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Un cas mortel de méningoencéphalite à Herpes simplex virus chez un adulte immunocompétent


Annales de Biologie Clinique. Volume 61, Number 5, 585-8, Septembre 2003, Pratique quotidienne


Résumé   Summary  

Author(s) : L.Andréoletti, M.Bouscambert, V.Pichenot , V.Brodard, J.Cousson, A.Léon , Laboratoire de virologie, Service de microbiologie, Centre hospitalier universitaire de Reims landreolettichu-reims.fr. Université Champagne-Ardenne, Faculté de médecine de Reims, IFR53/EA3309. Unité de réanimation polyvalente, Département d’anesthésie et de réanimation, Hôpital Robert Debré, Centre hospitalier universitaire de Reims .

Summary : Management of herpes simplex virus encephalitis (HSE) has been considerably improved by the development of rapid polymerase chain reaction (PCR) assays and by the use of intravenous acyclovir. However, an absence of early antiviral treatment has been associated to a poor outcome in patients with HSE. In the present report, we described the case of a 53 years-old adult immucompetent patient who was admitted to the emergency department of university medical center of Reims (France). At the time of hospitalisation, he was suffering from a febrile encephalitis syndrome evolving for more than 24 hours. A cerebrospinal fluid (CSF) puncture was performed demonstrating the presence of a lymphocytic meningitidis (42 leukocytes/mm 3 which 90% of mononuclear cells; CSF protein = 1650 mg/L) associated with high levels of interferon alpha (75 UI/mL). Specific herpesvirus PCR and hybridisation assays (Herpes Consensus Hybridowell TM, Argene, France) were positive for the detection of HSV-1 genome on this CSF sample. Despite the intravenous acyclovir treatment (15 mg/kg/8 hours) delivered at the time of hospitalisation, this immunocompetent adult patient will dead 15 days later by a cardio-respiratory failure that was related to extensive HSE lesions. The time delay between the beginning of the clinical syndrome and the instauration of intravenous acyclovir treatment (more than 24 hours) was the only point susceptible to explain the presence of extensive CNS lesions in this patient. Specific Herpesvirus PCR detection assays are powerful tools that are actually used to establish a rapid etiological diagnosis of viral meningo-encephalitis. However, in patients demonstrating clinical signs of encephalitis associated with an aseptic CSF, it remains essential to urgently initiate a presumptive intravenous acyclovir treatment (10-15 mg/kg/8 hours). Actually, this medical practice is the only one susceptible to reduce the morbi-mortality rates linked to HSE.

Keywords : acyclovir, Herpes simplex virus, encephalitis, PCR

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ARTICLE

Auteur(s) : L.Andréoletti 1,2, M.Bouscambert 1, V.Pichenot 3, V.Brodard 1, J.Cousson 3, A.Léon 3

Laboratoire de virologie, Service de microbiologie, Centre hospitalier universitaire de Reims, landreoletti@chu-reims.fr.
Université Champagne-Ardenne, Faculté de médecine de Reims, IFR53/EA3309
Unité de réanimation polyvalente, Département d’anesthésie et de réanimation, Hôpital Robert Debré, Centre hospitalier universitaire de Reims

