CI958

ARTICLE

Structure et mécanisme d'action

Le CI958 (NSC 635371) appartient à la famille chimique des benzothiopyrano-indazoles (BTPI). Il s'agit d'une molécule hydrosoluble, initialement synthétisée par Showalter et al. en 1988 (Parke-Davis Pharmaceutical) [1]. Sa structure (figure) se compose d'un large chromophore plan intercalant, le noyau BTPI, substitué par deux chaînes latérales cationiques susceptibles de servir de point d'ancrage à l'ADN par l'intermédiaire de liaisons salines avec les phosphates répartis le long de la double hélice d'ADN. La nature chimique de cette molécule s'apparente d'une certaine façon à celle des dérivés anthrapyrazoles comme le composé CI942 [2, 3], eux-mêmes issus des anthracyclines (figure). Le remplacement d'un chaînon carbonyl (C == O) par un atome de soufre au niveau du cycle central permettrait de réduire la formation d'un radical semi-quinone impliqué dans la cardiotoxicité des anthracyclines, tout en préservant le caractère intercalant nécessaire (mais non suffisant) à leur activité. L'incorporation d'un atome de soufre élimine virtuellement toute possibilité d'oxydo-réduction avec production de radicaux oxygénés. Cette conception chimique semble a priori porter ses fruits puisque la capacité du CI958 à produire des radicaux libres oxygénés est considérablement plus faible que celle de la doxorubicine.

Il convient également de rapprocher la structure du CI958 de celle de composés tricycliques de la famille des thioxanthénones, comme l'hycanthone et la lucanthone (également connue sous le nom de miracil D ou nilodine, figure), toutes deux utilisées pour le traitement de maladies parasitaires, notamment les bilharzioses [4], mais aussi parfois en cancérologie. En effet, la lucanthone présente un pouvoir radiosensibilisant et a été utilisée comme adjuvant dans des traitements de tumeurs du col utérin et de métastases cérébrales [5-7]. Son pouvoir intercalant et celui de ses analogues indazoliques ont été clairement établis dès les années 1970 en analysant les changements de conformation de l'ADN, en particulier l'élongation et la détorsion de la double hélice résultant de l'insertion du chromophore BTPI entre les plateaux de paires de bases [8, 9]. Mais la sélectivité de séquence de ces composés ne fut étudiée que 20 ans plus tard. L'affinité du CI958 pour l'ADN (Ka = 4.10⁵/M) est légèrement inférieure à celle des anthracyclines, mais supérieure à celles des dérivés acridines [10]. En revanche, le CI958 altère la structure de l'ADN de manière plus prononcée que les anthracyclines ; l'angle de détorsion d'un ADN plasmidique est de 17,7° pour le CI958 contre 13,5° pour la doxorubicine par exemple [10].

La majorité des agents intercalants de l'ADN ne présente pas de sélectivité de séquence et est capable de s'insérer entre les plateaux de paires de bases AT ou GC indistinctement. Au mieux, certains intercalants arborent une préférence pour les enchaînements de paires de bases GC, comme certains dérivés acridines [11] ou pour des séquences mixtes 5'(A/T)CG et 5'(A/T)GC, comme c'est le cas pour la daunomycine [12]. De manière intéressante, en termes de sélectivité de séquence, les dérivés BTPI se distinguent par leur interaction préférentielle avec des séquences comportant des paires de bases AT contiguës. Bien que le CI958 n'ait à notre connaissance pas fait l'objet d'études en ce sens, des travaux réalisés avec des composés BTPI chimiquement très proches, comme le composé IA-5 présenté dans la figure, ont montré que ces molécules s'intercalaient préférentiellement au niveau des séquences riches en paires de bases AT [13]. Cette sélectivité de séquence résulterait de l'orientation particulière du noyau BTPI entre les paires de bases disposant la chaîne diéthyl-aminoéthyle dans le grand sillon de l'ADN [14, 15].

L'intercalation du CI958 au niveau de l'ADN se traduit par des altérations de la structure et des fonctions de l'ADN. Le composé inhibe la synthèse des acides nucléiques, aussi bien de l'ADN que de l'ARN, et engendre des cassures simple et double brins de l'ADN [10]. Le CI958 pourrait ainsi inhiber les topo-isomérases I et II mais, à ce jour, aucune étude spécifique ne permet d'étayer cette hypothèse. Néanmoins, l'inhibition de la topo-isomérase II par le CI958 est tout à fait plausible puisqu'une telle activité a été démontrée avec plusieurs analogues, notamment la lucanthone et le composé IA-5 [16] ainsi que des dérivés anthrapyrazoles comme la losoxantrone [17] (figure).

