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Renal physiology


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 30, Number 4, 209-14, Décembre 2011, Dossier

DOI : 10.1684/jpc.2011.0191

Résumé   Summary  

Author(s) : Victor Gueutin, Gilbert Deray, Corinne Isnard-Bagnis, Nicolas Janus, Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris, Service ICAR, Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris.

Summary : The kidneys are responsible for the urinary excretion of uremic toxins and the regulation of several body systems such as intra and extracellular volume status, acid-base status, calcium and phosphate metabolism or erythropoiesis. They adapt quantitative and qualitative composition of the urine to keep these systems in balance. The flow of plasma is filtered in the range of 120 mL/min, and depends on the systemic and renal hemodynamics which is subject to self-regulation. The original urine will then be modified in successive segments of the nephron. The proximal nephron is to lead the massive reabsorption of water and essential elements such as sodium, bicarbonates, amino acids and glucose. The distal nephron includes the distal convoluted tubule, the connector tube and the collecting duct. Its role is to adapt the quality composition of urine to the needs of the body.

Keywords : physiology, glomerulus, tubule, renal blood flow, tubulo-glomerular feedback

Pictures

ARTICLE

jpc.2011.0191

Auteur(s) : Victor Gueutin1 victor.gueutin@psl.aphp.fr, Gilbert Deray1, Corinne Isnard-Bagnis1, Nicolas Janus2

1 Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris

2 Service ICAR, Service de néphrologie, GHU Pitié-Salpêtrière, Paris

Tirés à part : V. Gueutin

Anatomie rénale

Les reins ont une situation abdominale, sous-diaphragmatique, au niveau des fosses lombaires, dans le rétropéritoine. Ils mesurent en moyenne 12 cm chez l’adulte et ont une forme de haricot. Il existe un rein droit et un rein gauche, tous les deux vascularisés par une artère rénale principale, parfois avec une artère polaire supplémentaire. L’artère rénale principale donne naissance aux artères segmentaires, puis dans le rein aux artères interlobaires, puis aux artères arquées et enfin aux artères interlobulaires. Ces artères se ramifient enfin en artères glomérulaires afférentes qui vont apporter le sang nécessaire à la filtration dans le glomérule [1] (figures 1 et 2).

Le sang est donc acheminé vers le glomérule par l’artériole afférente. Une fois l’urine primitive filtrée et soustraite du sang circulant, celui-ci retourne dans la circulation par l’artériole efférente qui va se diriger vers la médullaire pour donner naissance aux vasa recta qui sont les capillaires grâce auxquels les tubules pourront assurer les échanges entre l’urine et le sang. Après avoir assuré ces échanges, les vasa recta donnent naissance au système veineux parallèle au système artériel.

De l’extérieur vers l’intérieur, on retrouve le fascia rénal, la graisse périrénale, la capsule rénale, le cortex, la médullaire et les voies urinaires. Le sang est filtré dans les glomérules qui se situent dans le cortex. L’urine primitive filtrée dans le glomérule passe successivement dans le tube contourné proximal (TCP), l’anse de Henlé, le tube contourné distal et le canal collecteur (CC). L’urine passe ainsi plusieurs fois du cortex à la médullaire, l’anse de Henlé se situant dans la médullaire et le CC se terminant à ce niveau. L’urine arrive enfin au niveau des papilles puis est collectée dans les calices et le bassinet avant d’être acheminée dans la vessie grâce au péristaltisme urétéral.

Fonctionnement d’un néphron

Le glomérule est un filtre entre le sang et les tubules. Il est organisé autour des boucles capillaires et délimité par la capsule de Bowman. La membrane de filtration est constituée des cellules endothéliales qui ont un cytoplasme fenêtré, la membrane basale glomérulaire (MBG) et les cellules épithéliales viscérales ou podocytes. Le plasma filtré ayant traversé dans l’ordre ces trois couches arrive dans la chambre urinaire délimitée par la capsule de Bowman comportant une couche de cellules épithéliales pariétales. Les molécules sont filtrées selon leur poids moléculaire et leur charge électrique. Ainsi, les électrolytes seront librement filtrés du fait de leur taille [2]. L’albumine n’est pas filtrée car son poids moléculaire est de 69 000 kDa et sa charge électrique est négative. Les médicaments liés à l’albumine ne seront pas filtrés, contrairement aux autres qui circulent librement. Certains médicaments seront éliminés par sécrétion essentiellement au niveau du TCP.