Article reçu le 31 janvier 2003, accepté le 6 mars 2003

L’observation

Monsieur L. âgé de 53 ans, éthylo-tabagique chronique sans antécédents médicaux particuliers, est adressé aux urgences pour un syndrome confusionnel fébrile associé à une perte de connaissance évoluant depuis plus de 24 heures. À son admission, il présente un état de mal épileptique associé à des troubles de la conscience et une fièvre à 39,6 °C. Il existe un franc syndrome inflammatoire (protéine C réactive = 35 mg/L) et une hyperleucocytose (13 giga/L). La ponction lombaire montre un liquide clair contenant 45 hématies par mm3, 32 leucocytes par mm3 dont 56 % de lymphocytes, associé à une hyperprotéinorachie (870 mg/L) sans hypoglycorachie et sans germes visibles à la coloration de Gram. La tomodensitométrie cérébrale réalisée sans injection se révèle normale. Devant le tableau clinique évocateur d’une méningoencéphalite à liquide clair, un traitement anti-infectieux par aciclovir (15 mg/kg/8 heures), amoxicilline (2 g × 6/j), et gentamicine (200 mg/j) est immédiatement instauré. L’imagerie par résonance magnétique va montrer des hypersignaux caractérisant la présence de zones lésionnelles œdémateuses bitemporales étendues (figure 1). Devant l’aggravation de son état neurologique (score de Glascow à 5), une nouvelle ponction lombaire est réalisée et montre, 24 heures après son admission, une méningite lymphocytaire à liquide clair (42 leucocytes/mm3 dont 90 % d’éléments mononucléés ; 53 hématies/mm3 ; hyperprotéinorachie à 1 650 mg/L). Au laboratoire de virologie, un dosage biologique de l’interféron α est réalisé sur ce liquide céphalorachidien (LCR) et va se révéler positif à 75 UI/mL (valeur normale dans le LCR < 2 UI/mL). Le diagnostic étiologique est définitivement posé après la réalisation en urgence de la PCR du groupe des Herpesvirus dans le LCR, positive pour la détection par hybridation moléculaire du génome de l’Herpes simplex virus de type 1 (HSV1) (trousse Herpes Consensus HybridowellTM). Malgré la mise en route d’un traitement antiviral spécifique par aciclovir débuté dès son arrivée aux urgences, ce patient va présenter un état comateux (score de Glasgow à 8) 48 heures après son hospitalisation. Il décédera 15 jours après son admission aux urgences d’un arrêt cardiorespiratoire attribué à une atteinte du tronc cérébral visible par IRM..

Le point de vue du biologiste

Le diagnostic virologique d’une méningoencéphalite herpétique à partir des techniques classiques d’isolement par culture cellulaire est difficile. En effet, cette méthode virologique nécessite l’utilisation d’au moins deux lignées cellulaires (humaines ou simiennes) permissives aux virus HSV1 et -2. De plus, ces techniques de culture cellulaire restent peu sensibles (la sensibilité de la détection des virus HSV par culture cellulaire à partir d’un prélèvement de LCR est seulement de 4 % chez des patients dont la biopsie cérébrale est positive en culture virale) et ceci malgré l’utilisation de micro-méthodes en plaques (format 4 à 96 puits) permettant une inoculation des lignées cellulaires à partir de faibles volumes de LCR [1]. Le diagnostic sérologique n’est pas applicable dans la phase aiguë de la maladie en raison de l’apparition retardée (10 à 15 jours après le début des signes cliniques) de la synthèse des anticorps anti-HSV dans le LCR [2, 3]. La mise en évidence de la synthèse intrathécale de l’interféron α par technique biologique n’a qu’une valeur d’orientation diagnostique au cours de la MEH, mais elle a une bonne sensibilité, proche de 95 % [3]. En revanche, les techniques de biologie moléculaire (réaction de polymérisation en chaîne (PCR) suivie d’une hybridation moléculaire) permettent une détection sensible, spécifique et rapide des virus HSV1 et HSV2 dans le LCR (valeur prédictive positive = 95 % ; valeur prédictive négative = 98 %) [4]. Cet examen virologique peut être positif dès le début des signes neurologiques et va le rester dans 50 % des cas jusqu’à la deuxième semaine après l’apparition des premiers signes encéphalitiques [3]. Le développement des dernières trousses de biologie moléculaire (PCR multiplex ou PCR utilisant des amorces en escalier) autorise actuellement un dépistage simultané de six Herpesvirus humains (HSV1, VZV, HSV2, HHV6, CMV, EBV) dans un même prélèvement de LCR, avec l’incorporation d’un témoin interne permettant de valider la qualité de l’extraction des acides nucléiques du prélèvement ainsi que l’absence d’inhibiteurs de la Taq-polymérase. Ces tests de biologie moléculaire sont automatisables, standardisés et ils autorisent un rendu des résultats en 24 heures [5].

