ARTICLE
Plusieurs
études épidémiologiques ont démontré
que la mortalité d'origine cardiovasculaire des patients schizophrènes
était plus élevée que celle de la population générale
(risque relatif de décès augmenté de 33 %) [5, 20,
33]. Cette augmentation de la mortalité est à mettre en parallèle
avec l'existence dans cette population de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires
tels que le tabagisme, une mauvaise hygiène alimentaire, la sédentarité
et la prévalence plus importante des conduites addictives (alcool,
stupéfiants...).
Plusieurs auteurs ont émis l'hypothèse que la plupart
des morts subites inexpliquées, survenues chez des patients schizophrènes
traités par antipsychotiques, seraient dues à des arythmies
ventriculaires d'origine iatrogène [6, 28, 30, 38]. Il existe en
effet des analogies entre les circonstances de survenue de certaines morts
subites de patients prenant des antipsychotiques et celles qui sont retrouvées
au cours des décès dus à un syndrome du QT long congénital
[16]. Dans les deux cas, on retrouve des conditions favorisant une stimulation
catécholaminergique telles qu'une extrême agitation dans
le cas des patients psychotiques ou une grande frayeur, une colère
ou un effort intense chez les patients atteints d'un allongement de l'intervalle
QT congénital.
La responsabilité d'une étiologie iatrogène de
ces morts subites est également renforcée par le fait que
la plupart des antipsychotiques possèdent des effets électrophysiologiques
sur la cellule myocardique similaires à ceux induits par les antiarythmiques
de classe Ia, du type quinidine-like [38]. De plus, des troubles
du rythme ventriculaire d'un type particulier, les torsades de pointes,
ont été retrouvés de façon formelle chez des
patients victimes de surdosage en antipsychotiques [6].
Il existe donc un faisceau d'arguments envers la responsabilité,
au moins partielle, des antipsychotiques, dans la survenue de ces morts
subites.
Fort heureusement, certaines modifications préalables des tracés
d'électrocardiogramme (ECG) permettent d'anticiper ce risque vital,
notamment l'allongement de l'intervalle QT, et plus précisément
l'intervalle QT calculé en fonction de la fréquence du rythme
cardiaque, le QTc. Cet allongement du QTc peut entraîner des arythmies
ventriculaires potentiellement mortelles, les torsades de pointes, capable
de dégénérer en fibrillation ventriculaire.
On sait depuis longtemps que les antipsychotiques, ou du moins certains
d'entre eux, possèdent la propriété d'allonger cet
intervalle QTc chez certains patients. Ces modifications de l'ECG ont
été retrouvées aux doses thérapeutiques mais
plus fréquemment avec des posologies fortes (supérieures
à l'équivalent de 2 000 mg de chlorpromazine) et a fortiori
en cas de surdosage volontaire [44].
Dans la littérature, les antipsychotiques les plus fréquemment
mentionnés pour l'allongement du QTc font partie de la classe des
phénotiazines (chlorpromazine, trifluopérazine, prochlorpérazine,
fluphénazine, thioridazine), des butyrophénones (halopéridol,
dropéridol), des benzamides substituées (sultopride), le
pimozide et parmi les antipsychotiques atypiques le sertindole et la ziprasidone
[47].
L'évolution potentiellement fatale de ces allongements du QT
vers des arythmies ventriculaires polymorphes a focalisé l'attention
des autorités de santé sur ce que l'on appelle le syndrome
du QT long acquis médicamenteux. Ce syndrome ne concerne naturellement
pas que les antipsychotiques et plusieurs médicaments d'autres
classes pharmacologiques ont vu leurs mentions légales modifiées
ou ont même été retirés du marché suite
à des décès (terfénadine, cisapride). Dans
le registre des antipsychotiques, le sultopride a vu ses indications restreintes
après avis de la commission nationale de pharmacovigilance, le
sertindole a été retiré du marché européen
par son fabricant et aux États-Unis la thioridazine doit porter
une mention spéciale d'avertissement sur son conditionnement.
Physiopathologie de l'allongement du QT et des
torsades de pointes
Définition électrocardiographique
de l'intervalle QT
Sur un électrocardiogramme, l'intervalle QT se calcule du début
du complexe QRS jusqu'à la fin de l'onde T. Sa valeur, non constante
dans le temps pour un même individu, dépend de plusieurs
paramètres, et en particulier de la fréquence cardiaque,
reflet du système nerveux autonome cardiaque. Ainsi, plus la fréquence
cardiaque est rapide, plus la valeur théorique du QT sera courte,
et inversement. Afin d'analyser au mieux l'espace QT d'un patient pour
rechercher, par exemple, un allongement anormal de cet espace QT théorique
(QTc), la formule de Bazett permet, à partir de la fréquence
cardiaque et du QT observé (QT) sur l'électrocardiogramme,
le calcul du QT théorique (ou calculé) : QTc = QT/racine
de RR (où RR est la durée entre deux ondes R successives).
