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Risk of QT prolongated and torsade de pointes induced by antipsychotics


Journal de Pharmacie Clinique. Volume 21, Number 1, 47-55, Mars 2002, Pharmacothérapie


Résumé   Summary  

Author(s) : C. GURY, E. ADVENIER, O. CANCEIL, P. IARIA, Service de pharmacie clinique, CH Sainte-Anne, 1, rue Cabanis, 75014 Paris..

Summary : Cardiovascular mortality is higher among schizophrenic patients than in the general population, and it is possible that most unexplained sudden deaths among these patients are due to ventricular arrhythmias for which antipsychotic drugs are either the cause or a predisposing factor. Most antipsychotic agents show electrophysiological effects resembling those of class 1a antiarrhythmic agents, and may be responsible for prolonging the QT interval, potentially going on to cause torsades de pointes. Some of the antipsychotic agents carry a high risk of arrhythmias, related to their effects on the QT interval. These include thioridazine, pimozide, sultopride, droperidol, and to a lesser extent haloperidol and chlorpromazine. In the case of the new atypical antipsychotic agents, it is possible to rank the risks of different drugs, with sertindole (now withdrawn from sale) having the highest risk, and ziprasidone somewhat lower, followed by risperidone and finally by quetiapine, clozapine and olanzapine which have negligible effects on the QT interval. A number or risk factors have been demonstrated : hypokalaemia and hypomagnesaemia, bradycardia, congenital long QT syndrome, underlying cardiac pathology and elderly. Lastly, the risk associated with any given antipsychotic agent is increased in case of elevated dosages and if it is combined either with any other drug known to prolong the QT interval and provoke torsades de pointes, or with any drug capable of inhibiting the hepatic metabolism of the antipsychotic agent. A list of such drugs is provided, together with advice on the action to be taken when prescribing an antipsychotic agent to a patient with a long QT interval.

Keywords : antipsychotic, QT interval, torsade de pointes, drug interactions, ventricular arrhythmia.

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ARTICLE

Plusieurs études épidémiologiques ont démontré que la mortalité d'origine cardiovasculaire des patients schizophrènes était plus élevée que celle de la population générale (risque relatif de décès augmenté de 33 %) [5, 20, 33]. Cette augmentation de la mortalité est à mettre en parallèle avec l'existence dans cette population de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires tels que le tabagisme, une mauvaise hygiène alimentaire, la sédentarité et la prévalence plus importante des conduites addictives (alcool, stupéfiants...).

Plusieurs auteurs ont émis l'hypothèse que la plupart des morts subites inexpliquées, survenues chez des patients schizophrènes traités par antipsychotiques, seraient dues à des arythmies ventriculaires d'origine iatrogène [6, 28, 30, 38]. Il existe en effet des analogies entre les circonstances de survenue de certaines morts subites de patients prenant des antipsychotiques et celles qui sont retrouvées au cours des décès dus à un syndrome du QT long congénital [16]. Dans les deux cas, on retrouve des conditions favorisant une stimulation catécholaminergique telles qu'une extrême agitation dans le cas des patients psychotiques ou une grande frayeur, une colère ou un effort intense chez les patients atteints d'un allongement de l'intervalle QT congénital.

La responsabilité d'une étiologie iatrogène de ces morts subites est également renforcée par le fait que la plupart des antipsychotiques possèdent des effets électrophysiologiques sur la cellule myocardique similaires à ceux induits par les antiarythmiques de classe Ia, du type quinidine-like [38]. De plus, des troubles du rythme ventriculaire d'un type particulier, les torsades de pointes, ont été retrouvés de façon formelle chez des patients victimes de surdosage en antipsychotiques [6].

Il existe donc un faisceau d'arguments envers la responsabilité, au moins partielle, des antipsychotiques, dans la survenue de ces morts subites.

Fort heureusement, certaines modifications préalables des tracés d'électrocardiogramme (ECG) permettent d'anticiper ce risque vital, notamment l'allongement de l'intervalle QT, et plus précisément l'intervalle QT calculé en fonction de la fréquence du rythme cardiaque, le QTc. Cet allongement du QTc peut entraîner des arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, les torsades de pointes, capable de dégénérer en fibrillation ventriculaire.

On sait depuis longtemps que les antipsychotiques, ou du moins certains d'entre eux, possèdent la propriété d'allonger cet intervalle QTc chez certains patients. Ces modifications de l'ECG ont été retrouvées aux doses thérapeutiques mais plus fréquemment avec des posologies fortes (supérieures à l'équivalent de 2 000 mg de chlorpromazine) et a fortiori en cas de surdosage volontaire [44].