Le point de vue du clinicien

La méningoencéphalite herpétique (MEH) est une affection mortelle dans 70 % des cas en l’absence de traitement antiviral [6]. Plus de 90 % des MEH de l’adulte et de l’enfant de plus de 2 ans sont dus à HSV1 alors que chez le nouveau-né 70 % des cas sont dus à HSV2 [3]. Chez l’adulte, la MEH est une affection aiguë ou subaiguë caractérisée par un tableau clinique peu spécifique, associant fièvre, signes généraux et neurologiques et signes de focalisation. L’affection est limitée au système nerveux central et elle est rarement associée à des lésions oro-faciales chez le sujet immunocompétent (< 10 % des cas) [3]. Aucun signe clinique n’est caractéristique de la MEH et son diagnostic nécessite des examens complémentaires. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) s’avère plus sensible que la tomodensitométrie et elle permet de révéler des lésions qui sont typiquement focales uni- ou bilatérales siégeant au niveau frontal, frontotemporal ou occipital [2]. Cependant, l’examen paraclinique de référence reste la détection du génome des virus Herpes simplex de type 1 ou 2 par PCR dans le LCR [6, 7]. Dans notre observation, le retard de la mise en route du traitement (> 24 heures) après le début des signes encéphalitiques (obnubilation et perte de connaissance du malade à son domicile au cours des 36 heures précédant son admission) apparaît comme le seul élément déjà rapporté dans la littérature pouvant être relié à l’apparition des lésions bitemporales étendues qui vont atteindre le tronc cérébral et provoquer le décès [6]. Seuls quelques cas mortels d’encéphalites herpétiques multifocales étendues ont été décrits chez des patients VIH qui présentaient une co-infection du système nerveux central par deux Herpesvirus (CMV et HSV) [8]. Dans le cas de notre malade, celui-ci n’était ni immunodéprimé, ni infecté par le VIH et ne présentait pas de co-infection par d’autres Herpesvirus dans le LCR (négativité de la détection par PCR dans le deuxième LCR pour les virus : VZV, HSV2, HHV6, CMV, EBV).
L’utilisation de la biologie moléculaire permet actuellement de réaliser une détection et une identification rapide des Herpes simplex virus de type 1 et 2 dans des cas de MEH. Cependant, devant des signes neurologiques évocateurs d’une encéphalite associés à une méningite à liquide clair, il reste primordial de débuter immédiatement un traitement antiviral présomptif par aciclovir (10-15 mg/kg/8 heures par voie IV), et ceci même si le diagnostic étiologique n’est déterminé que 24 à 48 heures plus tard par la détection PCR de l’HSV dans le LCR [6]. Cette pratique est la seule qui soit actuellement susceptible de réduire la morbi-mortalité et les séquelles neurologiques de la MEH.

Remerciements. Nous remercions particulièrement le professeur Claude Marcus du service d’imagerie médicale et de radiologie du CHU de Reims pour son aide dans l’interprétation et le choix des images d’IRM.

Références

1. Nahmias AJ, Whitley RJ, Visintine AN, Takei Y, Alford CA Jr. Herpes simplex virus encephalitis: laboratory evaluations and their significance. J Infect Dis 1982 ; 145 : 829-36.

2. Whitley RJ, Lakeman F. Herpes simplex virus infections of the central nervous system: therapeutic and diagnostic considerations. Clin Infect Dis 1995 ; 20 : 414-20.

3. Rozenberg F. Encéphalite herpétique. Viral 2002 ; 26 : 4-8.

4. Lackeman FD, Whitley RJ. Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. National institute of allergy and infectious diseases collaborative antiviral study group. J Infect Dis 1995 ; 171 : 1641-3.

5. Bouquillon C, Dewilde A, Andréoletti L, et al. Simultaneous detection of 6 human herpesviruses in cerebrospinal fluid and aqueous fluid by a single PCR using stair primers. J Med Virol 2000 ; 62 : 349-53.

6. Raschilas F, Wolff M, Delatour F, et al. Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients: results of a multicenter study. Clin Infect Dis 2002 ; 35 : 254-60.

7. Rozenberg F, Lebon P. Amplification and characterization of herpesvirus DNA in cerebrospinal fluid from patients with acute encephalitis. J Clin Microbiol 1991 ; 29 : 2412-7.

8. Chrétien F, Bélec L, Hilton DA, et al. Herpes simplex virus type I encephalitis in acquired immunodeficiency syndrome. Neuropathol Appl Neurobiol 1996 ; 22 : 394-404.

Erratum : Ann Biol Clin 2003 ; 61 : 401-9

Une erreur s’est glissée lors de la mise en page de l’article : Bonnes pratiques de l’étude de l’hémoglobine, paru dans le numéro 4 des ABC. Elle concerne la figure 5 où la flèche repérant le phénotype AC en électrophorèse sur gel d’agar à pH = 6 se trouve décalée. Les lecteurs trouveront ci-joint la version corrigée de cette figure.



Figure 5. Électrophorèse sur gel d’agar à pH = 6.


 

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