Le CI958 peut également inhiber les hélicases, enzymes capables de séparer les deux brins de façon à rendre accessible l'ADN simple brin à la phase de réplication ou de transcription [18]. La séparation de deux brins d'ADN par une préparation d'hélicases humaines est inhibée plus fortement avec le CI958 comparativement à la doxorubicine (EC50 de 0,17 et 0,26 muM, respectivement), mais le blocage des complexes ADN-hélicases par le CI958 est réversible alors qu'il est irréversible en présence de l'anthracycline [19]. La faible production d'ADN monocaténaire (par les hélicases) en présence de CI958 pourrait être directement responsable de l'inhibition de synthèse d'ADN et d'ARN observée in vitro. Pour résumer, la cible moléculaire principale du CI958 est l'ADN et les cibles enzymatiques identifiées ou potentielles sont les enzymes impliquées dans le contrôle de la conformation de l'ADN, au premier rang desquelles la topo-isomérase II et les hélicases.

Études précliniques

Le spectre d'activité antitumorale du CI958 est remarquable. Son activité cytotoxique est importante sur plusieurs lignées cellulaires. L'IC50 peut atteindre l'ordre du nanomolaire sur les lignées de leucémies murines L1210 et P388 [1]. Le composé est également actif vis-à-vis d'une lignée de mélanome B16 dont la chimiorésistance est la principale caractéristique. Le recours à des xénogreffes de tumeurs humaines de carcinome mammaire (MX1) et de mélanome (LOX) a permis de valider le pouvoir cytotoxique du CI958. Dans certains modèles murins et de xénogreffes humaines, son spectre d'activité est plus large que celui de la mitoxantrone, de l'amsacrine ou encore des anthrapyrazoles. D'autre part, la résistance croisée au CI958 est relativement faible. La molécule est en effet particulièrement active vis-à-vis de cellules qui ont développé une résistance à la doxorubicine [20]. Les études de toxicologie préclinique indiquent que les lésions cardiaques chez le rat sont extrêmement réduites lors de traitements par ce composé [21]. Seule la myélosuppression limite la prescription du CI958. Un large spectre d'activité antitumorale, une faible résistance et un profil toxicologique minimal sont autant de faisceaux d'arguments pour le développement clinique du CI958.

Essais cliniques

Quarante-quatre patients adultes ont été inclus dans un essai clinique de phase I mené au John Hopkins Oncology Center de Baltimore, soit 162 cures de CI958 analysées [21]. Dix-huit patients présentaient un cancer colorectal et 9 un cancer pulmonaire non à petites cellules. Pour les autres patients, les pathologies tumorales étaient variables. Le passé thérapeutique des patients était lourd, puisque 41 avaient reçu une chimiothérapie antérieure associée ou non à une radiothérapie. Le CI958 a été administré par voie veineuse sur 1 ou 2 heures toutes les 3 semaines, à 5 mg/m² pour le premier palier de dose. Les nombres nécessaires de paliers et de patients inclus ont été diminués par rapport aux protocoles standard d'escalade de doses grâce à un suivi pharmacocinétique, avec en particulier le calcul de l'aire sous la courbe. La neutropénie et la toxicité hépatorénale caractérisent les toxicités qui limitent la dose administrée. Le CI958 n'a pas présenté de toxicité cardiaque rédhibitoire. La sévérité de la neutropénie est corrélée à la dose administrée. Le nadir et la moyenne de recouvrement ont été respectivement de 14 et 22 jours. Deux neutropénies fébriles sont survenues à la dose de CI958 de 700 mg/m². Bien que deux patients aient présenté une stabilisation tumorale au-delà de 250 jours, aucune réponse tumorale n'a été enregistrée. La dose maximale tolérée est de 875 mg/m². La dose recommandée pour les essais de phase II est de 560 mg/m² et 700 mg/m² respectivement pour les patients préalablement traités ou non par une chimiothérapie. À 700 mg/m², la clairance, l'ASC et la demi-vie terminale du CI958 sont respectivement de 370 ml/min/m², 33 800 ng/ml/h et 15,5 jours. Sa clairance est la même, quelle que soit la dose administrée. L'ASC varie en fonction de la dose et des patients, mais ne représente pas un facteur prédictif de survenue de la neutropénie.