Dans la littérature, les antipsychotiques les plus fréquemment mentionnés pour l'allongement du QTc font partie de la classe des phénotiazines (chlorpromazine, trifluopérazine, prochlorpérazine, fluphénazine, thioridazine), des butyrophénones (halopéridol, dropéridol), des benzamides substituées (sultopride), le pimozide et parmi les antipsychotiques atypiques le sertindole et la ziprasidone [47].

L'évolution potentiellement fatale de ces allongements du QT vers des arythmies ventriculaires polymorphes a focalisé l'attention des autorités de santé sur ce que l'on appelle le syndrome du QT long acquis médicamenteux. Ce syndrome ne concerne naturellement pas que les antipsychotiques et plusieurs médicaments d'autres classes pharmacologiques ont vu leurs mentions légales modifiées ou ont même été retirés du marché suite à des décès (terfénadine, cisapride). Dans le registre des antipsychotiques, le sultopride a vu ses indications restreintes après avis de la commission nationale de pharmacovigilance, le sertindole a été retiré du marché européen par son fabricant et aux États-Unis la thioridazine doit porter une mention spéciale d'avertissement sur son conditionnement.

Physiopathologie de l'allongement du QT et des torsades de pointes

Définition électrocardiographique de l'intervalle QT

Sur un électrocardiogramme, l'intervalle QT se calcule du début du complexe QRS jusqu'à la fin de l'onde T. Sa valeur, non constante dans le temps pour un même individu, dépend de plusieurs paramètres, et en particulier de la fréquence cardiaque, reflet du système nerveux autonome cardiaque. Ainsi, plus la fréquence cardiaque est rapide, plus la valeur théorique du QT sera courte, et inversement. Afin d'analyser au mieux l'espace QT d'un patient pour rechercher, par exemple, un allongement anormal de cet espace QT théorique (QTc), la formule de Bazett permet, à partir de la fréquence cardiaque et du QT observé (QT) sur l'électrocardiogramme, le calcul du QT théorique (ou calculé) : QTc = QT/racine de RR (où RR est la durée entre deux ondes R successives).

Complication de l'allongement du QT : la torsade de pointes

Il existe plusieurs formes de syndrome de QT long, certaines acquises et d'autres congénitales. Le syndrome du QT long, qu'il soit congénital ou acquis, peut se compliquer d'épisodes intermittents de torsades de pointes, parfois asymptomatiques. Ce terme désigne une tachycardie ventriculaire particulière, intermédiaire entre la fibrillation ventriculaire et la tachycardie ventriculaire. Sur l'électrocardiogramme, il existe un aspect particulier des ondes R, qui donnent aux salves de tachycardie un aspect de torsion autour de la ligne iso-électrique [15]. Une torsade débute par une extrasystole ventriculaire à couplage long et les complexes QRS suivants, constituant la torsade proprement dite, varient en morphologie et en amplitude progressivement autour de la ligne isoélectrique pour décrire une sorte de torsion qui inverse périodiquement le sens des pointes des ventriculogrammes qui battent à une fréquence de 200 à 250/min (figure 1).

Cliniquement, les torsades de pointes qui se prolongent aboutissent à une inefficacité hémodynamique avec syncope. La symptomatologie clinique est liée à la chute du débit cardiaque, qui selon sa durée, peut générer lipothymie, syncope ou crise convulsive. En outre, ces torsades de pointes peuvent se transformer en fibrillation ventriculaire potentiellement mortelle.

Mécanismes électrophysiologiques de survenue des torsades de pointes

Les torsades de pointes sont des arythmies par réentrée, comme c'est le cas pour la plupart des arythmies. L'anomalie principale est l'hétérogénéité de la repolarisation dans différentes régions du cœur, secondaire aux durées hétérogènes des périodes réfractaires des cellules musculaires cardiaques (période pendant laquelle la cellule est non stimulable ou stimulable avec une intensité de stimulation plus élevée). Cette repolarisation anormale va permettre une conduction de l'influx à travers le cœur par plusieurs voies, ce qui aboutira à la réentrée (stimulation en chaîne et par contiguïté de différentes régions cardiaques venant juste de sortir de leur période réfractaire) [10]. Cette réentrée est initiée par des extrasystoles ventriculaires. Trois évolutions des torsades de pointes sont possibles : son arrêt spontané, une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire.