Complication de l'allongement du QT : la torsade
de pointes
Il existe plusieurs formes de syndrome de QT long, certaines acquises
et d'autres congénitales. Le syndrome du QT long, qu'il soit congénital
ou acquis, peut se compliquer d'épisodes intermittents de torsades
de pointes, parfois asymptomatiques. Ce terme désigne une tachycardie
ventriculaire particulière, intermédiaire entre la fibrillation
ventriculaire et la tachycardie ventriculaire. Sur l'électrocardiogramme,
il existe un aspect particulier des ondes R, qui donnent aux salves de
tachycardie un aspect de torsion autour de la ligne iso-électrique
[15]. Une torsade débute par une extrasystole ventriculaire à
couplage long et les complexes QRS suivants, constituant la torsade proprement
dite, varient en morphologie et en amplitude progressivement autour de
la ligne isoélectrique pour décrire une sorte de torsion
qui inverse périodiquement le sens des pointes des ventriculogrammes
qui battent à une fréquence de 200 à 250/min (figure
1).
Cliniquement, les torsades de pointes qui se prolongent aboutissent
à une inefficacité hémodynamique avec syncope. La
symptomatologie clinique est liée à la chute du débit
cardiaque, qui selon sa durée, peut générer lipothymie,
syncope ou crise convulsive. En outre, ces torsades de pointes peuvent
se transformer en fibrillation ventriculaire potentiellement mortelle.
Mécanismes électrophysiologiques
de survenue des torsades de pointes
Les torsades de pointes sont des arythmies par réentrée,
comme c'est le cas pour la plupart des arythmies. L'anomalie principale
est l'hétérogénéité de la repolarisation
dans différentes régions du cœur, secondaire aux durées
hétérogènes des périodes réfractaires
des cellules musculaires cardiaques (période pendant laquelle la
cellule est non stimulable ou stimulable avec une intensité de
stimulation plus élevée). Cette repolarisation anormale
va permettre une conduction de l'influx à travers le cœur
par plusieurs voies, ce qui aboutira à la réentrée
(stimulation en chaîne et par contiguïté de différentes
régions cardiaques venant juste de sortir de leur période
réfractaire) [10]. Cette réentrée est initiée
par des extrasystoles ventriculaires. Trois évolutions des torsades
de pointes sont possibles : son arrêt spontané, une tachycardie
ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire.
QT long congénital et moyens de dépistage
Le syndrome de QT long congénital s'inscrit dans le cadre du
syndrome de Romano-Ward, à transmission autosomique dominante,
sans surdité, ou plus rarement dans le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen,
à transmission autosomique récessive, associant une surdité
au QT long. Sur le plan génétique, ce syndrome est très
hétérogène. Ainsi, en ce qui concerne le syndrome
de Romano-Ward, cinq gènes ont été localisés
sur quatre chromosomes. Divers syndromes ont alors été différentiés,
comprenant les syndromes LQT1, LQT2, LQT3, LQT4 et LQT5. Ces gènes
codent pour des sous-unités de canaux potassiques (LQT1 et LQT2)
ou sodiques (LQT3) [27]. La maladie peut résulter d'une augmentation
des courants ioniques entrants ou d'une diminution des courants sortants.
Ainsi, cette grande hétérogénéité génétique
est responsable de la même maladie phénotypique, ce qui rend
difficile la recherche d'un diagnostic et d'un traitement spécifique
à chaque syndrome.
La forme classique du syndrome de QT long congénital diffère
du QT long acquis, par une sensibilité exagérée à
la stimulation adrénergique. Ainsi, l'administration de catécholamines
augmente l'espace QT et la survenue de trouble du rythme, alors que les
bêta-bloquants diminuent cet intervalle QT.
Le syndrome du QT long acquis médicamenteux
Définition
En prolongeant de façon excessive l'intervalle QT de certains
patients, les antipsychotiques peuvent favoriser la survenue de torsades
de pointes. De nombreux médicaments peuvent entraîner un
allongement du QT. La liste est présentée dans les tableaux
I à IV. Cet allongement est dû à l'inhibition
d'un ou plusieurs courants ioniques repolarisants à l'origine d'une
inhomogénéité des périodes réfractaires
du tissu myocardique. L'induction de post-dépolarisations précoces
qui en découlent favorise la génèse d'arythmies ventriculaires
[40].
