Home > Journals > Biology and research > Full text
 
      Advanced search    Shopping cart    French version 
 
Latest books
Catalogue/Search
Collections
All journals
Medicine
Biology and research
Journal de Pharmacie Clinique
- Current issue
- Archives
- Subscribe
- Order an issue
- More information
Public health
Agronomy and biotech.
My account
Forgotten password?
Online account   activation
Subscribe
Licences IP
- Instructions for use
- Estimate request form
- Licence agreement
Order an issue
Pay-per-view articles
Newsletters
How can I publish?
Journals
Books
Help for advertisers
Foreign rights
Book sales agents



 

Texte intégral de l'article
 
  Printable version
  Version PDF

Flavouring and taste evaluation of an oral paediatric solution of phenobarbital


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 26, Number 2, 111-8, Avril-Mai-Juin 2007, Article original

DOI : 10.1684/jpc.2007.0056

Résumé   Summary  

Author(s) : I De Giorgi, C Simon-Triki, W Griffiths, H Ing, F Sadeghipour, P Bonnabry , Pharmacie des Hôpitaux de Genève (HUG), Rue Micheli-du-Crest 24, CH-1211 Genève 14, Suisse.

Summary : Introduction: the pharmaceutical industry supplies normally oral drugs in solid forms that are generally poorly adapted to paediatric needs. This obliges hospital pharmacies to prepare capsules with dosages suited to the age and weight of the children. Working with phenobarbital capsules as an example, it was decided to replace the standard form by an oral liquid to facilitate use and to reduce the risk of errors. The main difficulty resides in the choice of a flavouring agent, necessary to mask the extremely bitter taste of phenobarbital. Materials and methods: several flavoured formulations of a paediatric oral liquid solution were developed and evaluation of their acceptability was carried out with adult volunteers using a standard questionnaire. Two solutions were retained and their chemical and physical stabilities were determined. Results: the solution finally chosen had a concentration of sodium phenobarbital of 5 mg/mL. It contained 40% v/v of glycerol (98%), 0.1% v/v of methyl and propyhydroxybenzoate as preservatives, sodium saccharin as sweetening agent, and was flavoured with a raspberry / lemon combination. The stability of the solution, validated by an adapted HPLC method, indicated that the solution was stable for at least 5 months at room temperature. Conclusion: an oral liquid form of phenobarbital without alcohol has been developed with emphasis on finding the best flavour and with the preoccupation of ensuring an excellent acceptability by the children. This preparation has been used for over a year in the paediatric unit to the entire satisfaction of the children and the healthcare workers.

Keywords : paediatrics, phenobarbital, oral liquid form, flavouring

Pictures

ARTICLE

Auteur(s) : I De Giorgi, C Simon-Triki, W Griffiths, H Ing, F Sadeghipour, P Bonnabry

Pharmacie des Hôpitaux de Genève (HUG), Rue Micheli-du-Crest 24, CH-1211 Genève 14, Suisse

