Home > Journals > Medicine > Bulletin du cancer > Full text
 
      Advanced search    Shopping cart    French version 
 
Latest books
Catalogue/Search
Collections
All journals
Medicine
Bulletin du Cancer
- Current issue
- Archives
- Subscribe
- Order an issue
- More information
Biology and research
Public health
Agronomy and biotech.
My account
Forgotten password?
Online account   activation
Subscribe
Licences IP
- Instructions for use
- Estimate request form
- Licence agreement
Order an issue
Pay-per-view articles
Newsletters
How can I publish?
Journals
Books
Help for advertisers
Foreign rights
Book sales agents



 

Texte intégral de l'article
 
  Printable version

From cytogenetics to cytogenomics of thyroid tumors


Bulletin du Cancer. Volume 89, Number 6, 588-92, Juin 2002, Synthèses


Résumé   Summary  

Author(s) : Bernard Perissel, Alain Bernheim, Jérôme Couturier, Geneviève Fouilhoux, Philippe Vago, Groupe français de cytogénétique oncologique, Laboratoire de cytogénétique médicale, Faculté de médecine, BP 38, 63001 Clermont-Ferrand Cedex..

Summary : Benign and malignant thyroid tumors constitute a wide range of neoplasias showing recurrent chromosome abnormalities. Cytogenetic studies of thyroid hyperplasias and follicular adenomas revealed hyperdiploïd karyotypes with a characteristic sequence of trisomies (7, 5, 12, 14, 16, 17, 20 and 22) starting with trisomy 7. Comparative genomic hybridization (CGH) findings on thyroid oncocytic tumors showed similar chromosomal gains with no difference observed between adenomas and carcinomas. Follicular thyroid carcinomas exhibit losses of 3p25-pter predominantly or of 22,13 and 1p segments. Formation of fusion genes PAX8 - PPARgamma1 caused by a t(2;3)(q13;p25) has been observed in several cases of follicular carcinomas only. Loss of chromosome 22 has been found most frequently associated with widely invasive follicular carcinomas. Activation of the RET protooncogene through chromosome rearrangements involving subband 10q11.2 represent the most common and specific genetic alteration in papillary thyroid carcinoma. Several chimeric genes resulting in the fusion of the tyrosine kinase domain of RET with the 5' sequences of different genes have been described. Germline mutations in RET are associated with medullary thyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2). Cytogenetics of thyroid tumors, using conventional and molecular methods (FISH, CGH) demonstrated that particular chromosome aberrations may be related to the clinical behavior of these tumors and may provide informations for their diagnosis or prognosis.

Keywords : thyroid, adenoma, carcinoma, cytogenetics, fusion genes.

Pictures

ARTICLE

La glande thyroïde est constituée d'unités fonctionnelles, les vésicules, représentées par une assise circulaire de cellules épithéliales entourant un dépôt central de matériel sécrétoire, la colloïde. Le pôle apical des cellules est orienté vers la lumière de la vésicule, tandis que le pôle basal repose sur la membrane basale, au voisinage des vaisseaux.

La thyroïde comporte par ailleurs des cellules sécrétant de la calcitonine, dites cellules C (ou cellules parafolliculaires), reliées aux cellules neuroendocrines ; ces éléments, polygonaux ou fusiformes se rencontrent isolés ou en petits amas dans le tissu interstitiel ou au contact de la membrane basale.

Chacun de ces deux types cellulaires (cellules épithéliales et cellules C) peut être à l'origine de proliférations tumorales (bénignes ou malignes pour les cellules épithéliales, exclusivement malignes pour les cellules C) ou d'hyperplasies.

Rappel anatomopathologique

Le nodule thyroïdien isolé représente un problème de santé publique, puisque son incidence est estimée à environ 4 % dans la population, avec une nette prédominance féminine. Il s'agit, dans la plupart des cas, de lésions bénignes (nodules hyperplasiques ou adénomes).