Le seuil à partir duquel l'allongement de l'intervalle QT, et
notamment le QTc, est susceptible de dégénérer vers
une arythmie n'est pas bien établi. À l'heure actuelle,
la limite supérieure admise est comprise entre 420 et 500 ms, selon
l'âge et le sexe [45]. Ces valeurs sont étayées sur
les résultats d'une étude ayant montré qu'un QTc
> 440 ms était associé à une fréquence
double de mort subite (6 693 patients avec holter - ECG) [1]. Pour
d'autres auteurs, tels que Warner, la valeur limite du QTc est de 420
ms, et dans son étude comparant un groupe témoin, ne recevant
pas de neuroleptiques à un groupe de patients sous neuroleptiques,
23 % de ces derniers présentaient un QTc > 420 ms versus
2 % dans le groupe témoin [4]. Enfin Buckley [7] dans un travail
comparant les allongements de l'intervalle QT chez des patients hospitalisés
pour intoxication volontaire par neuroleptiques, a estimé cette
valeur seuil du QTc à 450 ms.
Mécanisme en cause
Le canal potassique IKr est le canal ionique principalement
impliqué dans l'allongement de l'intervalle QT, son inhibition
par de nombreux médicaments prolongeant la repolarisation ventriculaire
[16]. Toutefois, ces canaux IKr ne sont pas les seuls sur lesquels
les antipsychotiques sont susceptibles d'interagir. Ces disparités
d'une molécule à l'autre expliquent que leur potentiel d'allongement
du QT ne soit pas étroitement lié à leur seul pouvoir
inhibiteur de ces courants potassiques. Le fait pour un antipsychotique
de présenter des effets bloqueurs des canaux calciques ou au contraire
des propriétés alpha1 ou beta bloquantes, peut rendre compte
de son potentiel plus ou moins fort à entraîner des troubles
du rythme cardiaque [17]. Ces données permettent de mieux comprendre
le manque de prédictibilité pré-clinique de cet effet
secondaire qui bien souvent n'émergera qu'au cours des essais cliniques,
voir après la commercialisation du médicament. Les données
cliniques sont donc tout à fait indispensables pour préciser
ce risque, ce qui explique à l'heure actuelle les contraintes imposées
par les autorités d'enregistrement pour l'obtention des autorisations
de mise sur le marché (AMM). À titre d'exemple une étude
supplémentaire portant sur l'analyse des QT enregistrés
au moment du Cmax a été demandée par la FDA pour
la ziprasidone. De même, la commercialisation du sertindole est
suspendue dans l'attente d'analyses complémentaires concernant
l'imputabilité des décès survenus lors des essais
cliniques avec cet antipsychotique.
Facteurs de risque de torsades de pointes
L'allongement de l'intervalle QT ne débouche pas obligatoirement
sur la survenue de troubles du rythme ventriculaire, et ceci quelle que
soit l'étiologie de cet allongement. Il existe diverses situations
pathologiques qui associées majorent le risque de survenue de torsade
de pointes. C'est le cas de la maladie de Parkinson, du diabète,
de l'hypothyroïdie, de l'obésité, de cardiopathies
et de la cirrhose du foie [45]. L'hypomagnésémie, mais surtout
l'hypokaliémie peuvent entraîner un allongement de l'intervalle
QT. Ces carences peuvent être soit d'origine médicamenteuse
(diurétiques de l'anse, thiazidiques, laxatifs), soit secondaires
à une diarrhée ou à des vomissements. Dans le même
ordre d'idée, certains états nutritionnels, comme les régimes
alimentaires drastiques ou l'anorexie mentale, peuvent entraîner
des modifications de l'onde T, même en l'absence d'anomalies électrolytiques
patentes [39]. Les torsades de pointes sont également reconnues
depuis longtemps comme une complication des grandes bradycardies telles
que les blocs auriculo-ventriculaires complets. Cinq à 10 % des
syncopes survenant en cas de bradycardies marquées seraient dues
à une torsade de pointes [11].
S'il existe des situations cliniques prédisposant à la
survenue d'un syndrome d'allongement du QT acquis médicamenteux,
ce risque est fortement majoré dans deux situations : lorsqu'il
existe une anomalie congénitale du fonctionnement des canaux ioniques
(cf. Physiopathologie de l'allongement du QT et des torsades de pointes)
et dans le cas d'interactions médicamenteuses.
Autant la première situation est souvent imprévisible,
cette anomalie congénitale étant le plus souvent silencieuse
et se révélant lors de la prise de l'antipsychotique, autant
la seconde peut être prévenue par la connaissance des médicaments
responsables et des patients à risque d'interactions médicamenteuses.
