de rehaussement initial

Amp

Courbe de rehaussement tissulaire

Unités arbitraires

. Aire initiale sous la courbe

IAUC

Courbe de rehaussement tissulaire

Unités arbitraires x temps

. Fraction volumique plasmatique

νp

Analyse compartimentale

%

Perméabilité :

. Pente de décroissance de la courbe wash out

Courbe de rehaussement tissulaire

Temps-1

. Constante d’élimination

Kel

Analyse compartimentale

Temps-1

. Constante de transfert

kep

Analyse compartimentale

Volume/temps/volume

. Constante volumique de transfert ou perméabilité surfacique par unité de volume

  • Ktrans, PSρ, KPS ρ
  • = kep. νe


Analyse compartimentale

Temps-1

  • Volume extracellulaire :
  • . Fraction volumique interstitielle


νe

Analyse compartimentale

%

Applications en cancérologie

L’imagerie de la microcirculation en cours de développement et sa place en cancérologie reste encore à définir précisément. Cependant, ses potentialités sont indéniables aussi bien en diagnostic mais surtout pour le suivi thérapeutique.

Sur le plan diagnostique, des études montrent déjà des résultats intéressant en matière de caractérisation tumorale ainsi qu’en détection. Le domaine le plus étudié est la sénologie. Des logiciels d’aide au diagnostic (CAD) pour la caractérisation tumorale sont en développement. Un logiciel d’étude de l’allure des courbes de rehaussement apparaît prometteur pour la différenciation des lésions tumorales bénignes et malignes [10]. Un logiciel d’analyse automatique des courbes de rehaussement avec extraction des constantes (rehaussement maximal, temps d’obtention du pic, vitesse de capture, vitesse de wash out) est également en cours d’évaluation [4]. L’analyse compartimentale a permis d’obtenir des caractéristiques de perméabilité et de perfusion des tumeurs du sein [11], du foie [12], des mésothéliomes [13]. Cette méthode compartimentale est aussi testée pour la détection des tumeurs de prostate [14].

Une approche pronostique se développe en analyse quantitative de courbes de rehaussement [15] et en analyse compartimentale [15, 16] pour les tumeurs du col utérin. Des critères pronostiques sont également proposés dans les tumeurs du sein [17], dans les tumeurs cérébrales [18, 19] et dans les tumeurs prostatiques [14].

Des critères de prédiction de la réponse thérapeutique sont développés en analyse compartimentale pour détecter les bons répondeurs potentiels, que ce soit pour la chimiothérapie dans les mésothéliomes [13] et le cancer du rectum [20], pour la radiothérapie dans les gliomes [21].

Sur le plan thérapeutique, l’imagerie de la microcirculation constitue un outil de suivi thérapeutique plus performant, car plus précis et plus complet, non exclusivement basé sur la taille des tumeurs. Les critères de taille pour juger de l’efficacité d’un traitement apparaissent de plus en plus insuffisants même pour les traitements classiques. Ils sont pris en défaut pour l’évaluation des nouvelles thérapeutiques.

En analyse compartimentale, il existe des critères microcirculatoires d’évaluation précoce de la réponse à la radiothérapie pour les gliomes [21], le cancer du rectum [22]. La réponse après chimiothérapie dans le cancer du sein peut être évaluée par de l’analyse des courbes de cinétique [1, 23] ou en analyse compartimentale [1]. Ce type d’analyse a été utilisé pour évaluer de façon plus précise la nécrose après chimiothérapie dans les ostéosarcomes et guider la prise en charge chirurgicale [24].

Les grands bénéficiaires sont les anti-angiogéniques. L’évaluation de la réponse après anti-angiogéniques par analyse compartimentale dans les tumeurs solides développée chez l’animal [8, 25, 26] a fait l’objet d’une étude de phase 1, où il a pu être mis en évidence des modifications microcirculatoires précoces par l’aire sous la courbe et le coefficient de perméabilité Ktrans [27].

Imagerie de la microcirculation en pratique

La prescription d’une IRM de microcirculation nécessite quelques informations sur le déroulement de l’examen qui n’est pas qu’une simple IRM après gadolinium.