Ce dernier assure la réabsorption la plus importante de l’eau, du sodium, des bicarbonates, des acides aminés et des petites protéines qui ont été filtrées. Il assure également la production d’ion ammonium qui sera utile à l’excrétion d’acide sous forme de NH4+ dans le CC [3].

L’anse de Henlé fait suite au TCP dans le cortex. Il rejoint la médullaire pour y former une boucle puis revient dans le cortex au contact du glomérule du même néphron, en formant la macula densa. Cette anse sert à diluer l’urine et à augmenter l’osmolarité de l’interstitium rénal. La médullaire devient ainsi hyperosmolaire comparativement au cortex, c’est le gradient cortico-papillaire. Ce gradient est entretenu par l’anse et les mouvements d’urée et d’eau entre les vasa recta et les tubules. Il est indispensable à la réabsorption d’eau dans le CC. Il a aussi un rôle important dans la réabsorption couplée du sodium, du calcium et du magnésium.

Le tube contourné distal (TCD) fait suite à l’anse de Henlé. Il appartient au néphron distal, ainsi distingué de la première partie du néphron car son fonctionnement est soumis à une régulation asservie à l’équilibre hydrosodé et minéral de l’organisme en modifiant qualitativement la composition de l’urine, alors que la régulation du fonctionnement de la partie proximale du néphron modifie surtout « quantitativement » la qualité de l’urine. Le tube contourné distal a pour rôle essentiel la réabsorption indépendante du sodium, du calcium et du magnésium [4].

Le CC fait suite au TCD dans le cortex avant d’entrer dans la médullaire. Il comporte au moins 3 types cellulaires différents permettant à ce segment de remplir des fonctions très différentes et de participer à la régulation fine de différents systèmes comme le volume extracellulaire, l’osmolarité plasmatique ou l’équilibre acide-base.

Rôles physiologiques du rein

Métabolisme phosphocalcique

L’homéostasie phosphocalcique implique majoritairement les intestins, les os, les parathyroïdes et le rein. L’absorption du calcium et du phosphore dépend entre autres de l’action de la vitamine D active ou 1,25(0H)Vitamine D3. Environ 20 % du calcium ingéré est effectivement absorbé puis excrété par le rein. Leurs concentrations plasmatiques sont soumises à une régulation fine asservie alors que la quantité plasmatique totale est infime comparativement au stock osseux. La régulation de leur concentration dépend de la parathormone (PTH), de la vitamine D active ou calcitriol et du FGF-23.

La sécrétion de PTH est stimulée par la diminution de la concentration plasmatique de calcium par l’intermédiaire d’un récepteur sensible au calcium (CaSR). La PTH circulante va alors stimuler la production de calcitriol par le rein et augmenter la réabsorption rénale de calcium (figure 3). À son tour, le calcitriol va augmenter l’absorption intestinale de calcium et de phosphore et stimuler la résorption osseuse. La PTH diminue également la réabsorption du phosphore au niveau du TCP [5].

Le cholécalciférol est apporté par l’alimentation ou synthétisé par la peau sous l’influence des ultraviolets. Le foie hydroxyle en position 25 le cholécalciférol, formant ainsi la vitamine D native, ou 25(OH)Vitamine D3. Cette hydroxylation hépatique n’est pas régulée et dépend seulement de la quantité de cholécalciférol disponible. La vitamine D native atteint alors le rein où a lieu l’hydroxylation en position 1 pour former le calcitriol, ou en position 24 formant un métabolite inactif. Contrairement à la PTH, la calcémie n’influence pas directement le métabolisme du calcitriol. Sa sécrétion est stimulée par l’hypophosphatémie et la PTH, donc indirectement par la calcémie. Elle inhibe aussi la sécrétion de PTH, assurant ainsi un rétrocontrôle négatif.