Les médicaments concernés sont détaillés
plus loin. Globalement il peut s'agir, soit de produits possédant
la propriété d'allonger le QT, cet effet s'additionnant
à celui de l'antipsychotique prescrit, soit d'un médicament
inhibiteur enzymatique du même type d'isoenzyme P450 hépatique
que celui en charge du métabolisme de l'antipsychotique [6].
Le résultat de cette dernière interaction sera d'augmenter,
et parfois de façon considérable (5 ou 10 fois), la concentration
plasmatique de l'antipsychotique et ainsi accentuer l'effet de ce dernier
sur la repolarisation ventriculaire [23]. Enfin, il existe des patients
chez lesquels le risque d'interactions médicamenteuses est majeur.
C'est le cas des patients insuffisants rénaux et/ou hépatiques,
ainsi que les « métaboliseurs lents » représentant
un phénotype particulier de patients (5 à 10 % chez les
Caucasiens) dont le déficit en certaines enzymes hépatiques
entraîne une nette diminution du métabolisme des médicaments
prescrits [6]. Toutefois, le fait qu'un médicament entraîne
un allongement du QTc ne signifie pas forcément l'apparition de
torsades de pointes potentiellement létales et là aussi,
des facteurs de risques ont été identifiés. Ils sont
de deux types :
Facteurs de risque endogènes [21, 22]
- Les métaboliseurs lents (5 à 10 % des Caucasiens).
- L'âge élevé.
- Le sexe féminin (repolarisation plus lente chez la femme).
- La bradycardie pré-existante < 55/min.
- L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie.
- L'insuffisance hépatique et/ou rénale.
- Les anomalies génétiques des canaux potassiques
et/ou sodiques.
- La cardiopathie sous-jacente.
- L'hypothyroïdie
- La stimulation majeure du système sympathique.
Facteurs de risque exogènes [21, 44]
- Les associations médicamenteuses augmentant l'intervalle
QT.
- L'utilisation de fortes posologies d'antipsychotiques.
Les antipsychotiques en cause - données
publiées
Données cliniques concernant les antipsychotiques
conventionnels
La littérature médicale rend compte depuis longtemps de
la responsabilité des antipsychotiques dans la survenue d'allongement
de l'intervalle QT et de torsades de pointes. Tous les neuroleptiques
n'ont pas été incriminés et nous ne citerons que
les molécules dont l'imputabilité ne fait pas de doute.
Phénothiazines
De nombreux décès de patients par mort subite ont été
rapportés avec la thioridazine. En particulier sur une série
de 49 cas, la moitié prenait ce neuroleptique en monothérapie
dans 75 % des cas [12]. Reilly [38] a montré que le fait de prendre
de la thioridazine, particulièrement à forte dose (>
600 mg.j-1) représentait un facteur de risque d'allongement
pathologique de l'intervalle QT, et ceci de façon dose-dépendante.
De même pour Buckley [7] la thioridazine est l'un des antipsychotiques
les plus dangereux en termes de toxicité cardiaque, notamment en
cas d'intoxication. Récemment, deux cas de torsades de pointes
graves sous thioridazine à doses thérapeutiques ont été
rapportés, associés à une hypokaliémie [14].
D'autres phénothiazines ont été liées à
des troubles du rythme, en particulier la chlorpromazine [6], ce qui a
valu une mise en garde dans le texte de l'AMM de l'ensemble des neuroleptiques
de cette classe. Il faut toutefois noter l'extrême rareté
des cas rapportés avec la cyamémazine qui semble relativement
sûre à ce niveau (1 cas pour 5 767 patients sur 293 jours
de traitement) d'après les dernières données de pharmacovigilance
de la firme Aventis.
Butyrophénones
Le premier cas de torsades de pointes sous halopéridol utilisé
à doses thérapeutiques, mais élevées (50 mg.j-1),
a été décrit en 1990 [25]. Cette arythmie a été
précédée d'un important allongement du QTc
de 720 ms, avant de revenir à la normale trois jours après
l'arrêt de l'halopéridol. Depuis, plusieurs cas similaires
ont été rapportés [21]. Plusieurs cas identiques
ont été notés lors de l'utilisation de dropéridol
sous forme injectable. Des auteurs ont montré que l'augmentation
du QTc était proportionnelle à la dose de dropéridol
injectée, cet allongement passant de 37 ms lors de l'utilisation
d'une dose de 0,1 mg.kg- 1, à 44 ms sous 0,175
mg.kg- 1 et 59 ms avec une posologie de 0,25 mg.kg-
1 [31]. Ces observations relayées par plusieurs décès
lors de l'administration intramusculaire de plus de 100 mg de dropéridol
ont amené la suppression des ampoules dosées à 50
mg, qui ont été remplacées par un dosage 10 fois
plus faible. Concernant l'utilisation du dropéridol par voie orale,
Reilly [38] a montré que sur 37 patients recevant des doses thérapeutiques
de dropéridol, 6 ont présenté un allongement de leur
QTc > 450 ms.