QT long congénital et moyens de dépistage

Le syndrome de QT long congénital s'inscrit dans le cadre du syndrome de Romano-Ward, à transmission autosomique dominante, sans surdité, ou plus rarement dans le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen, à transmission autosomique récessive, associant une surdité au QT long. Sur le plan génétique, ce syndrome est très hétérogène. Ainsi, en ce qui concerne le syndrome de Romano-Ward, cinq gènes ont été localisés sur quatre chromosomes. Divers syndromes ont alors été différentiés, comprenant les syndromes LQT1, LQT2, LQT3, LQT4 et LQT5. Ces gènes codent pour des sous-unités de canaux potassiques (LQT1 et LQT2) ou sodiques (LQT3) [27]. La maladie peut résulter d'une augmentation des courants ioniques entrants ou d'une diminution des courants sortants. Ainsi, cette grande hétérogénéité génétique est responsable de la même maladie phénotypique, ce qui rend difficile la recherche d'un diagnostic et d'un traitement spécifique à chaque syndrome.

La forme classique du syndrome de QT long congénital diffère du QT long acquis, par une sensibilité exagérée à la stimulation adrénergique. Ainsi, l'administration de catécholamines augmente l'espace QT et la survenue de trouble du rythme, alors que les bêta-bloquants diminuent cet intervalle QT.

Le syndrome du QT long acquis médicamenteux

Définition

En prolongeant de façon excessive l'intervalle QT de certains patients, les antipsychotiques peuvent favoriser la survenue de torsades de pointes. De nombreux médicaments peuvent entraîner un allongement du QT. La liste est présentée dans les tableaux I à IV. Cet allongement est dû à l'inhibition d'un ou plusieurs courants ioniques repolarisants à l'origine d'une inhomogénéité des périodes réfractaires du tissu myocardique. L'induction de post-dépolarisations précoces qui en découlent favorise la génèse d'arythmies ventriculaires [40].

Le seuil à partir duquel l'allongement de l'intervalle QT, et notamment le QTc, est susceptible de dégénérer vers une arythmie n'est pas bien établi. À l'heure actuelle, la limite supérieure admise est comprise entre 420 et 500 ms, selon l'âge et le sexe [45]. Ces valeurs sont étayées sur les résultats d'une étude ayant montré qu'un QTc > 440 ms était associé à une fréquence double de mort subite (6 693 patients avec holter - ECG) [1]. Pour d'autres auteurs, tels que Warner, la valeur limite du QTc est de 420 ms, et dans son étude comparant un groupe témoin, ne recevant pas de neuroleptiques à un groupe de patients sous neuroleptiques, 23 % de ces derniers présentaient un QTc > 420 ms versus 2 % dans le groupe témoin [4]. Enfin Buckley [7] dans un travail comparant les allongements de l'intervalle QT chez des patients hospitalisés pour intoxication volontaire par neuroleptiques, a estimé cette valeur seuil du QTc à 450 ms.

Mécanisme en cause

Le canal potassique IKr est le canal ionique principalement impliqué dans l'allongement de l'intervalle QT, son inhibition par de nombreux médicaments prolongeant la repolarisation ventriculaire [16]. Toutefois, ces canaux IKr ne sont pas les seuls sur lesquels les antipsychotiques sont susceptibles d'interagir. Ces disparités d'une molécule à l'autre expliquent que leur potentiel d'allongement du QT ne soit pas étroitement lié à leur seul pouvoir inhibiteur de ces courants potassiques. Le fait pour un antipsychotique de présenter des effets bloqueurs des canaux calciques ou au contraire des propriétés alpha1 ou beta bloquantes, peut rendre compte de son potentiel plus ou moins fort à entraîner des troubles du rythme cardiaque [17]. Ces données permettent de mieux comprendre le manque de prédictibilité pré-clinique de cet effet secondaire qui bien souvent n'émergera qu'au cours des essais cliniques, voir après la commercialisation du médicament. Les données cliniques sont donc tout à fait indispensables pour préciser ce risque, ce qui explique à l'heure actuelle les contraintes imposées par les autorités d'enregistrement pour l'obtention des autorisations de mise sur le marché (AMM). À titre d'exemple une étude supplémentaire portant sur l'analyse des QT enregistrés au moment du Cmax a été demandée par la FDA pour la ziprasidone. De même, la commercialisation du sertindole est suspendue dans l'attente d'analyses complémentaires concernant l'imputabilité des décès survenus lors des essais cliniques avec cet antipsychotique.

Facteurs de risque de torsades de pointes

L'allongement de l'intervalle QT ne débouche pas obligatoirement sur la survenue de troubles du rythme ventriculaire, et ceci quelle que soit l'étiologie de cet allongement. Il existe diverses situations pathologiques qui associées majorent le risque de survenue de torsade de pointes. C'est le cas de la maladie de Parkinson, du diabète, de l'hypothyroïdie, de l'obésité, de cardiopathies et de la cirrhose du foie [45]. L'hypomagnésémie, mais surtout l'hypokaliémie peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT. Ces carences peuvent être soit d'origine médicamenteuse (diurétiques de l'anse, thiazidiques, laxatifs), soit secondaires à une diarrhée ou à des vomissements. Dans le même ordre d'idée, certains états nutritionnels, comme les régimes alimentaires drastiques ou l'anorexie mentale, peuvent entraîner des modifications de l'onde T, même en l'absence d'anomalies électrolytiques patentes [39]. Les torsades de pointes sont également reconnues depuis longtemps comme une complication des grandes bradycardies telles que les blocs auriculo-ventriculaires complets. Cinq à 10 % des syncopes survenant en cas de bradycardies marquées seraient dues à une torsade de pointes [11].