Le traitement spécifique des convulsions néonatales fait appel en première intention au diazépam par voie intraveineuse ou rectale ; en cas de persistance des convulsions, le médicament de second choix est le phénobarbital, puis la phénytoïne et le clonazépam [1]. Dans la majorité des cas, les convulsions néonatales sont un épiphénomène secondaire à une pathologie cérébrale ante- ou postnatale. Elles constituent une condition fréquente en néonatologie et 20 % des crises débutent dans le premier mois de vie. Le phénobarbital a des effets antiépileptiques et hypnosédatifs qui sont partagés par tous les autres barbituriques. La posologie antiépileptique néonatale est de 3 à 4 mg par kg par jour et de 4 à 6 mg par kg par jour pour les enfants. La sédation chez les enfants est obtenue à des doses de 3 à 5 mg par kg par jour [2, 3]. Sa faible marge thérapeutique implique une grande prudence car un surdosage peut entraîner une dépression respiratoire.En Suisse, une solution orale de phénobarbital est disponible (Phénobarbital gouttes Bichsel 1 % 100 mL). Mais il s’agit d’une préparation sans AMM pédiatrique, avec une concentration pour adultes, contenant une forte teneur en alcool, au goût très amer, piquant et persistant et ne contenant pas d’arômes ce qui la rend peu appropriée pour les enfants. En 2002, la pharmacie des HUG a fabriqué pour la néonatologie plusieurs milliers de capsules de phénobarbital à des dosages allant de 5 à 45 mg. En France, une solution de phénobarbital est disponible sous le nom de Kaneuron®. Sa concentration en principe actif est de 54 mg/mL et contient 63 % d’alcool. La présence de cet excipient est problématique de par sa toxicité chez les enfants. D’autre part, un prélèvement fin d’une dose pour traiter un nouveau-né n’est pas possible à cette concentration. Finalement, le goût très amer et piquant dû à la forte proportion de ces deux composés ne permet pas une bonne compliance de l’enfant, même en présence d’arôme. Le développement hospitalier d’une solution non alcoolisée, aromatisée et ayant une concentration adaptée à l’utilisation néonatale est donc une perspective utile et sécuritaire.Le médicament pédiatrique idéal est une forme orale, efficace, bien tolérée, peu coûteuse, permettant d’obtenir une dose adaptable au poids de l’enfant et ayant une bonne saveur, c’est-à-dire un goût acceptable, un bon arrière-goût, une bonne odeur et si possible un aspect agréable [4]. Toutes ces caractéristiques sont nécessaires pour l’obtention d’une bonne compliance de l’enfant. Pourtant, de nombreux médicaments n’ont pas d’indications thérapeutiques officielles ni de forme galénique adaptée pour la pédiatrie. En effet, les enfants de moins de 5 ans avalent difficilement des comprimés en raison de leur taille. Peu d’études cliniques sont effectuées à cause de réticences d’ordre éthique, mais surtout à cause de la faible rentabilité de ce marché. En l’absence de nombreuses spécialités pharmaceutiques pédiatriques, les préparations magistrales et, dans une plus large mesure, hospitalières sont un recours permettant l’adaptation de la présentation et des dosages à l’enfant [5, 6].La capsule constitue une forme pharmaceutique intéressante car elle est facilement préparée par une pharmacie de ville ou d’hôpital, elle peut être ouverte et le contenu mélangé à un liquide pour l’administrer à l’enfant. Toutefois, à l’hôpital, l’hétérogénéité des poids corporels des petits patients nécessite la préparation d’une multitude de capsules à des dosages différents, dont le stockage dans la pharmacie de l’unité de soins peut entraîner un risque de confusion. Le recours aux liquides injectables pour une utilisation orale n’est pas non plus une solution optimale, les concentrations n’étant pas toujours adaptées, les excipients pouvant être toxiques (ex : l’alcool benzylique) et le coût élevé [7].Les formes galéniques orales liquides sont ainsi la mise en formulation la plus élégante pour la pédiatrie. Elles offrent l’avantage de permettre un ajustement posologique par mesure volumétrique. Outre le principe actif, des excipients peuvent être ajoutés à la préparation afin d’en optimiser la galénique, tels que des agents épaississants, des agents sucrants ou des arômes, des colorants ainsi que des solubilisants, des stabilisants ou des conservateurs pour les liquides multidoses. L’innocuité de ces ingrédients n’est pas toujours garantie et des accidents sont survenus chez l’enfant suite à l’administration d’excipients qu’il ne tolère pas [7].La demande de formuler une solution de phénobarbital pouvant être tolérée par les enfants est venue des soignants eux-mêmes. En effet, les enfants n’avalaient absolument pas les gouttes disponibles sur le marché suisse, certains les vomissaient même. Ceci a mené à ce que les soignants fassent systématiquement des demandes de fabrication de capsules auprès de la pharmacie. L’objectif de ce travail a été de mettre au point une forme orale liquide de phénobarbital aromatisée, dépourvue d’alcool, permettant de remplacer les capsules de différents dosages. Compte tenu de la forte amertume de ce principe actif, une évaluation de l’acceptabilité a été menée sur des formulations de solutions orales de phénobarbital. Une étude de stabilité physico-chimique de la formulation ensuite sélectionnée a été conduite.

Matériels et méthodes

Formulation

La formulation de base de la solution et son aromatisation ont fait l’objet d’une réflexion s’appuyant sur le cahier des charges présenté dans le tableau 1, soit en sélectionnant des composants non toxiques pour la pédiatrie, en tenant compte des propriétés du principe actif (pH par exemple) et en choisissant des concentrations ciblant des posologies néonatales. Les arômes ont été sélectionnés pour ne pas déstabiliser la formule de base, ne pas être toxiques pour cette population, correspondre aux préférences des enfants tout en masquant l’amertume du principe actif.

Les composants suivants ont été utilisés : phénobarbital sodique, saccharine et p-hydroxybenzoate de propyle (Hänseler, Herisau, Suisse), sorbitol 70 % non cristallisable, p-hydrobenzoate de méthyle et propylène glycol (Siegfried, Zofingen, Suisse), glycérol 98 % (Synopharm, Barsbüttel, Allemagne), arômes pamplemousse 76629-71, framboise 76525-33, citron 67430-L, banane 85509-H, vanille 75016-33, cerise 07010-DH, abricot 75650-33, orange 76153-36 (Givaudan, Vernier, Suisse).