Régulation acido-basique

Le pH plasmatique est soumis à une régulation asservie dépendante du rein et du poumon permettant de maintenir une valeur variant extrêmement peu entre 7,38 et 7,42. Le rôle du poumon est essentiel pour éliminer les 20 000 mmol de CO2 produit chaque jour par le métabolisme cellulaire. La PCO2 est ainsi maintenue entre 38 et 42 mmHg [3]. L’alimentation apporte environ 80 mmol/24h d’ions H+ essentiellement par les protides. Ces acides sont tamponnés par les bicarbonates. En excrétant la charge acide tamponnée, le rein régénère les bicarbonates consommés et maintient ainsi une valeur plasmatique aux alentours de 24 mmol/L.

C’est donc grâce au rein que les différents systèmes tampons ne sont pas « épuisés », par la régénération des ions bicarbonates lors de l’excrétion de la charge acide et par la réabsorption de la quasi-totalité du bicarbonate filtré. Cette réabsorption à lieu à 85 % dans le TCP, 10 % dans l’anse de Henlé et 3-4 % dans le CC.

L’excrétion de la charge acide a lieu sous forme d’acidité titrable et de NH4+. L’acidité titrable est formée essentiellement dans le CC et n’est pas régulée mais dépend principalement du pH urinaire et de la quantité de phosphate excrétée. Par contre, la formation et l’excrétion de NH4+ est régulée. Le NH4+ provient du métabolisme de la glutamine. Il est généré au niveau du TCP. Il peut être dissocié en NH3 + H+. Cela permet aux ions ammonium d’être disponibles au niveau du CC où a lieu l’acidification régulée des urines [6]. Les ions H+ sont alors excrétés sous forme de NH4+ dans l’urine. Les déterminants de l’excrétion nette d’acide sont principalement le pH plasmatique, l’aldostérone, le débit de sodium au niveau du CC, la kaliémie et les apports en potassium. Elle correspond à la masse de protons apportés par jour et éliminés dans les urines. Elle est égale à la somme de l’acidité titrable et des ions NH4+ moins la bicarbonaturie, nulle en condition normale.

Érythropoïèse

Parmi les fonctions endocrines du rein, il y a également la sécrétion d’érythropoïétine (EPO). Il s’agit d’une glycoprotéine stimulant l’érythropoïèse en initiant la différenciation et la prolifération des précurseurs érythrocytaires (CFU-E) en érythrocytes. Elle est synthétisée à 90 % par le rein et 10 % par le foie. Au niveau rénal, elle est sécrétée par les fibroblastes du cortex et de la médullaire externe, situés à proximité des capillaires péritubulaires [7]. L’hypoxie active un récepteur sensible à la PaO2 et induit au niveau cellulaire la production d’un facteur de transcription spécifique : hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) [8]. Celui-ci va ensuite augmenter la synthèse d’EPO.

Débit de filtration glomérulaire

Le débit de filtration glomérulaire (DFG) représente la capacité des reins à épurer le sang des déchets issus du métabolisme ou de l’alimentation. Il dépend de la perméabilité de la barrière de filtration glomérulaire (cellules endothéliales, membrane basale glomérulaire et diaphragme de fente podocytaire) et de la différence entre les pressions hydrostatiques et oncotiques dans le capillaire glomérulaire et dans la chambre urinaire. On peut le résumer par la formule :

DFG = Kf × ΔP avec ΔP = (P̊cap glom – P̊u) – (Πcap glom – Πu)

  • –.cap glom : pression hydrostatique dans le capillaire glomérulaire
  • –.: pression hydrostatique dans la chambre urinaire
  • –. Πcap : pression oncotique dans le capillaire glomérulaire
  • –. Π: pression oncotique dans la chambre urinaire