S'il existe des situations cliniques prédisposant à la survenue d'un syndrome d'allongement du QT acquis médicamenteux, ce risque est fortement majoré dans deux situations : lorsqu'il existe une anomalie congénitale du fonctionnement des canaux ioniques (cf. Physiopathologie de l'allongement du QT et des torsades de pointes) et dans le cas d'interactions médicamenteuses.

Autant la première situation est souvent imprévisible, cette anomalie congénitale étant le plus souvent silencieuse et se révélant lors de la prise de l'antipsychotique, autant la seconde peut être prévenue par la connaissance des médicaments responsables et des patients à risque d'interactions médicamenteuses.

Les médicaments concernés sont détaillés plus loin. Globalement il peut s'agir, soit de produits possédant la propriété d'allonger le QT, cet effet s'additionnant à celui de l'antipsychotique prescrit, soit d'un médicament inhibiteur enzymatique du même type d'isoenzyme P450 hépatique que celui en charge du métabolisme de l'antipsychotique [6].

Le résultat de cette dernière interaction sera d'augmenter, et parfois de façon considérable (5 ou 10 fois), la concentration plasmatique de l'antipsychotique et ainsi accentuer l'effet de ce dernier sur la repolarisation ventriculaire [23]. Enfin, il existe des patients chez lesquels le risque d'interactions médicamenteuses est majeur. C'est le cas des patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques, ainsi que les « métaboliseurs lents » représentant un phénotype particulier de patients (5 à 10 % chez les Caucasiens) dont le déficit en certaines enzymes hépatiques entraîne une nette diminution du métabolisme des médicaments prescrits [6]. Toutefois, le fait qu'un médicament entraîne un allongement du QTc ne signifie pas forcément l'apparition de torsades de pointes potentiellement létales et là aussi, des facteurs de risques ont été identifiés. Ils sont de deux types :

Facteurs de risque endogènes [21, 22]

- Les métaboliseurs lents (5 à 10 % des Caucasiens).

- L'âge élevé.

- Le sexe féminin (repolarisation plus lente chez la femme).

- La bradycardie pré-existante < 55/min.

- L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie.

- L'insuffisance hépatique et/ou rénale.

- Les anomalies génétiques des canaux potassiques et/ou sodiques.

- La cardiopathie sous-jacente.

- L'hypothyroïdie

- La stimulation majeure du système sympathique.

Facteurs de risque exogènes [21, 44]

- Les associations médicamenteuses augmentant l'intervalle QT.

- L'utilisation de fortes posologies d'antipsychotiques.

Les antipsychotiques en cause - données publiées

Données cliniques concernant les antipsychotiques conventionnels

La littérature médicale rend compte depuis longtemps de la responsabilité des antipsychotiques dans la survenue d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes. Tous les neuroleptiques n'ont pas été incriminés et nous ne citerons que les molécules dont l'imputabilité ne fait pas de doute.

Phénothiazines

De nombreux décès de patients par mort subite ont été rapportés avec la thioridazine. En particulier sur une série de 49 cas, la moitié prenait ce neuroleptique en monothérapie dans 75 % des cas [12]. Reilly [38] a montré que le fait de prendre de la thioridazine, particulièrement à forte dose (> 600 mg.j-1) représentait un facteur de risque d'allongement pathologique de l'intervalle QT, et ceci de façon dose-dépendante. De même pour Buckley [7] la thioridazine est l'un des antipsychotiques les plus dangereux en termes de toxicité cardiaque, notamment en cas d'intoxication. Récemment, deux cas de torsades de pointes graves sous thioridazine à doses thérapeutiques ont été rapportés, associés à une hypokaliémie [14]. D'autres phénothiazines ont été liées à des troubles du rythme, en particulier la chlorpromazine [6], ce qui a valu une mise en garde dans le texte de l'AMM de l'ensemble des neuroleptiques de cette classe. Il faut toutefois noter l'extrême rareté des cas rapportés avec la cyamémazine qui semble relativement sûre à ce niveau (1 cas pour 5 767 patients sur 293 jours de traitement) d'après les dernières données de pharmacovigilance de la firme Aventis.