Si l'on exclut les tumeurs lymphoïdes, conjonctives et thymiques pouvant être rencontrées dans la thyroïde, l'Organisation mondiale de la santé [1] classe les tumeurs thyroïdiennes en tumeurs de l'épithélium vésiculaire et en tumeurs issues des cellules C, exclusivement représentées par le carcinome médullaire.

Les tumeurs de différenciation folliculaire

* Le carcinome papillaire

C'est le cancer le plus fréquent en pathologie thyroïdienne (75 % des cas). Il s'agit d'une tumeur de différenciation folliculaire, d'architecture papillaire ou vésiculaire, caractérisée par des anomalies nucléaires : noyaux en verre dépoli, de grande taille, pâles, incisurés, comportant des pseudo-inclusions. Des facteurs de risque sont connus : irradiation thérapeutique ou accidentelle, thyroïdite lymphocytaire, maladie de Cowden, polypose adénomateuse familiale. Il s'agit d'une maladie locale, ayant tendance à métastaser dans les ganglions lymphatiques de la région cervicale et dont le pronostic à long terme est excellent.

* Les tumeurs vésiculaires

Les adénomes et carcinomes folliculaires sont des tumeurs respectivement bénignes et malignes ne possédant pas les critères nucléaires des carcinomes papillaires. Le diagnostic de malignité (et donc la distinction entre adénome et carcinome) repose exclusivement sur la présence d'images d'invasion capsulaire ou vasculaire.

- Adénome. Classiquement, l'adénome est décrit comme une lésion unique, encapsulée, bénigne, de différenciation folliculaire. Plusieurs sous-types architecturaux sont décrits.

- Carcinome. Le carcinome folliculaire représente 10 à 20 % des cancers thyroïdiens. Les facteurs favorisants sont le déficit en iode, la dyshormonogenèse, l'irradiation et la maladie de Cowden. L'extension métastatique se fait à distance, essentiellement vers le poumon et l'os. On distingue les cancers folliculaires à invasion minime, de faible degré de malignité, et à invasion franche, de malignité intermédiaire. Les carcinomes peu différenciés de la thyroïde (dont le carcinome insulaire) représentent 0,4 à 10 % des cancers thyroïdiens et leur pronostic est intermédiaire entre celui des cancers bien différenciés et celui du cancer anaplasique. Le carcinome anaplasique est une tumeur rare
(3 à 5 % des cancers thyroïdiens), dont l'incidence s'élève dans les zones d'endémie goitreuse, principalement rencontrée chez le sujet âgé. Il est généralement très évolué lors du diagnostic, avec une atteinte ganglionnaire locale et métastasique à distance. Son évolution est généralement fatale.

Le carcinome médullaire

Il représente 5 à 10 % des cancers thyroïdiens ; 75 % des cas sont sporadiques. Les cas héréditaires surviennent plus précocement, sont généralement bilatéraux, multicentriques et associés à une hyperplasie des cellules C. Parmi ces cas familiaux, certains entrent dans le cadre de néoplasies endocriniennes multiples (NEM2A ou 2B). Les cancers médullaires des NEM2B sont agressifs, les cas sporadiques de pronostic intermédiaire.

Données cytogénétiques

Tumeurs bénignes : hyperplasies nodulaires et adénomes folliculaires

Des anomalies chromosomiques clonales récurrentes, numériques ou structurales, sont observées dans ces deux types de tumeurs bénignes [2-5]. Toutefois, leur fréquence est nettement moindre dans les hyperplasies nodulaires (< 10 % des cas) que dans les adénomes folliculaires (45 % des cas) [4].

Les hyperplasies nodulaires montrent, en règle, un caryotype péridiploïde comportant surtout des anomalies de structure clonales non récurrentes, variant d'un malade à l'autre, et des associations télomériques, anomalies rencontrées dans d'autres types de tumeurs bénignes ou de faible malignité.