Pimozide
L'imputabilité du pimozide dans la survenue d'arythmies ventriculaires
et de décès est bien étayée. Entre 1971 et
1995, 40 cas de torsades de pointes sévères dont 16 cas
de décès ont été enregistrés par la
Commission de pharmacovigilance américaine [8]. Ces propriétés
arythmogènes seraient dues au blocage des canaux calciques membranaires.
De ce fait les autorités de santé ont imposé une
surveillance ECG régulière des patients recevant plus de
16 mg.j- 1 de pimozide.
Benzamides substituées
En juillet 1991, un rapport de la Commission nationale de pharmacovigilance
a fait état d'une vingtaine d'observations de troubles du rythme
ventriculaire, notamment de torsades de pointes dont certains cas mortels,
survenus chez des patients ayant reçu plusieurs injections rapprochées
de sultopride [34]. Ces données ont entraîné une restriction
d'utilisation du sultopride injectable.
Données cliniques concernant les antipsychotiques
atypiques
Le niveau d'exigence actuel des autorités d'enregistrement vis-à-vis
du risque cardiovasculaire engendré par les antipsychotiques récemment
commercialisés ou en attente de l'être, fait artificiellement
croire à un risque accru. Or les données publiées
dans ce domaine ne remettent en cause d'aucune façon l'amélioration
du rapport bénéfice/risque des antipsychotiques atypiques
comparés aux neuroleptiques conventionnels. Il existe toutefois
parmi les atypiques, une graduation de l'effet arythmogène de ces
médicaments, certains (sertindole, ziprasidone) ayant montré
un potentiel d'allongement du QTc plus important que d'autres.
Clozapine
Plusieurs cas d'anomalies électrocardiographiques ont été
décrites lors de l'utilisation de clozapine. Lors d'une récente
analyse sur les modifications des tracés d'ECG réalisés
chez des patients mis sous clozapine, il a été retrouvé
24,5 % d'anomalies apparues avec cet antipsychotique. Sur ce pourcentage
correspondant à 13 patients, un seul a montré un allongement
du QTc significatif à 533 ms [24]. Il faut souligner que cet allongement
du QTc s'est normalisé au bout d'un mois malgré la poursuite
du traitement. Par ailleurs, aucun cas d'arythmie ventriculaire n'a été
rapporté chez des patients prenant de la clozapine. Pourtant, des
travaux in vitro ont montré que la clozapine inhibait les
canaux potassiques HERG de façon similaire à des antipsychotiques
comme la thioridazine et l'halopéridol pour lesquels des arythmies
mortelles ont déjà été décrites [12].
Amisulpride
L'amisulpride paraît être un antipsychotique peu enclin
à entraîner un allongement du QTc. Le seul cas rapporté
dans la littérature, concerne un surdosage volontaire de 3 g d'amisulpride
n'ayant entraîné qu'un allongement peu important du QTc à
380 ms [41]. Aucun cas de trouble du rythme n'a été décrit
avec cet antipsychotique atypique.
Rispéridone
Quelques cas d'élargissement du complexe QRS et d'allongement
de l'intervalle QTc ont été rapportés au cours des
études cliniques menées avec la rispéridone [3, 13].
Un seul cas de décès par arrêt cardiaque a été
décrit, associé à un élargissement du QRS
à 160 ms et un allongement du QTc à 480 ms, ceci à
dose thérapeutique (4 mg.j- 1) et en l'absence
d'antécédent cardiovasculaire [37]. Dans le cadre de surdosage
volontaire, plusieurs cas d'allongement du QTc ont été décrits,
dont un cas associé à une tachyarythmie accompagnée
d'un QTc à 560 ms après ingestion de 110 mg de rispéridone
[26]. Toutefois, l'existence d'une hypokaliémie concomitante et
l'existence d'une pathologie cardiovasculaire sous-jacente rend l'imputabilité
de la rispéridone délicate. On peut conclure qu'en dehors
du contexte de surdosage, la rispéridone, malgré la possibilité
d'allonger le QTc, présente un faible risque d'entraîner
des arythmies ventriculaires, en dehors de l'existence de facteurs de
risque associés.