Le CI958 a ensuite été administré dans un essai de phase I à 21 enfants ou adolescents (moyenne d'âge 15 ans) [22]. Dix enfants présentaient un ostéosarcome. La dose initiale était de 450 mg/m² (80 % de la dose recommandée dans les essais cliniques de phase II chez les adultes), en perfusion intraveineuse sur 2 heures toutes les 3 semaines. La dose maximale tolérée est de 650 mg/m². Les profils toxicologique (plus particulièrement hématologique) et thérapeutique du CI958 (pas de réponse tumorale ou stabilisation) observés chez les enfants sont proches de ceux des adultes. Hypotension diastolique et hyperbilirubinémie sont certainement plus limitantes chez les enfants que chez les adultes. Il est par ailleurs impossible de conclure sur le rôle joué par le CI958 dans la survenue d'une lésion cardiaque (grade 3) chez l'un de ces adolescents.

Les essais cliniques de phase II du CI958 réalisés depuis 1999 ne sont pas prometteurs, sauf dans le cancer de la prostate hormono-indépendant [23] et le cancer de l'ovaire [24]. Chez des patients porteurs d'un cancer de la prostate, 33 ont reçu 700 mg/m² de CI958 en IV toutes les 3 semaines. Trente de ces patients avaient au début du traitement des taux élevés de PSA. Six (20 %) ont vu leurs taux de PSA chuter de plus de 50 % pendant plus de 30 jours, la durée de cette réponse variant de 105 à 623 jours. Une réponse partielle est observée chez 2 patients, au niveau de nodules péritonéaux et des masses pelviennes périrectales et abdominales périrénales. La médiane de survie pour tous les patients est de 12 mois (1-23 mois). Les toxicités classiques (nausées, vomissements...) sont limitées. Une phlébite peut survenir en cas d'administration par voie périphérique. Fait essentiel, aucune toxicité cardiaque n'est survenue. Le CI958, seul ou en association, pourrait avoir une place dans le traitement des cancers de prostate hormono-indépendants [23]. Dans les essais cliniques de phase II portant sur les carcinomes ovariens sensibles [24] ou résistants [25] au cisplatine, les doses administrées étaient de 560 mg/m² en IV toutes les 3 semaines également. Chez les 48 patientes incluses dans les deux études, une réponse complète, une réponse partielle et 16 stabilisations de courte durée de la maladie ont été observées. Dans un dernier contexte pathologique, les cancers colorectaux préalablement traités, le CI958 n'a apporté aucun bénéfice thérapeutique administré en IV à 700 mg/m² toutes les 3 semaines [26, 27].

CONCLUSION

En conclusion, le CI958 se présente comme un agent intercalant de l'ADN doté d'une haute affinité pour des séquences riches en paires de bases AT et capable d'entraver l'accès à l'information génétique par le biais d'un ancrage direct sur l'ADN, mais aussi par le biais d'une inhibition des enzymes manipulant le matériel génétique, en particulier les hélicases, voire également la topo-isomérase II. Cette molécule d'origine synthétique présente un large spectre d'activité vis-à-vis de lignées tumorales, y compris des modèles souvent considérés comme peu chimio-sensibles comme le mélanome B16 [1].

Sa cytotoxicité importante à l'encontre de lignées résistantes à la doxorubicine renforce son intérêt ; il présente par ailleurs une faible cardiotoxicité. Ses atouts moléculaires et cellulaires ont justifié la mise en place d'essais cliniques de phases I et II pour le traitement de divers types de tumeurs solides, notamment les cancers de la prostate, des ovaires et du côlon. Les résultats récents de ces essais thérapeutiques ne sont pas à la hauteur des espoirs initialement fondés. Certes la toxicité est relativement limitée, mais la réponse antitumorale est faible, voire inexistante dans certains cas. Si cette expérience récente ne permet pas d'envisager un développement favorable pour cette molécule, elle permet néanmoins de relancer la saga des intercalants. La recherche d'anthracyclines ou de molécules intercalantes apparentées dénuées de cardiotoxicité reste une priorité et un objectif inassouvi.

Article reçu le 2 janvier 2002, accepté le 7 mars 2002.

REFERENCES

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