Trois séries d’essais préliminaires d’aromatisation ont été effectuées par une personne sur les formulations exemptes de sorbitol à 5 et 10 mg/mL puisqu’elles présentaient l’amertume la plus prononcée. La première série d’essais a été réalisée avec les arômes de pamplemousse, de framboise, de citron, de banane et de vanille, à 0,13 g/100 mL, seuls et en combinaison (concentrations usuelles pour préparations pharmaceutiques : entre 130 et 400 g pour 100 L [17]). La concentration de la saccharine était comprise entre 0,3 et 0,4 g pour 100 mL (concentrations usuelles de 0,075 à 0,6 % [11]). Toutes les solutions ne parvenaient pas à masquer l’amertume du principe actif et les arômes de banane et de vanille étaient particulièrement doucereux. Par conséquent, une deuxième série d’essais a été lancée en doublant la concentration des arômes (0,26 g/100 mL) et en testant cerise, abricot, citron, vanille et orange, seuls et en combinaison. La concentration en saccharine n’a pas été modifiée puisqu’une augmentation risquait de donner un arrière-goût métallique à la formulation, le goût sucré étant déjà bien présent. Les combinaisons entre l’arôme vanille et abricot ou orange présentaient à nouveau un goût trop doucereux et ne parvenaient pas à masquer l’amertume du principe actif. La combinaison de l’arôme citron et orange a donné à la formulation un goût agréable et où l’amertume n’était que très peu perceptible. Cette dernière a été sélectionnée pour être soumise aux tests d’évaluation du goût. L’arôme cerise seul a présenté un goût agréable et masquait relativement bien l’amertume du principe actif mais pas suffisamment. L’idée de le combiner à l’arôme citron pouvait être intéressante afin de masquer une légère amertume résiduelle. Ainsi, la combinaison d’arômes augmentant la couverture contre l’amertume, une dernière série d’essais a été effectuée en combinant par deux les arômes parvenant le mieux à masquer l’amertume du principe actif, soit le citron, la framboise et la cerise.
Tableau 1 Cahier des charges pour la mise au point d’une formulation pédiatrique liquide de phénobarbital et son aromatisation.

Critère

Exigence

Cause/ Contrainte

Choix

Réf

Principe actif

Pas d’alcool comme solvant

Toxicité en pédiatrie

Phénobarbital sodique (soluble dans l’eau)

[8]

Concentration du principe actif

Administrer un petit volume et adapté aux posologies pédiatriques

Faible marge thérapeutique

5 et 10 mg/mL

[9]

Promoteur de stabilité du phénobarbital en solution

Pas d’alcool, de propylène glycol

Toxicité sur le système nerveux central ; amplification des effets dépresseurs

Glycérol préféré, associé ou non au sorbitol

[8, 10, 11]

Choix du conservateur

Efficace en milieu basique, non toxique en pédiatrie

Solution basique du principe actif

Parabènes

[11, 12]

Choix des arômes

Ne pas déstabiliser la formulation de base

Pas d’arômes artificiels car mélanges complexes

Éviter la précipitation du phénobarbital

Phénobarbital basique, risque de précipitation

Arômes non acides

[10]

Amertume très prononcée du phénobarbital

Sensibilité accrue des enfants à l’amertume

Anis, café, orange, chocolat, pamplemousse, pêche, citron, framboise, menthe, cerise

[13, 14]

Arômes en fonction des classes thérapeutiques

Les barbituriques

Banane-ananas, banane-vanille, cassis, grenadine-framboise, canelle-menthe, citron, orange, pêche-orange

[13, 14]

Arômes préférés des enfants

Améliorer leur compliance

Arômes doux tels que vanille, citron et baies

[13, 14]

Choix de l’édulcorant

Pas d’aspartame, de cyclamates

Controverse quant à leur innocuité

Saccharine : peu acide, fort pouvoir sucrant, très soluble dans l’eau

[11]

Agents colorants

Augmenter l’acceptabilité

Risque d’instabilité de la formulation, effets indésirables décrits

Pas d’ajout

[11, 15, 16]

Évaluation de l’acceptabilité

Vingt-six volontaires adultes ont participé au test d’évaluation du goût : 18 femmes et 8 hommes, dont l’âge était compris entre 25 et 65 ans. Outre 8 échantillons sélectionnés lors d’essais préliminaires, la spécialité de phénobarbital à 10 mg/mL disponible sur le marché a été insérée dans la palette d’échantillons. Sa présence se justifiait car d’une part, il s’agissait de l’unique spécialité enregistrée en Suisse et, d’autre part, elle permettait de flatter les échantillons dont l’aromatisation avait été travaillée. Deux sessions de dégustation à l’aveugle ont été organisées. Durant la première, les 4 aromatisations de la formulation n° 1 ont été évaluées par les goûteurs, de même que la spécialité du commerce. Lors de la seconde session, les goûteurs ont testé les 4 aromatisations de la formulation n° 2 et l’échantillon ayant obtenu leur meilleure note lors de la première session. Chaque volontaire disposait de 5 récipients contenant 1 mL de chaque échantillon. La marche à suivre consistait à faire tourner l’échantillon dans la bouche durant quelques secondes, d’attendre 1 minute pour vérifier une éventuelle sensation d’amertume puis à le recracher et rincer la bouche entre chaque essai avec de l’eau minérale non gazeuse. Il ne fallait pas fumer avant la session de dégustation (au moins 30 minutes), ne pas manger ni consommer de chewing-gum, ne pas boire de thé ni de café (au moins une heure avant).