Si l’injection de gadolinium en bolus se fait toujours de la même façon, l’acquisition IRM diffère de l’imagerie classique. L’obtention d’une courbe cinétique de rehaussement nécessite une acquisition dynamique, pour avoir un nombre suffisant de points. Le délai après injection et l’intervalle de temps entre deux acquisitions sont calculés de façon précise, en fonction de la méthode choisie et des phénomènes physiologiques étudiés. La perfusion est un phénomène rapide, qui s’observe durant la première minute après injection, en imagerie de premier passage. La séquence doit être ultra-rapide, avec une cadence d’images élevée. La perméabilité capillaire est un phénomène plus lent et moins massif. Elle s’étudie sur un temps plus long, avec une cadence d’images plus lente.

Un temps de traitement mathématique complexe des données d’imagerie est nécessaire pour obtenir des paramètres de microcirculation. Une conversion des données d’imagerie d’intensité de signal en concentration est nécessaire. L’extraction des paramètres se fait à l’aide de logiciels de modélisation mathématique.

Les paramètres IRM de microcirculation sont des grandeurs propres à l’IRM, avec des unités particulières, de nature volumique. Ils ne sont pas directement comparables à ceux de la littérature obtenus par d’autres méthodes. Ces paramètres se calculent de plus en plus pixel par pixel au sein de la tumeur. Le rendu des résultats se fait par une cartographie paramétrique ( (figure 4) ). Il est d’ailleurs probable que les valeurs en tant que telles sont probablement aussi intéressantes que leur variabilité spatiale [22].

L’imagerie de la microcirculation peut être réalisée avec des agents de contraste macromoléculaires gadolinés, de développement récent [28]. Conçus pour rester dans le compartiment vasculaire, ils sont les agents idéaux d’étude de perfusion [29]. Leur perméabilité capillaire restreinte peut toutefois être étudiée et permet une certaine gradation de la perméabilité [8-30].

Produits de contraste à spécificité cellulaire

Les produits de contraste à spécificité cellulaire permettent d’obtenir un marquage d’un type cellulaire et d’obtenir une imagerie différente de celle des chélats du gadolinium pour les organes contenant le type cellulaire marqué. En cancérologie, ils accroissent la détection tumorale.

Produits hépato-spécifiques

Pour faire de l’imagerie hépatique dite de capture, on peut marquer les cellules de Kupffer ou les hépatocytes. Ces deux types de produits de contraste hépato-spécifiques sont disponibles actuellement en pratique courante [31].

Le marquage des cellules de Kupffer s’effectue avec les oxydes de fer, qui sont les premiers produits de contraste hépato-spécifiques à avoir vu le jour. Il s’agit de particules de fer à base de dextran, dont le diamètre varie de 20 à 80 nm [32, 33], qui sont captées par les cellules du système réticuloendothélial. Leur grande indication clinique est la détection des métastases hépatiques. Les métastases ne contenant pas de cellules de Kupffer, elles ne captent pas les oxydes de fer.

Le marquage des hépatocytes peut se faire avec des agents paramagnétiques lipophiles à base de manganèse [34] ou à base de gadolinium [34, 35]. Ils sont captés par les hépatocytes normaux et éliminés par la bile. Leur grande indication clinique est là aussi la détection de métastases hépatiques qui ne contiennent pas d’hépatocytes normaux.

Utilisation des produits hépato-spécifiques

L’utilisation des produits de contraste hépato-spécifiques diffère de celles des chélats du gadolinium et mérite d’être précisée.

Quel que soit le produit de contraste hépato-spécifique utilisé, un délai de 15 à 20 minutes après injection est nécessaire pour permettre au produit de contraste de pénétrer dans les cellules cibles du foie et obtenir des images analysables. Cette imagerie de capture est tardive, elle n’utilise pas l’imagerie en bolus comme les chélats du gadolinium.

Les oxydes de fer se détectent à l’aide de séquences pondérées T2. La détection des métastases est basée sur une augmentation du contraste entre les métastases spontanément en hypersignal T2 et le foie sain, dont l’hyposignal T2 spontané est abaissé par les oxydes de fer ( (figure 5) ).