Il n’y a pas de protéine à l’état normal dans la chambre urinaire, donc Πu est nulle. Au sein d’un glomérule, ces différents paramètres varient au fur et à mesure de la filtration le long du capillaire glomérulaire. Ainsi, à l’entrée dans le glomérule, la différentielle de (P̊cap glom – P̊u) – Πcap glom est favorable à la filtration. Après une fraction de filtration de 20 %, la pression oncotique augmente suffisamment pour rendre nul le flux net de filtration. Le DFG représente alors environ 20 % du débit plasmatique rénal (DPR), soit 120 mL/min chez l’homme. La pression dans le capillaire glomérulaire est déterminée par la pression aortique et les résistances dans les artérioles afférentes et efférentes. Ces dernières sont soumises à des mécanismes d’autorégulation qui vont également modifier le DPR. Le rôle de cette régulation est de limiter les variations du DFG et de l’excrétion des solutés en cas d’anomalies de la perfusion rénale. Les principaux facteurs impliqués dans cette régulation sont schématisés dans la figure 4. Le feedback tubulo-glomérulaire est le système le plus important pour l’adaptation du DPR et du DFG au débit tubulaire de chlore. Il existe des cellules de la branche large ascendante (BLA) situées au niveau de la macula densa, sensibles à la concentration en chlore dans la lumière tubulaire [9]. Quand la quantité de chlore augmente à ce niveau, la macula densa envoie des signaux responsables de la vasoconstriction de l’artériole afférente, permettant de diminuer le DPR et le DFG, et en conséquence de diminuer la quantité de chlorure de sodium filtré.

Régulation du volume extracellulaire (VEC)

Le maintien d’une volémie efficace dépend de la stimulation des barorécepteurs carotidiens et glomérulaires. L’effecteur final est le rein dans la mesure où il est l’organe ajustant l’excrétion de sodium qui est l’ion principal du volume extracellulaire retenant l’eau dans ce secteur [10]. Les boucles de régulation étant principalement hormonales, l’état d’équilibre est atteint 48 à 72 heures après une modification de la volémie.

Il existe un lien étroit entre la volémie extracellulaire, le DFG et la natriurèse. Le DFG est maintenu constant à l’état basal grâce à des boucles d’autorégulation. Malgré cela, le DFG varie en cas de modification importante du VEC. La balance glomérulotubulaire est un mécanisme permettant de maintenir la natriurèse constante malgré les modifications du DFG et concerne le néphron proximal. Ainsi, la réabsorption dans la BLA et le TCD est « flux-dépendante », donc dépendante de la quantité filtrée. Elle n’est pas régulée par le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), l’ANP (atrial natriuretic peptide) ou le système neuro-hormonal. À l’inverse, le SRAA est mis en jeu dès les plus petites modifications du VEC et est responsable de l’augmentation ou de la diminution de la réabsorption du sodium dans le CC, notamment pour l’adaptation quotidienne des sorties aux apports. L’activation du système nerveux sympathique permet, dans les hypovolémies plus sévères, l’augmentation de la réabsorption du sodium et des autres solutés dans le TCP.

Inversement, en cas d’expansion volémique, le SRAA n’est plus activé et l’ANP va être sécrété par les cardiomyocytes. L’ANP va être responsable de l’augmentation du DFG et de la diminution de la réabsorption tubulaire du sodium dans le néphron distal. En cas d’expansion du volume extracellulaire, la natriurèse de pression permet d’augmenter les pertes rénales de sodium et de diminuer le VEC [11].

De même, l’HTA secondaire à une insuffisance rénale chronique, un phéochromocytome ou un hyperaldostéronisme sera « limitée » par la natriurèse de pression qui représente donc un contrôle supplémentaire, mais incomplet, dans le contrôle de la volémie par le rein.

On sait que le système nerveux sympathique permet d’augmenter la réabsorption du sodium par le TCP et de maintenir la pression artérielle. Ces effets sont antagonistes sur la réabsorption du sodium, puisque le maintien de la pression artérielle va permettre de garder constante la fraction sodée filtrée au lieu de la diminuer et le TCP va réabsorber ce surplus de charge filtrée. L’utilisation des β-bloquants non cardiosélectifs va induire une hypotension artérielle qui va stimuler le SRAA et induire une rétention hydrosodée, via la réabsorption du sodium dans le néphron distal en plus du TCP stimulé par le système nerveux sympathique. Les prostaglandines (PG) sécrétées par le rein ont une action essentiellement locale et sont vasodilatatrices. Elles n’ont pas de rôle à l’état basal mais sont sécrétées sous l’influence de l’ANG II, des métanéphrines et de l’endothéline. Elles ont un rôle essentiel dans le contrôle de la vasoconstriction rénale induite par ces substances en limitant l’ischémie rénale dans les situations d’hypovolémies. L’utilisation des anti-inflammatoires dans cette situation bloque ce mécanisme compensateur et induit une ischémie rénale réversible.