Un questionnaire standard a été élaboré. La première partie était dédiée à l’appréciation individuelle des échantillons. Elle comprenait 8 questions auxquelles la réponse se présentait sous forme d’une échelle de 5 points symbolisés par des sourires. Les cotations ont été converties en notes de 2 à 10 (de la moins bonne à la meilleure) pour les critères de goût, d’arrière-goût, d’artificialité de l’arôme, de l’amertume, de l’acidité, de la douceur et de l’intensité du goût métallique. Pour le critère d’intensité, plus le goût était jugé intense, moins la note était bonne. La seconde partie du questionnaire permettait de comparer les échantillons entre eux (quel échantillon est préféré, pour quelles raisons, lequel est le moins apprécié, pour quelles raisons) et d’estimer s’ils pouvaient être acceptés en pédiatrie. Les résultats ont été calculés en intégrant 2 voix par participant, une pour la meilleure sélection et une pour celle qualifiée de pire.

Étude de stabilité

Une méthode chromatographique liquide en phase inverse a été sélectionnée [18, 19] : séparation en mode isocratique, colonne Lichrospher 125x4mm i.d. (5 μm), phase mobile : mélange d’une solution tampon phosphate à pH 7,0 et méthanol 65:35 v:v avec un débit de 1 mL/min. L’analyse s’est faite à température ambiante avec une pompe Merck Hitachi L-7100, une interface Merck Hitachi L-7000, un détecteur à barrettes de diodes Merck Hitachi L-7455 et un échantillonneur automatique Merck Hitachi L-7200. Le volume d’échantillon injecté était de 20 μL et la longueur d’onde de détection de 256 nm (acide acétique glacial 85 %, hydrogénophosphate disodique dodécahydraté, Merck, Whitehouse Station, États-Unis ; acétate d’ammonium, méthanol, acétonitrile de qualité CLHP, Fluka, Buchs, Suisse ; acide phosphorique, Siegfried, Zofingen, Suisse) [20, 21].

La méthode analytique a été validée en se référant à la méthodologie SFSTP [22]. La stabilité chimique a été évaluée par le dosage du phénobarbital et par le suivi du pH des deux formulations. Les analyses ont été réalisées sur les solutions finales, conditionnées dans des récipients en verre brun d’une capacité de 60 mL et fermés hermétiquement. Un échantillon a été prélevé et dilué par jour d’étude pour obtenir une concentration théorique de 250 μg/mL. Chaque échantillon a été mesuré deux fois. Les flacons ont été conservés à 25 °C ± 2 °C à l’abri de la lumière. Les analyses ont été effectuées aux jours 0, 4, 7, 10, 14, 16, 18, 21, 22, 25, 31, 60, 90, 120 et 150. Des dégradations forcées à la chaleur (80 °C), à l’UV (365 nm), à pH acide (HCl 1 N), basique (NaOH 1 N) et à l’oxygène (H2O2 3 %) ont été effectuées, selon les recommandations de l’ICH [23]. La stabilité physique a été contrôlée par une observation contre un fond blanc, puis un fond noir, afin d’observer un éventuel changement de couleur ou d’apparence. L’odeur a également été évaluée.

Le principe actif a été considéré comme stable tant que ses propriétés physiques n’ont pas changé et que sa concentration reste dans l’intervalle de ± 10 % de la concentration cible.

Résultats

Formulation

La concentration de phénobarbital sodique à 10 mg/mL n’a pas été retenue de par la persistance de l’amertume lors des essais préliminaires. De plus, en la fixant à 5 mg/mL, elle permettait un prélèvement précis des volumes pour l’administration des posologies néonatales à l’aide de seringues orales. La première formulation (n° 1) de base contenait 40 % de glycérol et 0,1 % de parabènes alors que la deuxième (n° 2) contenait 30 % de glycérol, 20 % de sorbitol et 0,1 % de parabènes [14, 15].

Formulation n° 1 :

Phénobarbital sodique

0,25 g

Glycérol 98 %

20 mL

SsP

0,5 mL

Eau distillée ppi ad

50 mL

Formulation n° 2 :

Phénobarbital sodique

0,25 g

Glycérol 98 %

10 mL

Sorbitol

15 mL

SsP

0,5 mL

Eau distillée ppi ad

50 mL

SsP : solution stock de parabènes préparée en dissolvant 8 g et 2 g de para-hydroxybenzoate de méthyle et de propyle respectivement dans 100 mL de propylène glycol.

