Targeted treatment of cancers with imatinib mesylate (STI571, Gleevec): results of Asco 2002

ARTICLE

Ciblage de bcr-abl par imatinib dans les leucémies myéloïdes chroniques

L'imatinib a, cette année encore, fait l'objet d'une présentation plénière lors du congrès de l'Asco 2002, dans le domaine des leucémies myéloïdes chroniques (LMC). B. Druker et al. ont rapporté les résultats de l'étude randomisée de phase III Iris comparant un traitement de première ligne par imatinib (400 mg/j) au traitement standard par la combinaison IFNalpha, à la dose de 5 MU/m²/j et cytosine arabinoside (20 mg/j) pour le traitement des LMC en phase chronique [6]. L'objectif primaire était le délai à la progression avec un cross over possible entre les deux bras après revue du dossier par un comité d'expert. En 6 mois, 1 106 patients ont pu être randomisés dans cette étude, avec un bon équilibre des facteurs pronostiques entre les deux bras. Les taux de réponse cytogénétique majeure et de réponse complète cytogénétique ont été de 63 % et 40 % avec l'imatinib, 10 % et 2 % avec l'interféron (IFN) et l'ARA-C (aracitine C), avec un délai jusqu'à la progression et un délai jusqu'à la phase accélérée significativement plus favorable dans le bras imatinib. La tolérance au traitement est en outre meilleure dans le bras imatinib, avec 19 % d'arrêts de traitement dans le bras interféron contre moins de 1 % dans le bas imatinib. L'imatinib est donc significativement plus efficace que le traitement standard antérieur dans cette affection. Ces résultats sont confirmés par deux études de phase II chez des patients non prétraités, résistants ou intolérants à l'IFNalpha [7-9]. Les mécanismes de résistance acquise à l'imatinib commencent à être caractérisés et incluent une amplification de bcr-abl, une surexpression de la protéine de fusion, une sélection clonale de mutations ponctuelles dans le domaine kinase de abl, entraînant une augmentation des IC50 de l'imatinib pour la kinase porteuse de mutations supplémentaires [9].

Ciblage de c-kit et de kit muté dans les GIST

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs d'individualisation récente, auparavant classées dans les sarcomes du tube digestif. Elles ont un phénotype particulier, exprimant CD34 dans 72 % des cas, et c-kit, CD117, la tyrosine kinase récepteur du stem cell factor dans 99 % des cas. C-kit est le siège de mutations activatrices dans cette tumeur, et ces mutations sont probablement responsables de la transformation tumorale dans la majorité des GIST [10, 11]. L'imatinib avait été démontré capable, à l'Asco 2001, puis dans un article du Lancet en octobre 2001, d'induire un taux de non-progression de près de 90 % dans cette affection [12-14].

Cette année, plusieurs présentations sont venues conforter ces résultats encourageants avec un suivi plus prolongé : il s'agit notamment des études de phase I de l'EORTC [15], et B2222 [13], présentées l'année dernière, l'étude 62001 de phase II de l'EORTC [16], les études de phase III 62005 de l'EORTC [17] et S0033 américaine [18]. Des progressions secondaires, chez des patients initialement répondeurs ou stabilisés, sont désormais rapportées chez 10 à 15 % des patients dont la tumeur a été initialement contrôlée par le traitement ; 77 à 80 % des patients des études précoces poursuivent cependant leur traitement actuellement. L'incidence des rechutes à plus long terme méritera d'être analysée. Les deux grandes études de phase III rassemblant chacune plus de 700 patients sont destinées à comparer la survie sans progression et la survie globale obtenue avec des doses de 400 mg/j à 800 mg/j. Seules des données de toxicité ont été rapportées à l'Asco 2002 [17, 18]. De manière intéressante, la corrélation suggérée dans l'étude préliminaire rapportée à l'Asco 2001 entre la nature des mutations de kit et la qualité de la réponse à l'imatinib est confirmée, dans la présentation A6 : 72 % de réponses objectives pour les tumeurs porteuses de mutations de l'exon 11, 32 % pour les mutations de l'exon 9, 11 % pour les formes sauvages sont rapportées dans ce travail [19]. La perspective de thérapeutiques ciblées sur « l'anatomie moléculaire » des mutations de kit commence à prendre corps, les autres anomalies moléculaires responsables de (la) résistance au traitement par l'imatinib restant cependant à mieux caractériser [19]. À la recherche de critères biologiques de substitution pour juger de la qualité de la réponse biologique à l'imatinib, Joensuu et al. rapportent la diminution des concentrations circulantes de cytokines (VEGF, bFGF) et de kit soluble [20].