Bilan de l’eau

Les 180 litres de plasma filtrés par jour sont essentiellement constitués d’eau qui va être massivement réabsorbée dans le TCP et la branche descendante de Henlé. La réabsorption au niveau du CC est régulée par l’ADH.

L’eau est réabsorbée par les aquaporines (AQP). Ce sont des canaux hydriques permettant la diffusion facilitée de l’eau à travers la bicouche. Il existe différentes aquaporines selon leur site d’expression. Parmi ces aquaporines, l’expression de l’AQP2 à la membrane apicale du CC est régulée par la fixation de l’ADH à son récepteur V2 au pôle basolatéral.

L’ADH est synthétisée dans l’hypothalamus et sécrétée par la post-hypohyse. Elle a une action systémique en se fixant à son récepteur V1, induisant une vasoconstriction. Après sa fixation à son récepteur V2, la perméabilité du CC à l’eau est augmentée et permet la réabsorption d’eau qui suit alors le gradient osmotique, passant de la lumière tubulaire vers l’interstitium.

La quantité d’eau excrétée dépend de l’osmolarité plasmatique et de la sécrétion d’ADH par la post-hypophyse en réponse aux variations de celle-ci. La capacité rénale de dilution et de concentration des urines varie de 50 à 1 400 mosmol/kg d’eau. L’osmolarité urinaire dépend donc de l’osmolarité plasmatique, mais aussi de la quantité d’osmoles excrétés qui est égale à la quantité ingérée. Si le rein doit excréter 500 mosmoles par jour, la diurèse et l’osmolarité varieront en sens inverse avec une diurèse de 2 litres pour une osmolarité à 250 mosmol/kg et une diurèse de 0,5 litre pour une osmolarité de 1 000 mosmol/kg. En l’absence de concentration des urines par le rein (diabète insipide par exemple), l’osmolarité urinaire sera de 50 mosmol/kg et la diurèse sera de 10 litres pour éliminer 500 mosmoles.

Pour assurer la réabsorption de l’eau vers l’interstitium rénal puis les vasa recta, il faut que l’interstitium ait une osmolarité plus élevée que l’urine (cf Fonctionnement d’un néphron). La BLA assure la création du gradient cortico-papillaire grâce à la réabsorption du sodium. Celle-ci est inhibée par les diurétiques de l’anse comme le furosémide dont l’effet physiologique sera d’entraîner une polyurie avec perte rénale de sodium.

Conflits d’intérêts: aucun.

Références

1. Netter FH. Atlas d’anatomie humaine. 2e édition. Paris : Maloine. 1997.

2. Groggel GC, Stevenson J, Hovingh P, et al. Changes in heparan sulfate correlate with increased glomerular permeability. Kidney Int 1988 ; 33 : 517-523.

3. Paillard M. Rein. In : Guénard H, ed. Physiologie humaine. Paris : Pradel, 2001 ; 267-356.

4. Gamba G. Molecular biology of distal nephron sodium transport mechanisms. Kidney Int 1999 ; 56 : 1606-1622.

5. Courbebaisse M, Souberbielle J.C. Phosphocalcic metabolism : regulation and explorations. Nephrol Ther 2011 ; 7 : 118-138.

6. Dubose TDJR, Good DW, Hamm LL, Wall S.M. Ammonium transport in the kidney : new physiological concepts and their clinical implications. J Am Soc Nephrol 1991 ; 1 : 1193-1203.

7. Ratcliffe P.J. Molecular biology of erythropoietin. Kidney Int 1993 ; 44 : 887-904.

8. Haase V.H. Hypoxia-inducible factors in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol 2006 ; 291 : F271-F281.

9. Casellas D, Moore L.C. Autoregulation and tubuloglomerular feedback in juxtamedullary glomerular arterioles. Am J Physiol 1990 ; 258 : F660-F669.

10. Guyton A.C. Blood pressure control–special role of the kidneys and body fluids. Science 1991 ; 252 : 1813-1816.

11. Granger JP. Pressure natriuresis. Role of renal interstitial hydrostatic pressure. Hypertension 1992 ; 19 (1 Suppl.) : I9-I17.


 

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