Suite aux essais préliminaires, les échantillons suivants ont été retenus pour l’évaluation du goût : les formulations n° 1 et n° 2 conjuguées aux combinaisons aromatiques de citron-orange, citron-framboise et citron-cerise (concentration à 1 %) et d’édulcorant à 4 %, car le goût était le plus agréable et l’amertume la moins perceptible. La combinaison des arômes vanille-abricot laissait percevoir une amertume résiduelle et un goût très doucereux ; cependant, cette association a été incluse dans les tests dans le but de flatter les autres échantillons.

Évaluation de l’acceptabilité

Lors de la première session d’évaluation du goût, le choix de l’échantillon le moins apprécié était presque unanime : il s’agissait de la spécialité commerciale (tableau 2). Les aromatisations vanille-abricot et citron-cerise associées à la formulation n° 1 ont été qualifiées par certains goûteurs comme étant les moins bonnes en raison d’un goût trop doucereux et écœurant pour la première association ; pour la seconde, il a été reproché de rappeler le goût de l’amande amère, goût apprécié par l’adulte mais pouvant ne pas convenir à l’enfant. Lors de la deuxième session, les meilleurs résultats ont été obtenus avec les arômes citron-orange et citron-framboise, avec également une légère préférence pour l’association citron-framboise (tableau 2). Ainsi, cette aromatisation a été sélectionnée combinée aux deux formulations pour l’analyse de stabilité.

Formulation n° 1 :

Phénobarbital sodique

0,25 g

Glycérol 98 %

20 mL

SsP

0,5 mL

SsE

2 mL

SsA

0,5 mL

Eau distillée ppi ad

50 mL

Formulation n° 2 :

Phénobarbital sodique

0,25 g

Glycérol 98 %

10 mL

Sorbitol

15 mL

SsP

0,5 mL

SsE

2 mL

SsA

0,5 mL

Eau distillée ppi ad

50 mL

SsE : solution stock d’édulcorant préparée en solubilisant 10 g de saccharine sodique dans 100 mL d’eau. SsA : solution stock d’arômes préparée en solubilisant 5,0 g d’arôme framboise et 5,0 g d’arôme citron dans 100 mL d’eau distillée.
Tableau 2 Résultats des évaluations lors des première et seconde sessions (échelle 2-10, moyennes ± DS).

Critères évalués

Évaluation notée pour la formulation n° 1 (sans sorbitol)

Spécialité du commerce

  • Citron-
  • orange


  • Vanille-
  • abricot


  • Citron-
  • cerise


  • Citron-
  • framboise


1. Goût

7,7 ± 2,4

5,6 ± 2,5

6,3 ± 1,8

7,5 ± 1,9

2,3 ± 0,7

2. Arrière-goût

6,5 ± 2,2

5 ± 2,1

5,1 ± 2,2

6,2 ± 2,2

2,5 ± 1,3

3. Artificialité de l’arôme

5,8 ± 2,0

4 ± 1,9

4,8 ± 1,9

5,5 ± 2,2

3,6 ± 2,5

4. Intensité de l’arôme

7,2 ± 1,9

7,8 ± 2,1

7,8 ± 1,9

7,8 ± 1,6

5,0 ± 3,6

5. Amertume

7,4 ± 2,4

6,5 ± 2,6

6,1 ± 2,4

7,5 ± 2,4

2,4 ± 2,3

6. Acidité

8,7 ± 1,7

8,6 ± 2,2

8,1 ± 2,4

8,9 ± 1,8

6,5 ± 2,7

7. Douceur

5,8 ± 2,2

5,2 ± 2,4

6,4 ± 2,3

5,7 ± 1,9

9,1 ± 2,1

8. Intensité du goût métallique

7,6 ± 2,6

7,5 ± 2,9

7,7 ± 2,2

8,5 ± ±2,3

5,2 ± 2,9

Moyenne

7,1 ± 2,2

6,3 ± 2,4

6,5 ± 2,2

7,2 ± 2,1

4,6 ± 2,3

Critères évalués

Évaluation notée pour la formulation n° 2 (avec sorbitol)