Dans les adénomes folliculaires et les hyperplasies adénomateuses, la majorité des anomalies observées est représentée par des gains de chromosomes entiers, aboutissant à des caryotypes hyper-diploïdes. Ces anomalies numériques multiples affectent, par ordre de fréquence, le 7, puis les 5, 12, 14, 16, 17, 20 et 22 [6, 7]. Leur caractère représentatif a été démontré par hybridation génomique comparative (CGH) [7]. Leur association semble plus spécifique que chacune de ces anomalies prise isolément [7]. Les tumeurs folliculaires de type oncocytaire (à cellules de Hürthle), qu'elles soient classées en adénomes ou carcinomes, montrent, par CGH, ces mêmes anomalies de nombre [9]. Certains adénomes folliculaires (14 % des cas) présentent un caryotype péridiploïde comportant une translocation du chromosome 19 impliquant la bande q13, avec des partenaires variables [10, 11]. Cette translocation a été retrouvée dans quelques cas d'hyperplasie nodulaire.

Les cancers

* Carcinomes folliculaires

Les données de cytogénétique classique restent limitées pour ces tumeurs [2, 3, 12, 13], probablement en raison de leur faible prolifération en culture. À l'opposé des adénomes, les carcinomes sont caractérisés par des anomalies chromosomiques de structure souvent complexes. Il a été rapporté des remaniements du bras court du 3, entraînant la délétion d'un segment minimum 3p25-pter [12]. Ces délétions ont été confirmées par des études de perte d'hétérozygotie [14, 15]. Deux études par CGH [8, 16] ayant porté sur un total de 20 cas montrent, contrairement aux adénomes, la fréquence des pertes de segments chromosomiques, en particulier du 22, du 13 et du 1p. La délétion ou la perte du 22 est rencontrée dans les formes largement invasives, chez les patients âgés. Une étude de pertes d'hétérozygotie, portant sur 20 marqueurs du polymorphisme de la région 10q22-24, dont le gène suppresseur de tumeur PTEN, suggère que les adénomes folliculaires se développeraient selon une voie différente de celle des carcinomes folliculaires [17].

Une translocation (2;3) (q13;p25) a été décrite par plusieurs cas de carcinomes folliculaires. Ce remaniement, qui pourrait caractériser un sous-groupe au sein de ces cancers, génère la fusion du facteur transcriptionnel PAX 8 (2q13) avec le récepteur nucléaire PPARgamma1 (3p25).

L'expression de ce gène de fusion PAX 8-PPARgamma1, détectée dans les carcinomes folliculaires, n'est pas observée dans les adénomes folliculaires, ni dans les carcinomes papillaires et hyperplasies multi-nodulaires. Ce marqueur pourrait ainsi faciliter le diagnostic différentiel des carcinomes folliculaires et des adénomes bénins [18].

* Carcinomes papillaires

Ces tumeurs montrent, dans l'ensemble, des caryotypes peu remaniés. Ces données sont confirmées par les études en CGH [16], qui ne montrent que très peu de déséquilibres chromosomiques. Dans la majorité des cas à caryotype anormal, est présente, comme seul remaniement, une inversion paracentrique inv(10)(q11.2q21), ou, plus rarement, une translocation impliquant la bande 10q11.2 [19, 20]. Ces remaniements impliquent constamment le proto-oncogène, récepteur à tyrosine kinase, RET, localisé en 10q21.2, induisant la formation d'un gène chimérique par fusion du domaine tyrosine kinase de RET, au niveau de l'exon 11, avec l'extrêmité 5' de divers gènes partenaires exprimés dans les cellules folliculaires thyroïdiennes (tableau). Les fréquences de ces différentes fusions semblent être variables selon les populations, les plus fréquentes étant RET/PTC1 (20 % des cas) et RET/PTC3 (12 % des cas) [20, 21]. De façon intéressante, il a été observé une fréquence élevée de remaniements de RET, certains impliquant de nouveaux gènes partenaires (tableau), dans les carcinomes papillaires radio-induits observés après l'accident de Tchernobyl [22]. L'activation de RET paraît donc être une caractéristique des carcinomes papillaires. Observée aussi bien dans des microcarcinomes que dans les formes plus évoluées, elle représenterait un événement primaire dans la transformation directe en tumeur papillaire maligne. Par ailleurs, des inversions et des translocations impliquant la bande 1q22, aboutissant à des remaniements du gène NTRK1 ont été observées dans une minorité de cas de carcinomes papillaires. Les carcinomes papillaires à cellules de Hürthle montrent, dans la majorité des cas, des remaniements RET/PTC [23]. Ce type de remaniement impliquant un gène chimérique, fréquent dans les sarcomes et les leucémies, est exceptionnel dans les carcinomes. Dans tous les cas, la tyrosine kinase de RET est activée de façon constitutive en l'absence de ligand du fait de la dimérisation de sa partie 5' avec la protéine partenaire.