Olanzapine
L'ensemble des études électrocardiographiques réalisées
lors des études cliniques menées avec l'olanzapine conclut
à un risque quasi inexistant d'allongement du QTc, de l'ordre de
1 à 3 ms, soit du même ordre que ce qui est retrouvé
dans les groupes placebo de ces études [3, 4]. Les auteurs concluent
à l'absence d'interaction de l'olanzapine sur la repolarisation
ventriculaire, ces données cliniques venant confirmer les données
in vitro. L'olanzapine aux concentrations thérapeutiques,
bloque en effet moins de 10 à 15 % des canaux potassiques HERG,
à la différence d'autres antipsychotiques comme le sertindole
et la ziprasidone dont l'action sur ces mêmes canaux ioniques s'exerce
pour des concentrations nettement plus faibles [12]. L'olanzapine est
considérée comme étant un antipsychotique particulièrement
sûr au niveau rythmologique. Une méta-analyse réalisée
sur 1 342 patients inclus dans des essais et ayant reçu entre 5
et 20 mg.j- 1 d'olanzapine, a montré un QTc compris
entre 450 et 500 ms chez seulement 3 % des patients et aucun allongement
supérieur à 500 ms [13].
Sertindole
Le sertindole est le premier antipsychotique atypique dont la commercialisation
a été suspendue par son fabricant en raison d'accidents
mortels imputables à des troubles du rythme. Cette suspension a
été décidée dans l'attente d'une analyse approfondie
de son rapport bénéfice/risque. Bien qu'en 1996, Van Kammen
n'ait retrouvé qu'une différence significative entre le
sertindole et le placebo de 16,1 ms en termes d'allongement moyen de l'intervalle
QTc, avant et après traitement [42], plusieurs cas d'arythmies
sévères et de décès ont été
décrits dans la littérature. Bien que l'imputabilité
du sertindole dans la survenue de 16 décès en relation avec
un problème cardiologique parmi 2 194 patients inclus dans des
essais cliniques ne soit pas formellement démontrée, 13
arythmies sévères, associant allongement du QTc et torsades
de pointes ont été également décrites [9].
Ces données de pharmacovigilance viennent confirmer certains résultats
in vitro ayant montré une inhibition sur les canaux potassiques
HERG avec de faibles concentrations de sertindole (IC50 = 14 nM) [36].
Quétiapine
La quétiapine paraît être un antipsychotique atypique
relativement sûr du point de vue rythmologique. L'analyse des essais
cliniques réalisés met en évidence un allongement
moyen du QTc de 8 ms, sans aucune conséquence clinique et sans
que le QTc ne dépasse les 500 ms [2]. Ces données ont été
confirmées par McManus sur un échantillon de 159 patients
âgés de plus de 65 ans et ayant reçu une posologie
moyenne de 100 mg.j- 1 (25-800 mg.j- 1)
de quétiapine, sans modification de l'intervalle QTc [32]. Toutefois,
un cas de surdosage de quétiapine (50 comprimés à
200 mg) associé à un allongement de l'intervalle QTc important
(710 ms) a été décrit récemment, sans complication
de troubles du rythme ventriculaire [19]. Il est intéressant de
noter dans ce cas clinique la prise concomitante de fluvoxamine, antidépresseur
connu pour ses propriétés inhibitrices enzymatiques sur
le cytochrome P450 3A4, impliqué dans le métabolisme de
la quétiapine. Les auteurs concluent à la prudence lors
d'utilisation de fortes posologies de quétiapine ou lors de son
association à la fluvoxamine.
Ziprasidone
Le ziprasidone a fait l'objet d'une demande d'études complémentaires
concernant le risque d'allongement de l'intervalle QT lors de sa demande
d'agrément par la FDA en 1998. En effet, cet antipsychotique atypique
a montré lors des essais cliniques un allongement moyen du QTc
de 10 ms pour une posologie moyenne de 160 mg.j- 1. Or
d'après les experts, cet allongement a été sous-estimé
car les enregistrements électrocardiographiques ont été
réalisés la plupart du temps à distance de la prise
quotidienne, lorsque la concentration plasmatique était éloignée
du Cmax [35]. Les études complémentaires réalisées
en comparaison avec d'autres antipsychotiques et avec des ECG réalisés
au moment du pic plasmatique, ont mis en évidence un allongement
moyen du QTc de 10 ms de plus qu'avec l'halopéridol, l'olanzapine,
la rispéridone et la quétiapine, et de 10 ms de moins qu'avec
la thioridazine. Il a été noté en particulier un
allongement du QTc de plus de 30 ms chez 64 % des patients, de plus de
60 ms chez 21 % et enfin de plus 75 ms chez 3 % des patients sous ziprasidone
[35]. Comparé aux autres antipsychotiques étudiés,
la ziprasidone augmente plus l'intervalle QTc que les autres antipsychotiques,
à l'exception de la thioridazine. Ces données ont justifié
la mention d'un certain nombre d'avertissements sur ce risque, dans les
mentions légales européennes de la ziprasidone. Il est ainsi
rappelé que cet antipsychotique atypique augmente l'intervalle
QTc de 30 à 60 ms chez 11 % des patients, ce qui justifie de ne
pas l'administrer en coprescription avec d'autres médicaments prolongeant
le QT, de corriger une hypokaliémie ou hypomagnésémie
préexistante et de réaliser un ECG préalablement
au début de traitement en cas de cardiopathie sous-jacente. Il
est également recommandé d'arrêter le traitement en
cas de QTc supérieur à 500 ms [18].