Les autres agents hépato-spécifiques s’étudient à l’aide de séquences pondérées T1, comme les chélats du gadolinium. L’augmentation du contraste est basée de façon inverse aux oxydes de fer. L’hyposignal T1 spontané des métastases est renforcé par l’augmentation de l’hypersignal T1 du foie sain induit par l’injection ( (figure 6) ).

Certains agents de contraste hépato-spécifiques à effet T1peuvent être injectés en bolus et être utilisés comme les chélats du gadolinium en imagerie dynamique [36]. Dans ce cas, on obtient une caractérisation des lésions intrahépatiques sur des critères classiques de prise de contraste en plus de la détection par imagerie de capture.

Application en cancérologie

L’IRM avec agents de contraste hépato-spécifiques constitue à l’heure actuelle un des examens les plus performants pour la détection des métastases hépatiques. La performance globale se situe entre 83 et 98 %, avec des sensibilités variant de 83 à 97 % [37-39]. Dans la méta-analyse de 2005 de S. Bipat, l’IRM avec oxydes de fer apparaît la méthode la plus sensible pour la détection des métastases colorectales supracentimétriques, avec une sensibilité moyenne de 90 %, alors que le scanner multibarette a une sensibilité moyenne inférieure, de 74 % [40]. Cependant, l’échographie avec produit de contraste semble une technique prometteuse. Une étude multicentrique récente rapporte une sensibilité de détection de 85 % [41]. La supériorité du FDG-PET apparaît uniquement lorsque la sensibilité est évaluée par patient mais non par lésion [40].

L’IRM avec agents de contraste hépato-spécifiques devrait être pratiquée à chaque fois qu’un bilan lésionnel précis de l’atteinte métastatique hépatique est nécessaire pour la prise en charge thérapeutique et notamment quand un traitement chirurgical est discuté. Elle permet une cartographie plus précise des lésions. Cependant, la disponibilité actuelle des machines d’IRM ne permet pas actuellement d’être aussi systématique.

L’IRM avec oxydes de fer peut être utilisée pour la détection des carcinomes hépatocellulaires, avec des performances pour certains identiques au scanner multibarettes [42], à l’IRM avec chélates de gadolinium [43]. Le problème est le degré de différenciation des hépatocarcinomes. Seule, la détection des hépatocarcinomes qui ne contiennent pas de cellules de Kupffer est possible, c’est-à-dire les hépatocarcinomes indifférenciés [44].

D’autres produits de contraste à spécificité cellulaire ont des applications en cancérologie. Des oxydes de fer de plus petite taille arrivent sur le marché pour la lymphographie en IRM. La cible est le ganglion lymphatique par marquage des macrophages. Ils permettent une détection de ganglions métastatiques pelviens non détectables par d’autres méthodes dans le cancer de la prostate [45].

L’IRM permettra dans un futur proche de suivre le devenir de cellules marquées magnétiquement préalablement in vitro, notamment les progéniteurs d’oligodendrocytes [46], les cellules souche hématopoïétiques [47], les splénocytes [48]. Des travaux débutent chez l’homme pour les cellules dendritiques [49]. Des impacts sont attendus pour la compréhension et la mise en place de ces nouvelles thérapeutiques de stimulation immunitaire, avec un accès à la visualisation in vivo de la migration des cellules immunes. De même, l’imagerie cellulaire devrait être une aide au développement de stratégies thérapeutiques de greffes de cellules.

Conclusion

La diversification des produits de contraste IRM et les progrès technologiques de l’IRM aboutissent à une imagerie non plus basée uniquement sur des critères morphologiques mais également sur des critères physiologiques fonctionnels. Les implications en cancérologie sont multiples. La précision diagnostique est accrue. L’utilisation des chélats du gadolinium en imagerie de microcirculation et des produits spécifiques augmente la détection. Le pronostic est plus précis et il intègre des critères prédictifs de réponse au traitement avec l’imagerie de la microcirculation [20]. Le suivi thérapeutique est plus complet et surtout plus adapté aux nouvelles thérapeutiques anti-angiogéniques. Les perspectives de l’imagerie cellulaire devraient constituer une aide à la mise en place des nouvelles thérapeutiques cellulaires.

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