* Carcinomes médullaires

Il n'existe que très peu de données pour ces tumeurs [24], en raison de leur faible prolifération en culture. Une étude par CGH [16] a montré, dans 5 des 10 cas étudiés, des anomalies quantitatives essentiellement à type de pertes de segments chromosomiques, en particulier des pertes récurrentes de 13 et de 22. Il est frappant de constater que ce sont des mutations germinales du gène RET qui sont à l'origine des 25 % de carcinomes médullaires survenant dans le cadre d'une néoplasie endocrinienne multiple NEM2 [25]. Rappelons que des mutations de ce même gène RET sont responsables des autres maladies liées à la NEM2, mais aussi de certains cas de maladie de Hirschsprung.

* Carcinomes anaplasiques

Peu de données cytogénétiques sont disponibles pour ce type de tumeur. Les 8 cas publiés [26-28] montrent des anomalies de nombre et de structure complexes. Une étude en CGH effectuée sur 13 cas [16] montre des gains segmentaires récurrents en 7p22-pter, 8q22-qter, et 9q43-qter. Une étude de pertes de polymorphisme montre une absence de relation entre les pertes des carcinomes papillaires et des carcinomes anaplasiques [29].

CONCLUSION

L'ensemble de ces données cytogénétiques montre que les anomalies chromosomiques sont fréquentes dans les tumeurs thyroïdiennes, tant bénignes que malignes, et sont souvent caractéristiques d'un type de tumeur donné, en particulier par l'association de trisomies. Elles ne montrent pas de filiation claire entre les hyperplasies nodulaires et les adénomes folliculaires. De même, elles ne sont pas en faveur d'une filiation adénome-carcinome folliculaire. L'analyse cytogénétique peut se révéler particulièrement utile pour caractériser les tumeurs difficiles à classer histologiquement, comme les adénomes atypiques ou hypercellulaires. Ces types tumoraux, hyperplasies nodulaires, adénomes et carcinomes folliculaires, papillaires et anaplasiques, paraissent bien former des entités génétiques distinctes, non reliées entre elles. Les données cytogénétiques semblent suggérer que les tumeurs à cellules de Hürthle ne forment pas un groupe homogène, mais sont des formes histologiques des adénomes, carcinomes et carcinomes papillaires.

La découverte des anomalies chromosomiques impliquant la bande 10q22, dans les carcinomes papillaires, a été déterminante dans l'identification des remaniements acquis de RET avec formation de gènes de fusion qui sont actuellement une exception parmi les cancers épithéliaux. Ce modèle est d'autant plus passionnant que le même gène RET est muté de façon constitutionnelle dans les néoplasies endocriniennes multiples de type 2 dont le cancer médullaire de la thyroïde est une complication fréquente. C'est un des rares exemples où des mutations du même gène sont responsables de pathologies malformatives congénitales et cancérologiques acquises. Le rôle de l'irradiation dans certains remaniements a été clairement démontré puisque 60 % des malades post-Tchernobyl présentent un remaniement de RET. La spécificité de son atteinte semble confirmée par des réarrangements entre les gènes TRK1 et TPM3, tous deux localisés en 1q21-23 qui aboutissent, là aussi, à des transcrits de fusion, mais qui ne sont pas favorisés par l'irradiation. Ce modèle, avec ses transcrits de fusion, qui sont actuellement exceptionnels dans les tumeurs épithéliales, est-il particulier ou n'est-il que le précurseur de très nombreux gènes de fusions dans ces proliférations ?