Risque d'interactions médicamenteuses
Il faut rappeler que le risque d'arythmies ventriculaires lors de l'utilisation
des antipsychotiques est particulièrement présent lorsqu'il
existe un ou plusieurs des facteurs de risque décrits précédemment
et qu'il s'agit de patients métaboliseurs lents au niveau du CYP2D6,
ce qui représente 5 à 10 % des patients caucasiens. Comme
nous l'avons déjà dit, deux mécanismes d'interactions
médicamenteuses doivent être considérés : d'une
part l'association à des médicaments possédant un
effet prolongateur de l'intervalle QT et, d'autre part, l'association
à des médicaments possédant un effet inhibiteur enzymatique
sur les iso-enzymes en charge du métabolisme hépatique de
l'antipsychotique, en particulier sur les iso-enzymes P450 1A2, 3A4 et
2D6.
Médicaments allongeant le QT
Nous présenterons d'une part les médicaments dont l'association
à un antipsychotique connu pour entraîner des allongements
de l'intervalle QT peut être contre-indiquée en raison de
cas décrits de torsades de pointes survenues lors de l'utilisation
de ces médicaments (tableau
I) et, d'autre part ceux dont l'association est déconseillée
car s'agissant de médicaments connus pour allonger l'intervalle
QT, sans cas de torsades de pointes rapportés dans la littérature
(tableau II).
Médicaments contre-indiqués avec les antipsychotiques
capables d'allonger l'intervalle QT [22, 29, 46]
La notion de contre-indication absolue ou relative de ces associations
dépendra de la présence d'autres facteurs de risque d'allongement
du QT.
Médicaments déconseillés avec les antipsychotiques
capables d'allonger l'intervalle QT [22, 29, 46]
Cette notion de médicaments déconseillés dépendra
là aussi de la présence ou non d'autres facteurs de risque
d'allongement du QT.
Associations d'antipsychotiques
Une distinction doit être faite entre les antipsychotiques connus
pour être responsables de torsades de pointes et dont l'association
est contre-indiquée (tableau
III) et les antipsychotiques connus uniquement pour allonger l'intervalle
QT (tableau IV) dont l'association
n'est que déconseillée.
Médicaments inhibant le métabolisme
des antipsychotiques
Le résultat de cette inhibition enzymatique sera d'augmenter
la concentration plasmatique de l'antipsychotique et ainsi de majorer
le risque d'apparition de troubles du rythme qui est dépendant
de la dose et donc dépendant du pic de concentration plasmatique.
Les principaux médicaments en cause figurent dans le tableau
V en fonction de l'iso-enzyme inhibé.
Conduite à tenir lors de la prescription
d'un antipsychotique
Prévention des torsades de pointes
La prévention des torsades de pointes, qui ne sont pas toujours
symptomatiques et peuvent être mortelles en l'absence de traitement,
impose le dépistage des allongements de l'intervalle QT. Ces anomalies
du QT peuvent être soit iatrogènes, soit spontanées
chez des patients atteints du syndrome du QT long congénital. Idéalement,
tous les patients devraient bénéficier d'un ECG préalable
à l'instauration d'un traitement par antipsychotique, de façon
à être vigilant dans le choix, l'adaptation et la surveillance
du traitement de ceux qui ont un QT long (acquis ou congénital).
Dans le même ordre d'idée, l'enregistrement ECG devrait être
réalisé au moment du Cmax de l'antipsychotique administré,
car l'allongement du QT est dépendant de la concentration plasmatique.