Butyrophénones

Le premier cas de torsades de pointes sous halopéridol utilisé à doses thérapeutiques, mais élevées (50 mg.j-1), a été décrit en 1990 [25]. Cette arythmie a été précédée d'un important allongement du QTc de 720 ms, avant de revenir à la normale trois jours après l'arrêt de l'halopéridol. Depuis, plusieurs cas similaires ont été rapportés [21]. Plusieurs cas identiques ont été notés lors de l'utilisation de dropéridol sous forme injectable. Des auteurs ont montré que l'augmentation du QTc était proportionnelle à la dose de dropéridol injectée, cet allongement passant de 37 ms lors de l'utilisation d'une dose de 0,1 mg.kg- 1, à 44 ms sous 0,175 mg.kg- 1 et 59 ms avec une posologie de 0,25 mg.kg- 1 [31]. Ces observations relayées par plusieurs décès lors de l'administration intramusculaire de plus de 100 mg de dropéridol ont amené la suppression des ampoules dosées à 50 mg, qui ont été remplacées par un dosage 10 fois plus faible. Concernant l'utilisation du dropéridol par voie orale, Reilly [38] a montré que sur 37 patients recevant des doses thérapeutiques de dropéridol, 6 ont présenté un allongement de leur QTc > 450 ms.

Pimozide

L'imputabilité du pimozide dans la survenue d'arythmies ventriculaires et de décès est bien étayée. Entre 1971 et 1995, 40 cas de torsades de pointes sévères dont 16 cas de décès ont été enregistrés par la Commission de pharmacovigilance américaine [8]. Ces propriétés arythmogènes seraient dues au blocage des canaux calciques membranaires. De ce fait les autorités de santé ont imposé une surveillance ECG régulière des patients recevant plus de 16 mg.j- 1 de pimozide.

Benzamides substituées

En juillet 1991, un rapport de la Commission nationale de pharmacovigilance a fait état d'une vingtaine d'observations de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes dont certains cas mortels, survenus chez des patients ayant reçu plusieurs injections rapprochées de sultopride [34]. Ces données ont entraîné une restriction d'utilisation du sultopride injectable.

Données cliniques concernant les antipsychotiques atypiques

Le niveau d'exigence actuel des autorités d'enregistrement vis-à-vis du risque cardiovasculaire engendré par les antipsychotiques récemment commercialisés ou en attente de l'être, fait artificiellement croire à un risque accru. Or les données publiées dans ce domaine ne remettent en cause d'aucune façon l'amélioration du rapport bénéfice/risque des antipsychotiques atypiques comparés aux neuroleptiques conventionnels. Il existe toutefois parmi les atypiques, une graduation de l'effet arythmogène de ces médicaments, certains (sertindole, ziprasidone) ayant montré un potentiel d'allongement du QTc plus important que d'autres.

Clozapine

Plusieurs cas d'anomalies électrocardiographiques ont été décrites lors de l'utilisation de clozapine. Lors d'une récente analyse sur les modifications des tracés d'ECG réalisés chez des patients mis sous clozapine, il a été retrouvé 24,5 % d'anomalies apparues avec cet antipsychotique. Sur ce pourcentage correspondant à 13 patients, un seul a montré un allongement du QTc significatif à 533 ms [24]. Il faut souligner que cet allongement du QTc s'est normalisé au bout d'un mois malgré la poursuite du traitement. Par ailleurs, aucun cas d'arythmie ventriculaire n'a été rapporté chez des patients prenant de la clozapine. Pourtant, des travaux in vitro ont montré que la clozapine inhibait les canaux potassiques HERG de façon similaire à des antipsychotiques comme la thioridazine et l'halopéridol pour lesquels des arythmies mortelles ont déjà été décrites [12].

Amisulpride

L'amisulpride paraît être un antipsychotique peu enclin à entraîner un allongement du QTc. Le seul cas rapporté dans la littérature, concerne un surdosage volontaire de 3 g d'amisulpride n'ayant entraîné qu'un allongement peu important du QTc à 380 ms [41]. Aucun cas de trouble du rythme n'a été décrit avec cet antipsychotique atypique.

Rispéridone

Quelques cas d'élargissement du complexe QRS et d'allongement de l'intervalle QTc ont été rapportés au cours des études cliniques menées avec la rispéridone [3, 13]. Un seul cas de décès par arrêt cardiaque a été décrit, associé à un élargissement du QRS à 160 ms et un allongement du QTc à 480 ms, ceci à dose thérapeutique (4 mg.j- 1) et en l'absence d'antécédent cardiovasculaire [37]. Dans le cadre de surdosage volontaire, plusieurs cas d'allongement du QTc ont été décrits, dont un cas associé à une tachyarythmie accompagnée d'un QTc à 560 ms après ingestion de 110 mg de rispéridone [26]. Toutefois, l'existence d'une hypokaliémie concomitante et l'existence d'une pathologie cardiovasculaire sous-jacente rend l'imputabilité de la rispéridone délicate. On peut conclure qu'en dehors du contexte de surdosage, la rispéridone, malgré la possibilité d'allonger le QTc, présente un faible risque d'entraîner des arythmies ventriculaires, en dehors de l'existence de facteurs de risque associés.