Remerciements : Les auteurs remercient la Ligue départementale contre le cancer (comités du Puy-de-Dôme, de l'Allier et du Cantal) et le Centre hospitalier et universitaire de Clermont-Ferrand pour leur soutien.

Article reçu le 30 juillet 2001, accepté le 6 mars 2002.

REFERENCES

1. Hedinger C, Williams ED, Sobin LH. Histological typing of thyroid tumors. In : International histological classification of tumours. W.H. Organization, ed. Berlin : Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong : Springer Verlag, 1988.

2. Heim S, Mitelman F. Cancer cytogenetics : chromosomal and molecular genetic aberrations of tumor cells (2nd edition), 1995 ; New York : Wiley-Liss.

3. Atlas of genetics and cytogenetics in oncology and haematology. http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/.

4. Belge G, Roque L, Soares J, Bruckmann S, Thode B, Fonseca E, et al. Cytogenetic investigations of 340 thyroid hyperplasias and adenomas revealing correlations between cytogenetic findings and histology. Cancer Genet Cytogenet 1998 ; 101 : 42-8.

5. Grebe SKG, Eberhardt NL, Jenkins RB. Cytogenetic abnormalities associated with endocrine neoplasia. In : Wolman SR, Sell S, eds. Human cytogenetic cancer markers. Totowa, New Jersey : Humana Press. 1997 : 369-401.

6. Belge G, Thode B, Rippe V, Bartnitzke S, Bullerdiek J. A characteristic sequence of trisomies starting with trisomy 7 in benign thyroid tumors. Hum Genet 1994 ; 94 : 198-202.

7. Antonini P, Levy N, Caillou B, Venuat AM, Schlumberger M, Parmentier C, Bernheim A. Numerical aberrations, including trisomy 22 as the sole anomaly, are recurrent in thyroid adenomas. Genes Chrom Cancer 1993 ; 8 : 63-6.

8. Hemmer S, Wasenius VM, Knuutila S, Joensuu H, Franssila K. Comparison of benign and malignant follicular thyroid tumors by comparative genomic hybridization. Br J Cancer 1998 ; 78 : 1012-7.

9. Tallini G, Hsueh A, Liu S, Garcia-Rostan G, Speicher MR, Ward DC. Frequent chromosomal DNA unbalance in thyroid oncocytic (Hurthle cell) neoplasms detected by comparative genomic hybridization. Lab Invest 1999 ; 79 : 547-55.

10. Dal Cin P, Sneyers W, Aly MS, Segers A, Ostijn F, Van Damme B, Van den Berghe H. Involvement of 19q13 in follicular thyroid adenoma. Cancer Genet Cytogenet 1992 ; 60 : 99-101.

11. Rippe V, Belge G, Meiboom M, Kazmierczak B, Fusco A, Bullerdiek J. A KRAB zinc finger protein gene is the potential target of 19q13 translocation in benign thyroid tumors. Genes Chrom Cancer 1999 ; 26 : 229-36.

12. Pierotti MA, Bongarzone I, Borello MG, Greco A, Pilotti S, Sozzi G. Cytogenetics and molecular genetics of carcinomas arising from thyroid epithelial follicular cells. Genes Chrom Cancer 1996 ; 16 : 1-14.

13. Roque L, Clode A, Belge G, Pinto A, Barnizke S, Rosa Santos J, et al. Follicular tyroid carcinoma : chromosome analysis of 19 cases. Genes Chrom Cancer 1998 ; 21 : 250-5.

14. Herrmann MA, Hay ID, Bartelt Jr DH, Ritland SR, Dahl RJ, Grant CS, et al. Cytogenetic and molecular genetic studies of follicular and papillary thyroid cancers. J Clin Invest 1991 ; 88 : 1596-604.

15. Grebe SKG, Mciver B, Hay ID, Wu PSC, Maciel LMZ, Drabkin HA, et al. Frequent loss of heterozygoty on chromosomes 3p and 17p without VHL or p53 mutations suggests involvement of unidentified tumor suppressor genes in follicular thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1997 ; 82 : 3684-91.