Tous ces traitements devraient de plus être surveillés par
des ECG itératifs, réalisés si possible au même
moment de la journée pour être comparatifs, dans le but de
dépister une augmentation anormale du QT qui impose une diminution
voire une suspension du traitement [16]. On considère que le QTc
devient pathologique lorsqu'il est supérieur à 500 ms ou
lorsqu'il s'allonge de plus de 10 % par rapport à un tracé
antérieur [22]. Dans ce cas, le traitement antipsychotique doit
être suspendu le temps de vérifier l'absence d'associations
médicamenteuses iatrogènes, de posologies trop élevées
et d'autres facteurs de risque. Par ailleurs, il faut garder en mémoire
le fait qu'un ECG ponctuel normal ne permet pas d'éliminer ce risque,
l'allongement du QT pouvant être fluctuant. Pour être tout
à fait rigoureux, il faudrait également doser avant l'instauration
du traitement la kaliémie, voire la magnésémie, afin
de corriger les désordres ioniques pouvant favoriser ces troubles.
Cette attitude n'est malheureusement pas réaliste dans la pratique
quotidienne, en situation d'urgence (agitation, refus des soins) ou en
consultation. Toutefois la vérification du ionogramme sanguin,
au même titre que celle des transaminases hépatiques et de
la NFS, doit être réalisée régulièrement
dans le cadre d'un bilan standard de surveillance.
Recommandations pour la prescription d'antipsychotiques
chez les patients présentant un QT long
En pratique courante, parmi les antipsychotiques, doivent être
considérés comme contre-indiqués dans ce contexte
: la chlorpromazine, le dropéridol, l'halopéridol, le sultopride,
la thioridazine et le pimozide. Parmi les médicaments déconseillés
se trouvent tous les médicaments de la famille des phénothiazines,
des butyrophénones et des benzamides [29].
Recommandations pratiques pour l'instauration
d'un traitement antipsychotique
Il importe en premier lieu de tenir compte des autres facteurs de risque
d'allongement du QT et de les corriger si possible :
- l'hypokaliémie (prise de diurétiques hypokaliémiants,
de laxatifs, nausées, vomissements) ;
- les bradycardies (idiopathiques ou iatrogènes) ;
- les autres médicaments prescrits pouvant entraîner
un allongement du QT (anti-arythmiques, anti-infectieux, anti-allergiques,
antidépresseurs et notamment les imipraminiques, autres antipsychotiques,
etc.).
On déduit logiquement de ce dernier point un argument supplémentaire
pour recommander de limiter les associations d'antipsychotiques. Le risque
d'allongement du QT étant dépendant de la dose, ce que confirme
l'étude de Reilly [38], il est recommandé d'éviter
les posologies trop élevées ou de surveiller alors régulièrement
l'ECG. Il faut également noter que les torsades de pointes apparaissent
généralement en début de traitement [16]. Il existe
par ailleurs une susceptibilité particulière des anorexiques
qui impose une prudence particulière lors de la prescription d'antipsychotiques
chez ces patientes [43]. Il a également été notée
une corrélation significative entre l'allongement du QT et un âge
supérieur à 65 ans ou l'appartenance au sexe féminin
[38]. Le sexe féminin semble en effet un facteur de risque de survenue
d'arythmies [40]. Il convient donc d'être plus vigilant lors de
l'instauration d'un traitement antipsychotique chez les personnes âgées
et chez les femmes, d'autant plus que des signes suspects préexistent
à l'ECG (QTc > 440 ms).
Que faire en cas de torsades de pointes
Le traitement est du registre des services de soins intensifs de cardiologie.
Il comprend l'arrêt du médicament « torsadogénique
», l'accélération du rythme cardiaque (atropine, voire
sonde d'entraînement) et la suppression des repolarisations précoces
par le sulfate de magnésium. En cas de passage en fibrillation
ventriculaire le choc électrique externe s'impose [43]. Enfin il
faut noter l'effet préventif des bêta-bloquants dans la survenue
des torsades de pointes y compris chez les sujets à risque.
CONCLUSION
Les exigences actuelles des autorités internationales d'enregistrement
ont mis en lumière le risque d'arythmies ventriculaires induit
par les médicaments et notamment par les antipsychotiques. Bien
que ce risque existe potentiellement avec certains des antipsychotiques
récents d'après leur propriété à allonger
l'intervalle QT (sertindole, ziprasidone), il ne doit toutefois pas remettre
en question l'intérêt des antipsychotiques atypiques dans
leur ensemble notamment si l'on compare ce risque à celui encouru
avec certains des antipsychotiques plus anciens (chlorpromazine, thioridazine,
sultopride, pimozide, dropéridol et halopéridol). Les patients
schizophrènes étant souvent polymédicamentés,
une attention particulière doit être portée au risque
majoré par les interactions médicamenteuses. À cet
égard, la consultation de plusieurs sites internet spécifiquement
dédié à cette question, permettra de se tenir informé
de façon très actuelle des médicaments concernés
:
http://www.sads.org/
http://wwwqtdrugs.org
http://www.qtsyndrome.ch/drugs.html
http://www.torsades.org
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