Olanzapine

L'ensemble des études électrocardiographiques réalisées lors des études cliniques menées avec l'olanzapine conclut à un risque quasi inexistant d'allongement du QTc, de l'ordre de 1 à 3 ms, soit du même ordre que ce qui est retrouvé dans les groupes placebo de ces études [3, 4]. Les auteurs concluent à l'absence d'interaction de l'olanzapine sur la repolarisation ventriculaire, ces données cliniques venant confirmer les données in vitro. L'olanzapine aux concentrations thérapeutiques, bloque en effet moins de 10 à 15 % des canaux potassiques HERG, à la différence d'autres antipsychotiques comme le sertindole et la ziprasidone dont l'action sur ces mêmes canaux ioniques s'exerce pour des concentrations nettement plus faibles [12]. L'olanzapine est considérée comme étant un antipsychotique particulièrement sûr au niveau rythmologique. Une méta-analyse réalisée sur 1 342 patients inclus dans des essais et ayant reçu entre 5 et 20 mg.j- 1 d'olanzapine, a montré un QTc compris entre 450 et 500 ms chez seulement 3 % des patients et aucun allongement supérieur à 500 ms [13].

Sertindole

Le sertindole est le premier antipsychotique atypique dont la commercialisation a été suspendue par son fabricant en raison d'accidents mortels imputables à des troubles du rythme. Cette suspension a été décidée dans l'attente d'une analyse approfondie de son rapport bénéfice/risque. Bien qu'en 1996, Van Kammen n'ait retrouvé qu'une différence significative entre le sertindole et le placebo de 16,1 ms en termes d'allongement moyen de l'intervalle QTc, avant et après traitement [42], plusieurs cas d'arythmies sévères et de décès ont été décrits dans la littérature. Bien que l'imputabilité du sertindole dans la survenue de 16 décès en relation avec un problème cardiologique parmi 2 194 patients inclus dans des essais cliniques ne soit pas formellement démontrée, 13 arythmies sévères, associant allongement du QTc et torsades de pointes ont été également décrites [9]. Ces données de pharmacovigilance viennent confirmer certains résultats in vitro ayant montré une inhibition sur les canaux potassiques HERG avec de faibles concentrations de sertindole (IC50 = 14 nM) [36].

Quétiapine

La quétiapine paraît être un antipsychotique atypique relativement sûr du point de vue rythmologique. L'analyse des essais cliniques réalisés met en évidence un allongement moyen du QTc de 8 ms, sans aucune conséquence clinique et sans que le QTc ne dépasse les 500 ms [2]. Ces données ont été confirmées par McManus sur un échantillon de 159 patients âgés de plus de 65 ans et ayant reçu une posologie moyenne de 100 mg.j- 1 (25-800 mg.j- 1) de quétiapine, sans modification de l'intervalle QTc [32]. Toutefois, un cas de surdosage de quétiapine (50 comprimés à 200 mg) associé à un allongement de l'intervalle QTc important (710 ms) a été décrit récemment, sans complication de troubles du rythme ventriculaire [19]. Il est intéressant de noter dans ce cas clinique la prise concomitante de fluvoxamine, antidépresseur connu pour ses propriétés inhibitrices enzymatiques sur le cytochrome P450 3A4, impliqué dans le métabolisme de la quétiapine. Les auteurs concluent à la prudence lors d'utilisation de fortes posologies de quétiapine ou lors de son association à la fluvoxamine.