16. Hemmer S, Wasenius VM, Knuutila S, Franssila K, Joensuu H. DNA copy number changes in thyroid carcinoma. Am J Pathol 1999 ; 154 : 1539-47.

17. Yeh JJ, Marsh DJ, Zedenius J, Dwight T, Delbridge L, Robinson BG, Eng C. Fine-structure deletion mapping of 10q22-24 identifies regions of loss of heterozygosity and suggests that sporadic follicular thyroid adenomas and follicular thyroid carcinomas develop along distinct neoplastic pathways. Genes Chrom Cancer 1999 ; 26 : 322-8.

18. Kroll TG, Sarraf P, Pecciarini L, Chen CJ, Mueller E, Spiegelman BM, et al. PAX 8-PPARgamma 1 fusion oncogen in human thyroid carcinoma. Science 2000 ; 289 : 1357-60.

19. Sozzi G, Bongarzone I, Miozzo M, Cariani CT, Mondellini P, Calderone C, et al. Cytogenetic and molecular genetic characterization of papillary thyroid carcinomas. Genes Chrom Cancer 1992 ; 5 : 212-8.

20. Bongarzone I, Butti MG, Coronelli S, Borrello MG, Santoro M, Mondellini P, et al. Frequent activation of ret protooncogene by fusion with a new activating gene in papillary thyroid carcinomas. Cancer Res 1994 ; 54 : 2979-85.

21. Nakata T, Kitamura Y, Shimizu K, Tanaka S, Fujimori M, Yokoyama S, et al. Fusion of a novel gene, ELKS, to RET due to translocation t(10;12)(q11;p13) in a papillary thyroid carcinoma. Genes Chrom Cancer 1999 ; 25 : 97-103.

22. Salassidis K, Bruch J, Zitzelsberger H, Lengfelder E, Kellerer AM, Bauchinger M. Translocation t(10;14)(q11.2;q22.1) fusing the kinetin to the RET gene creates a novel rearrangged form (PTC8) of the RET proto-oncogene in radiation-induced childhood papillary thyroid carcinoma. Cancer Res 2000 ; 60 : 2786-9.

23. Cheung CC, Ezzat S, Ramyar L, Freeman JL, Asa SL. Molecular basis of hurthle cell papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000 ; 85 : 878-82.

24. Wurster-Hill DH, Pettengill OS, Noll WW, Gibson SH, Brinck-Johnsen T. Hypodiploid, pseudodiploid, and normal karyotypes prevail in cytogenetic studies of medullary carcinomas of the thyroid and metastatic tissues. Cancer Genet Cytogenet 1990 ; 47 : 227-41.

25. Eng C. RET proto-oncogene in the development of human cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 380-93.

26. Mark J, Ekedahl C, Dahlenfors R, Westermark B. Cytogenetical observations in five anaplastic thyroid carcinomas. Hereditas 1987 ; 107 : 163-74.

27. Jenkins RB, Hay ID, Herath JF, Schultz CG, Spurbeck JL, Grant CS, et al. Frequent occurrence of cytogenetic abnormalities in sporadic non medullary thyroid carcinoma. Cancer 1990 ; 66 : 1213-20.

28. Roque L, Soares J, Castedo S. Cytogenetic and fluorescence in situ hybridization studies in a case of anaplastic thyroid carcinoma. Cancer Genet Cytogenet 1998 ; 103 : 7-10.

29. Kitamura Y, Shimizu K, Tanaka S, Ito K, Emi M. Allelotyping of anaplastic thyroid carcinoma : frequent allelic losses on 1q, 9p, 11, 17, 19p, and 22q. Genes Chrom Cancer 2000 ; 27 : 244-51.


 

About us - Contact us - Conditions of use - Secure payment
Latest news - Conferences
Copyright © 2007 John Libbey Eurotext - All rights reserved
[ Legal information - Powered by Dolomède ]