  • Citron-
  • orange


  • Vanille-
  • abricot


  • Citron-
  • cerise


  • Citron-
  • framboise


1. Goût

6,9 ± 1,8

6,3 ± 2,4

6,1 ± 2,2

6,8 ± 2,2

2. Arrière-goût

6,1 ± 2,0

5,1 ± 2,1

6,1 ± 2,6

5,4 ± 2,2

3. Artificialité de l’arôme

5,2 ± 1,9

4,7 ± 1,5

5,3 ± 2,0

4,9 ± 2,1

4. Intensité de l’arôme

7,9 ± 1,1

7,3 ± 1,5

7,3 ± 1,8

7,9 ± 1,7

5. Amertume

6,1 ± 2,9

6,4 ± 2,9

6,2 ± 2,5

6,5 ± 3,1

6. Acidité

7,8 ± 2,4

8,3 ± 2,3

8,3 ± 2,2

7,9 ± 2,4

7. Douceur

5,8 ± 2,3

5,3 ± 2,0

5,2 ± 2,0

5,9 ± 2,2

8. Intensité du goût métallique

8,1 ± 2,5

8,0 ± 2,5

7,7 ± 2,5

8,6 ± 3,5

Moyenne

6,7 ± 2,1

6,4 ± 2,2

6,5 ± 2,2

6,7 ± 2,4

Étude de stabilité

Aucun excipient présent dans les formulations n’a interféré avec la détection du phénobarbital (figure 1). Pour l’étude de la linéarité, les droites d’étalonnage des solutions standards et les formulations reconstituées à 3 points (80 %, 100 % et 120 %) ont donné des coefficients de corrélation compris entre 0,9982 et 0,9999. Les coefficients de variation, obtenus pour les formulations reconstituées (entre 200 et 300 μg), pour la répétabilité et la fidélité intermédiaire, étaient de 0,97 % et 1,63 % respectivement pour la formulation sans sorbitol et de 1,55 % et 1,98 % pour la formulation avec sorbitol.

Les chromatogrammes obtenus suite aux dégradations forcées en milieu acide, aux UV et à la chaleur montrent que le produit reste intact. Une dégradation totale du phénobarbital a lieu sous l’action de l’oxygène et en milieu basique. Lors des observations visuelles des échantillons, aucun changement dans l’aspect des formulations n’a été relevé. L’odeur des solutions n’a pas changé. Concernant le suivi de la stabilité chimique, l’évolution de la concentration du principe actif au cours du temps est représentée dans la figure 2 pour les formulations aromatisées conservées à 25 °C ± 2 °C (tableau 3). La concentration initiale réelle de la préparation était de 250 μg/mL. Les concentrations sont restées dans les limites des exigences de la Pharmacopée helvétique durant les cinq mois d’étude. Après 150 jours d’un stockage à 25 °C, la perte de la concentration initiale n’était pas supérieure à 5 % (3,13 % pour la formulation sans sorbitol et 3,65 % pour celle contenant le sorbitol). À 220 jours, les pertes ont dépassé les limites tolérées, soit 14,4 % et 12,9 % respectivement. Dès le quatrième jour d’analyse, un produit de dégradation du phénobarbital a été observé par CLHP. Il est probable qu’il s’agisse de la phényléthylacétylurée, produit de dégradation principal du phénobarbital produit par décarboxylation [24]. Les valeurs de pH des formulations aromatisées relevées chaque jour d’analyse sont restées entre 8,0 et 8,8.

À stabilité et acceptabilité du goût similaires, la préférence s’est finalement portée sur la formulation sans sorbitol afin de minimiser le nombre d’excipients différents.
Tableau 3 Tableau des concentrations en pourcentage au cours du temps, à température ambiante.

Jour

Formulation n° 1 aromatisée (T = 26,5 °C)

Formulation n° 2 aromatisée (T = 26,5 °C)

0

100,00

100,00

4

103,13

100,55

7

104,67

103,74

10

97,29

96,82

14

94,62

93,64

16

100,52

100,28

18

100,84

102,83

21

99,79

99,48

25

99,59

99,66

31

97,55

97,67

60

99,89

101,85

90

92,11

94,35

120

97,11

101,32

150

96,35

96,87

Discussion

Les intérêts principaux de cette étude résident d’une part, dans la démarche de formulation d’une forme orale pour la pédiatrie d’un médicament très amer, à faible marge thérapeutique, nécessitant une bonne compliance de l’enfant et, d’autre part, dans son évaluation du goût.

Il existe en France Kaneuron®, une solution de phénobarbital concentrée à 54 mg/mL et contenant 63 % d’alcool. Toutefois, nous considérons ce produit comme peu adapté pour les nourrissons et les petits enfants pour plusieurs raisons : d’une part, parce qu’il contient de l’alcool en fortes proportions et ceci est un excipient toxique pour cette population. D’autre part, il n’est pas adapté en terme de goût : la quantité importante d’alcool donne un goût piquant et brûlant et la concentration élevée en phénobarbital rend la solution trop amère pour être masquée par l’arôme d’érable. Finalement, la concentration de Kaneuron® est inadaptée pour permettre un prélèvement suffisamment précis pour traiter une épilepsie chez un nouveau-né (1 goutte = 1 mg de phénobarbital). Pour toutes ces raisons, il était nécessaire de répondre à la demande des soignants afin de développer une solution non alcoolisée, aromatisée et ayant une concentration adaptée à l’utilisation néonatale.