Ziprasidone

Le ziprasidone a fait l'objet d'une demande d'études complémentaires concernant le risque d'allongement de l'intervalle QT lors de sa demande d'agrément par la FDA en 1998. En effet, cet antipsychotique atypique a montré lors des essais cliniques un allongement moyen du QTc de 10 ms pour une posologie moyenne de 160 mg.j- 1. Or d'après les experts, cet allongement a été sous-estimé car les enregistrements électrocardiographiques ont été réalisés la plupart du temps à distance de la prise quotidienne, lorsque la concentration plasmatique était éloignée du Cmax [35]. Les études complémentaires réalisées en comparaison avec d'autres antipsychotiques et avec des ECG réalisés au moment du pic plasmatique, ont mis en évidence un allongement moyen du QTc de 10 ms de plus qu'avec l'halopéridol, l'olanzapine, la rispéridone et la quétiapine, et de 10 ms de moins qu'avec la thioridazine. Il a été noté en particulier un allongement du QTc de plus de 30 ms chez 64 % des patients, de plus de 60 ms chez 21 % et enfin de plus 75 ms chez 3 % des patients sous ziprasidone [35]. Comparé aux autres antipsychotiques étudiés, la ziprasidone augmente plus l'intervalle QTc que les autres antipsychotiques, à l'exception de la thioridazine. Ces données ont justifié la mention d'un certain nombre d'avertissements sur ce risque, dans les mentions légales européennes de la ziprasidone. Il est ainsi rappelé que cet antipsychotique atypique augmente l'intervalle QTc de 30 à 60 ms chez 11 % des patients, ce qui justifie de ne pas l'administrer en coprescription avec d'autres médicaments prolongeant le QT, de corriger une hypokaliémie ou hypomagnésémie préexistante et de réaliser un ECG préalablement au début de traitement en cas de cardiopathie sous-jacente. Il est également recommandé d'arrêter le traitement en cas de QTc supérieur à 500 ms [18].

Risque d'interactions médicamenteuses

Il faut rappeler que le risque d'arythmies ventriculaires lors de l'utilisation des antipsychotiques est particulièrement présent lorsqu'il existe un ou plusieurs des facteurs de risque décrits précédemment et qu'il s'agit de patients métaboliseurs lents au niveau du CYP2D6, ce qui représente 5 à 10 % des patients caucasiens. Comme nous l'avons déjà dit, deux mécanismes d'interactions médicamenteuses doivent être considérés : d'une part l'association à des médicaments possédant un effet prolongateur de l'intervalle QT et, d'autre part, l'association à des médicaments possédant un effet inhibiteur enzymatique sur les iso-enzymes en charge du métabolisme hépatique de l'antipsychotique, en particulier sur les iso-enzymes P450 1A2, 3A4 et 2D6.

Médicaments allongeant le QT

Nous présenterons d'une part les médicaments dont l'association à un antipsychotique connu pour entraîner des allongements de l'intervalle QT peut être contre-indiquée en raison de cas décrits de torsades de pointes survenues lors de l'utilisation de ces médicaments (tableau I) et, d'autre part ceux dont l'association est déconseillée car s'agissant de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, sans cas de torsades de pointes rapportés dans la littérature (tableau II).

Médicaments contre-indiqués avec les antipsychotiques capables d'allonger l'intervalle QT [22, 29, 46]

La notion de contre-indication absolue ou relative de ces associations dépendra de la présence d'autres facteurs de risque d'allongement du QT.

Médicaments déconseillés avec les antipsychotiques capables d'allonger l'intervalle QT [22, 29, 46]

Cette notion de médicaments déconseillés dépendra là aussi de la présence ou non d'autres facteurs de risque d'allongement du QT.

Associations d'antipsychotiques

Une distinction doit être faite entre les antipsychotiques connus pour être responsables de torsades de pointes et dont l'association est contre-indiquée (tableau III) et les antipsychotiques connus uniquement pour allonger l'intervalle QT (tableau IV) dont l'association n'est que déconseillée.

Médicaments inhibant le métabolisme des antipsychotiques

Le résultat de cette inhibition enzymatique sera d'augmenter la concentration plasmatique de l'antipsychotique et ainsi de majorer le risque d'apparition de troubles du rythme qui est dépendant de la dose et donc dépendant du pic de concentration plasmatique. Les principaux médicaments en cause figurent dans le tableau V en fonction de l'iso-enzyme inhibé.