Imatinib dans les autres tumeurs kit⁺ ou les sarcomes autres que les GIST

L'expression de kit ne semble pas un critère de sélection pertinent pour un traitement par imatinib des tumeurs autres que les GIST. C'est ce qu'indique l'étude B2225 [21] dans laquelle 2 réponses dans des synovialosarcomes ont été rapportées, mais sur plus de 150 patients porteurs de tumeurs d'histologies variées exprimant kit ou PDGFR. Baker, au cours de la session Sarcome, a rapporté une autre réponse à l'imatinib dans un sarcome de type MFH. L'imatinib s'est également avéré peu efficace pour le traitement des sarcomes d'Ewing (kit et PDGFR⁺, pour la majorité) et des carcinomes bronchiques à petites cellules, des tumeurs cérébrales [22-24]. Dans ces dernières pathologies (gliomes, méningiomes), 45 % des patients sont stabilisés transitoirement, et 12 % plus de 6 mois [22]. Une réponse anecdotique, et à confirmer, est rapportée dans une tumeur de la granulosa kit⁺ de l'ovaire [25].

Dans l'étude 62001 de l'EORTC, l'imatinib a été donné pour le traitement de sarcomes non phénotypés pour l'expression de PDGFR (très fréquente dans les sarcomes) ou de c-kit (limitée à quelques sous-types, dont le synovialosarcome, l'angiosarcome...) [16]. L'étude rapporte 30 % de stabilisations transitoires, mais aucune réponse objective. Les réponses dans les sarcomes non GIST sont ainsi exceptionnelles, très partielles, de courte durée. L'imatinib en monothérapie ne semble pas un traitement efficace des tumeurs conjonctives kit⁺ en dehors des GIST, et de quelques rares tumeurs dans lesquelles on observe des translocations récurrentes impliquant le gène du PDGF et de son récepteur (cf. infra). L'imatinib ne peut être recommandé dans le traitement des sarcomes hors GIST, en dehors d'études cliniques.

Ciblage du PDGFR par l'imatinib

Les tumeurs de Darier et Ferrand (dermatofibrosarcoma protuberans ou DFSP) sont des tumeurs conjonctives malignes de la peau, à malignité locale mais occasionnellement métastatiques. Elles sont caractérisées par une translocation t(17,22) qui fusionne le gène du collagène 1a1 et du PDGFB. Le produit de fusion de ce gène est libéré in vivo et secondairement clivé pour donner des concentrations importantes de PDGF. Ce gène de fusion est récurrent dans ces affections, suggérant un rôle majeur dans la transformation néoplasique. Il s'agit en théorie d'une affection candidate potentielle pour étudier un inhibiteur du signal PDGF. Cependant, ces affections ont une évolutivité locale et ne sont qu'exceptionnellement métastatiques. Deux réponses sont rapportées dans deux tumeurs de Darier et Ferrand métastatiques [26]. Ces observations sont à mettre en parallèle avec les observations de réponse à l'imatinib dans les leucémies myélomonocytaires chroniques, caractérisées par une translocation impliquant une des chaînes du récepteur du PDGF [27].

CONCLUSION

Les tyrosine kinases cibles d'imatinib peuvent être présentes dans les cellules tumorales dans deux contextes différents : 1) Il s'agit d'anomalies moléculaires précoces et/ou causales dans le processus d'oncogenèse : c'est le cas de bcr-abl pour les LMC, de kit muté pour les GIST, de col1a1-PDGFB pour les DFSP, de PDGFR pour les LMMC. L'imatinib semble actif pour le traitement de ces affections où la kinase activée est au centre du processus de transformation. 2) Les kinases sont exprimées dans les cellules tumorales sans être nécessairement activées, ou en jouant un rôle plus tardif et/ou secondaire dans le processus de transformation (kit dans les cancers du poumon à petites cellules, les sarcomes d'Ewing, PDGFR dans les sarcomes autres que les GIST). L'imatinib semble moins efficace pour cette seconde catégories d'affection.

La stratégie générale à développer pour identifier de nouvelles pathologies candidates à ces thérapeutiques ciblées passera sans doute par une caractérisation systématique des anomalies moléculaires causales, probablement par le biais de techniques de type microarrays. C'est la confrontation de l'histologie et de ces analyses moléculaires qui pourrait devenir le critère de sélection pour ces thérapeutiques ciblées.

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