Lors des 2 sessions d’évaluation du goût, les meilleures notes ont été attribuées aux formulations contenant les arômes citron-framboise et citron-orange. Il existe une faible différence entre les résultats des deux formulations (avec ou sans sorbitol). Lors de la seconde session d’évaluation du goût, une partie des participants a trouvé que les échantillons proposés dans la première session étaient meilleurs que ceux présentés dans la seconde session, alors que d’autres ont observé le contraire. Il est probable que la présence, dans la première série, de la formulation du commerce contenant une forte concentration d’alcool et dépourvue d’aromatisation ait influencé ce résultat. En effet, en l’absence de ce dernier, tous les échantillons étaient plus ou moins équivalents en terme de degré d’amertume. Cette stratégie n’était pas celle décidée initialement : il était prévu de remettre la spécialité du commerce afin de flatter les autres échantillons mais il en a été décidé autrement car la plupart des participants s’était plaint de la forte amertume de la formulation du commerce ainsi que de la persistance de celle-ci, même après plusieurs rinçages de bouche. L’absence de la formulation du commerce lors de la seconde session a peut-être permis de mieux apprécier la totalité des échantillons présents et, par conséquent, d’être plus critique à leur encontre. Il est également intéressant de remarquer que peu nombreux étaient les dégustateurs ayant choisi, dans la seconde session, l’échantillon qu’ils avaient préféré dans la première. Ainsi, cela peut signifier que la formulation contenant le sorbitol était meilleure ou que le fait de changer les conditions d’évaluation (avec ou sans formulation très amère) pouvait aussi avoir des répercussions sur le choix. Une des limites de ce travail réside dans le fait que l’évaluation du goût n’a pas été faite sur une population pédiatrique, qui reste avant tout la population-cible. Mais tout essai chez l’enfant est très difficile à effectuer car il faut obtenir le consentement et l’évaluation requiert de définir des indicateurs précis afin d’évaluer le goût chez l’enfant qui ne parle pas encore (dans le même ordre d’idée qu’une échelle de douleur) [25].

Les résultats des analyses de stabilité étaient satisfaisants. Le pH a oscillé dans des limites où le phénobarbital conserve sa stabilité. Le produit principal de dégradation du phénobarbital est la phényléthylacétylurée et est obtenu par décarboxylation [24]. Il est probable, bien que cela n’ait pas été démontré, que ce soit cette molécule qui soit observée sur les chromatogrammes dès J4. Ce composé est dépourvu de toxicité majeure et possède des propriétés anticonvulsivantes [26]. Laburide® est un anticonvulsivant contenant 200 mg de phényléthylacétylurée qui est encore commercialisé en Belgique. En France, cette molécule était contenue dans Trinuride®, spécialité anticonvulsivante qui l’associait au phénobarbital et à la phénytoïne.

La date de péremption de notre solution a été fixée à 5 mois après la fabrication, pour une conservation à température ambiante, à l’abri de la lumière. La stabilité microbiologique de la solution est assurée par la présence des parabènes à une concentration de 1 pour mille [11].

La solution a été formulée afin d’être la moins toxique possible pour la population pédiatrique. Toutefois, il faut souligner que certains excipients présents sont tout de même susceptibles d’être toxiques chez l’enfant : les parabènes risquent de provoquer une hypersensibilité immédiate, le sorbitol peut engendrer une diarrhée osmotique et le propylène glycol est neurotoxique, mais à des concentrations bien plus importantes que dans notre formulation.

Conclusion

Il est important de garder à l’esprit que la fabrication magistrale et/ou hospitalière reste un compromis et qu’il est préférable d’utiliser un médicament avec une autorisation de mise sur le marché pédiatrique. Un médicament est dit « adapté à la pédiatrie » lorsqu’il répond aux exigences de cette population particulière en termes d’innocuité (composition non toxique), de galénique (amélioration de la compliance de l’enfant) et de concentration (sécurité d’administration). Dans l’attente de tels développements, l’utilisation de formes orales liquides reste la forme la plus adaptée à la pédiatrie. À l’heure actuelle, aucune solution commercialisée contenant du phénobarbital ne répond à ces critères, ce qui justifie le développement d’une formulation hospitalière. L’aromatisation est importante pour améliorer l’acceptabilité des préparations en pédiatrie et elle nécessite un travail complexe de mise au point et d’évaluation.

La mise au point d’une solution de phénobarbital a permis d’offrir un médicament dont l’amertume a été masquée et qui est utilisé avec satisfaction par les enfants et les soignants des unités de soins pédiatriques depuis un an. La solution de phénobarbital retenue, dépourvue d’alcool, contient 5 mg/mL de phénobarbital sodique, composée de 40 % de glycérol 98 %, conservée par des parabènes à 0,1 %, édulcorée à la saccharine sodique et aromatisée à l’arôme citron-framboise. Une stabilité de 5 mois à température ambiante a été démontrée. Elle a été conditionnée dans des flacons bruns de 60 mL contenant 50 mL de solution. Le mode d’administration recommandé est l’emploi d’une seringue graduée pour solutions orales (ex : Baxa®, Englewood, États-Unis) qui permet d’administrer avec précision des doses comprises entre 1 et 10 mL (= 5 à 50 mg). Une durée de conservation après ouverture de deux mois est donnée.