Conduite à tenir lors de la prescription d'un antipsychotique

Prévention des torsades de pointes

La prévention des torsades de pointes, qui ne sont pas toujours symptomatiques et peuvent être mortelles en l'absence de traitement, impose le dépistage des allongements de l'intervalle QT. Ces anomalies du QT peuvent être soit iatrogènes, soit spontanées chez des patients atteints du syndrome du QT long congénital. Idéalement, tous les patients devraient bénéficier d'un ECG préalable à l'instauration d'un traitement par antipsychotique, de façon à être vigilant dans le choix, l'adaptation et la surveillance du traitement de ceux qui ont un QT long (acquis ou congénital). Dans le même ordre d'idée, l'enregistrement ECG devrait être réalisé au moment du Cmax de l'antipsychotique administré, car l'allongement du QT est dépendant de la concentration plasmatique. Tous ces traitements devraient de plus être surveillés par des ECG itératifs, réalisés si possible au même moment de la journée pour être comparatifs, dans le but de dépister une augmentation anormale du QT qui impose une diminution voire une suspension du traitement [16]. On considère que le QTc devient pathologique lorsqu'il est supérieur à 500 ms ou lorsqu'il s'allonge de plus de 10 % par rapport à un tracé antérieur [22]. Dans ce cas, le traitement antipsychotique doit être suspendu le temps de vérifier l'absence d'associations médicamenteuses iatrogènes, de posologies trop élevées et d'autres facteurs de risque. Par ailleurs, il faut garder en mémoire le fait qu'un ECG ponctuel normal ne permet pas d'éliminer ce risque, l'allongement du QT pouvant être fluctuant. Pour être tout à fait rigoureux, il faudrait également doser avant l'instauration du traitement la kaliémie, voire la magnésémie, afin de corriger les désordres ioniques pouvant favoriser ces troubles. Cette attitude n'est malheureusement pas réaliste dans la pratique quotidienne, en situation d'urgence (agitation, refus des soins) ou en consultation. Toutefois la vérification du ionogramme sanguin, au même titre que celle des transaminases hépatiques et de la NFS, doit être réalisée régulièrement dans le cadre d'un bilan standard de surveillance.

Recommandations pour la prescription d'antipsychotiques chez les patients présentant un QT long

En pratique courante, parmi les antipsychotiques, doivent être considérés comme contre-indiqués dans ce contexte : la chlorpromazine, le dropéridol, l'halopéridol, le sultopride, la thioridazine et le pimozide. Parmi les médicaments déconseillés se trouvent tous les médicaments de la famille des phénothiazines, des butyrophénones et des benzamides [29].

Recommandations pratiques pour l'instauration d'un traitement antipsychotique

Il importe en premier lieu de tenir compte des autres facteurs de risque d'allongement du QT et de les corriger si possible :

- l'hypokaliémie (prise de diurétiques hypokaliémiants, de laxatifs, nausées, vomissements) ;

- les bradycardies (idiopathiques ou iatrogènes) ;

- les autres médicaments prescrits pouvant entraîner un allongement du QT (anti-arythmiques, anti-infectieux, anti-allergiques, antidépresseurs et notamment les imipraminiques, autres antipsychotiques, etc.).

On déduit logiquement de ce dernier point un argument supplémentaire pour recommander de limiter les associations d'antipsychotiques. Le risque d'allongement du QT étant dépendant de la dose, ce que confirme l'étude de Reilly [38], il est recommandé d'éviter les posologies trop élevées ou de surveiller alors régulièrement l'ECG. Il faut également noter que les torsades de pointes apparaissent généralement en début de traitement [16]. Il existe par ailleurs une susceptibilité particulière des anorexiques qui impose une prudence particulière lors de la prescription d'antipsychotiques chez ces patientes [43]. Il a également été notée une corrélation significative entre l'allongement du QT et un âge supérieur à 65 ans ou l'appartenance au sexe féminin [38]. Le sexe féminin semble en effet un facteur de risque de survenue d'arythmies [40]. Il convient donc d'être plus vigilant lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique chez les personnes âgées et chez les femmes, d'autant plus que des signes suspects préexistent à l'ECG (QTc > 440 ms).

Que faire en cas de torsades de pointes

Le traitement est du registre des services de soins intensifs de cardiologie. Il comprend l'arrêt du médicament « torsadogénique », l'accélération du rythme cardiaque (atropine, voire sonde d'entraînement) et la suppression des repolarisations précoces par le sulfate de magnésium. En cas de passage en fibrillation ventriculaire le choc électrique externe s'impose [43]. Enfin il faut noter l'effet préventif des bêta-bloquants dans la survenue des torsades de pointes y compris chez les sujets à risque.

CONCLUSION

Les exigences actuelles des autorités internationales d'enregistrement ont mis en lumière le risque d'arythmies ventriculaires induit par les médicaments et notamment par les antipsychotiques. Bien que ce risque existe potentiellement avec certains des antipsychotiques récents d'après leur propriété à allonger l'intervalle QT (sertindole, ziprasidone), il ne doit toutefois pas remettre en question l'intérêt des antipsychotiques atypiques dans leur ensemble notamment si l'on compare ce risque à celui encouru avec certains des antipsychotiques plus anciens (chlorpromazine, thioridazine, sultopride, pimozide, dropéridol et halopéridol). Les patients schizophrènes étant souvent polymédicamentés, une attention particulière doit être portée au risque majoré par les interactions médicamenteuses. À cet égard, la consultation de plusieurs sites internet spécifiquement dédié à cette question, permettra de se tenir informé de façon très actuelle des médicaments concernés :

http://www.sads.org/

http://wwwqtdrugs.org

http://www.qtsyndrome.ch/drugs.html

http://www.torsades.org

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