Remerciements

Nous remercions Firmenich SA Genève pour leur aide dans le développement du questionnaire standardisé utilisé pour l’évaluation du goût ainsi que Givaudan SA Genève pour les échantillons d’arômes.

Références

1 Zimmermann B, Gouyon JB. Traitement des convulsions néonatales. Arch Pediatr 1997 ; 4 : 875-82.

2 RCPCH/NPPG. Pocket medicines for children. Londres : British Medical Association, 2003.

3 Taketomo CK. Pediatric dosage handbook. Hudson : Lexi-Comp, 2003.

4 Pawar S, Kumar A. Issues in the formulation of drugs for oral use in children : role of excipients. Paediatr Drugs 2002 ; 4 : 371-9.

5 Standing JF, Tuleu C. Paediatric formulations -Getting to the heart of the problem. Int J Pharm 2005 ; 300 : 56-66.

6 Nahata M. Pediatric drug formulations : challenges and potential solutions. Ann Pharmacother 1999 ; 33 : 247-9.

7 Di Paolo E. Effets indésirables des excipients et adjuvants pharmaceutiques chez les patients pédiatriques ? GSASA News 2002 ; 16 : 10-1.

8 Das Gupta V. Effect of ethanol, glycerol, and propylene glycol on the stability of phenobarbital sodium. J Pharm Sci 1984 ; 73 : 1661-2.

9 Brion F, Nunn AJ, Rieutord A. Extemporaneous (magistral) preparation of oral medicines for children in European hospitals. Acta Paediatr 2003 ; 92 : 486-90.

10 Parfitt K. The Martindale. Londres : Pharmaceutical Press, 1999.

11 Kibbe AH. Handbook of pharmaceutical excipients. Londres : Pharmaceutical Press, 2000.

12 Anonyme. Healthcare series 127. Healthcare micromedex.com. Greenwood : Thomson Healthcare, 2006.

13 Allen Jr LV. Compounding for the pediatric patient. Intern J Pharm Compound 1997 ; 1 : 84-92.

14 Chan DS. Stability issues for compounding extemporaneously prepared oral formulations for pediatric patients. Intern J Pharm Compound 2001 ; 5 : 9-12.

15 Allen LV. Compounding, stability and beyond-use dates. Secundum Artem 1999 ; 7 : 1-6.

16 Allen LV, Erickson MA. Stability of extemporaneously prepared pediatric formulations using Ora-plus with Ora sweet and Ora-sweet SF- Part I. Secundum Artem 1996 ; 5 : 1-6.

17 Trissel LA. Stability of compounded formulations. Deuxième édition. Washington : American Pharmaceutical Association, 2003.

18 Woods DJ. Phenobarbitone/phenobarbitone sodium, formulation in pharmacy practice. Deuxième édition. Dunedin : eMixt, 2001.

19 Woods DJ. Preservatives, formulation in pharmacy practice. Deuxième édition. Dunedin : eMixt, 2001.

20 Levert H, Odou P, Robert H. Simultaneous determination of four antiepileptic drugs in serum by high-performance liquid chromatography. Biomed Chromatogr 2002 ; 16 : 19-24.

21 Caporal-Gautier J, Nivet JM, Algranti P, Guilloteau M, Histe M, Lallier M, et al. Guide de validation analytique. Rapport d’une commission SFSTP I. STP Pharma Pratiques 1992 ; 2 : 205-26.

22 Raggi MA, Casamenti G, Mandrioli R, Sabbioni C, Volterra V. A rapid LC method for the identification and determination of CNS drugs in pharmaceutical formulations. J Pharm Biol Anal 2000 ; 23 : 161-7.

23 Q1A (R2). Stability testing of new drug substances and products. Federal Register 2003 ; 68 : 65717-8.

24 Galeazzi RL, Egli M, Wad N. Pharmacokinetics of phenylethylacetylurea (pheneturide), an old antiepileptic drug. J Pharmacokinet Biopharm 1979 ; 7 : 453-62.

25 Stanford EA, Chambers CT, Kraig KD. The role of developmental factors in predicting young children’s use of a self-report scale for pain. Pain 2006 ; 120 : 12-6.

26 Santoro MI, Hackmann ER, Borges VM. Stability of phenobarbital sodium in liquid pharmaceutical preparations. Boll Chim Farm 1992 ; 131 : 226-9.


 

About us - Contact us - Conditions of use - Secure payment
Latest news - Conferences
Copyright © 2007 John Libbey Eurotext - All rights reserved
[ Legal information - Powered by Dolomède ]