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Remises de prix


Annales de Biologie Clinique. Volume 56, Number 2, 239-40, Mars - Avril 1998, La SFBC communique



ARTICLE

Prix bioMérieux 1997

Le prix bioMérieux 1997, destiné à récompenser cette année un travail de recherche dans le domaine du diagnostic des maladies neurodégénératives, a été décerné aux docteurs Nicole Baumann, directeur de recherches Inserm (hôpital de la Salpêtrière, Paris), et Bernard Aral (Laboratoire de biochimie B, hôpital Necker-Enfants malades, Paris). Il a été remis le 27 novembre 1997 dans le cadre de la journée du comité interface Inserm/SFBC).

* Maladies neurodégénératives de l'adulte, liées à des erreurs innées du métabolisme des lipides : développement de la stratégie diagnostique et étude des relations génotype-phénotype

Les maladies génétiques, caractérisées par des anomalies du catabolisme ou du transport des sphingolipides, sont classiquement considérées comme des maladies de l'enfant. Elles peuvent cependant se révéler de façon tardive, chez l'adolescent ou l'adulte jeune, avec une symptomatologie évocatrice de maladies neurodégénératives. Cette constatation a motivé la création d'une unité d'investigations diagnostiques, destinée à l'étude de ces maladies neuro-métaboliques de l'adulte jeune et que dirige N. Baumann dans l'unité U. 134 de l'Inserm à l'hôpital de la Salpêtrière.

Ce laboratoire se distingue par une double vocation de recherche, à la fois clinique et biologique. Les patients sont adressés par les services de neurologie de toute la France ; ils sont alors hospitalisés à la Salpêtrière, soit dans le service du Pr Olivier Lyon-Caen (Fédération de neurologie), soit dans celui du Pr Gérard Turpin (endocrinologie et métabolisme). Bien que la présentation clinique de ces patients soit celle des maladies neurodégénératives, leur moyenne d'âge est peu élevée, puisqu'elle se situe autour de 30 ans.

Ces dix dernières années ont permis un progrès considérable en termes de stratégie diagnostique, et ce pour l'ensemble de ces maladies. Ainsi, dans l'étude des leucodystrophies, il a pu être identifié la coexistence d'une pseudo-déficience en arylsulfatase A. Le diagnostic de leucodystrophie ne peut donc désormais être affirmé que s'il existe une surcharge métabolique en sulfatides, révélée par la biopsie du nerf périphérique, l'existence d'une sulfatidurie ou celle d'une surcharge en sulfatides sur cultures de fibroblastes.

Les premières manifestations cliniques des leucodystrophies (leucodystrophie métachromatique comme adrénoleucodys- trophie) peuvent être celles d'une schizophrénie. On ne sait pas encore si la symptomatologie psychiatrique des leucodystrophies, comparée au syndrome schizophrénique habituel, présente des spécificités ; actuellement, le diagnostic n'est posé qu'à l'apparition des signes neurologiques.

L'adrénoleucodystrophie est une affection qui touche essentiellement les hommes car elle est liée au chromosome X. Elle s'accompagne souvent d'une paraplégie spasmodique. Il faut rechercher une adrénoleucodystrophie devant une paraplégie spasmodique isolée, et ce, en l'absence d'antécédents familiaux, de neuropathie périphérique, d'anomalies à l'IRM, d'insuffisance surrénale, et même s'il s'agit d'une femme.

Un même syndrome peut avoir des causes différentes : c'est notamment le cas du syndrome de Kugelberg-Welander, qui, s'il est le plus souvent lié à une anomalie du gène SMN de l'amyotrophie spinale, doit, dans d'autres cas, faire rechercher une gangliosidose à GM2.

Une ophtalmoplégie supranucléaire associée à d'autres signes neurologiques évoque une maladie de Niemann-Pick de type C ou une maladie de Gaucher, alors que, chez l'enfant, les manifestations viscérales sont au premier plan.

Dans la plupart des cas étudiés, les relations génotype-phénotype s'avèrent difficiles à établir. Dans le cas particulier de la leucodystrophie métachromatique à formes motrices, une relation génotype-phénotype a été cependant clairement établie par la mise en évidence d'une mutation caractéristique de ces formes. Les formes à début psychiatrique se caractérisent vraisemblablement par des mutations différentes.

L'étude de maladies métaboliques à expression neurodégénérative de l'adulte jeune représente donc un enjeu capital en terme de santé publique. Le développement d'une stratégie adaptée permet d'identifier les syndromes neurologiques, d'établir des liens entre maladies métaboliques et manifestations psychiatriques, et de mieux comprendre la physiopathologie des mécanismes neurodégénératifs. La création d'un réseau d'études, en partenariat avec les services de psychiatrie français, permettrait d'élargir le champ d'investigation et de diagnostic. Cependant, la finalité ultime de ces travaux est d'améliorer la prise en charge de ces maladies orphelines, trop souvent méconnues et sous-diagnostiquées, et pour lesquelles le conseil génétique, seul recours préventif actuel, s'avère indispensable.

* Maladies héréditaires du métabolisme : relation phénotype-génotype

Le laboratoire de biochimie B à l'hôpital Necker-Enfants malades et l'URA-CNRS 1335, auxquels appartient B. Aral, ont développé des activités biochimiques spécialisées (cycle de l'urée, métabolisme des purines, etc.) et réalisé, seul ou en collaboration, des études plus spécifiques de relation génotype-phénotype.

Les explorations biochimiques spécialisées de maladies héréditaires rares du métabolisme ont permis de désigner des enzymes ou protéines cibles dont le déficit génétique était fortement suspecté dans la pathogenèse d'un certain nombre de phénotypes biochimiques et cliniques. Les gènes codant pour ces protéines ou enzymes déficitaires n'ayant pas été clonés chez l'homme, le concept de « transfert d'homologie » a été appliqué au clonage sur base de données de ces gènes à partir des informations biologiques et génétiques déjà connues sur les gènes homologues chez la levure. En utilisant ce schéma d'approche, nous avons pu identifier, d'abord, le gène humain codant pour la -1 pyrroline 5-carboxylate synthétase et dont le déficit est responsable d'un syndrome d'hyperlaxité articulaire et cutanée, d'une cataracte, d'un retard mental et d'une hyperammoniémie ainsi que de concentrations sanguines diminuées de la proline, de la citrulline et de l'ornithine. Ensuite, toujours grâce au concept de « transfert d'homologie », le gène codant pour la sous-unité X du complexe enzymatique pyruvate déshydrogénase, dont le déficit est responsable des acidoses lactiques néonatales, a été identifié. Enfin, des études de relation génotype-phénotype ont été conduites dans la maladie de Lesch-Nyhan où nos observations ont permis de décrire cette maladie chez une fille dont la mutation originale a été baptisée « HPRTParis ». Cette mutation est un événement gamétique sans doute à l'origine d'une inactivation non-aléatoire du chromosome X normal.

Prix international de la SFBC 1997

Le prix international de la SFBC 1997, a été décerné au Docteur Frédéric Checler, directeur de recherches Inserm (Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, Sophia-Antipolis) pour ses travaux sur les sécrétases dans la maladie d'Alzheimer. Le prix a été remis le 27 novembre 1997 dans le cadre de la journée du comité interface Inserm/SFBC).

Deux anomalies anatomopathologiques du tissu cérébral caractérisent la maladie d'Alzheimer : l'altération du cytosquelette et l'apparition de plaques séniles. Les anomalies du cytosquelette se traduisent principalement par une dégénérescence neurofibrillaire. La plaque sénile, quant à elle, est une lésion extracellulaire, organisée autour d'un noyau de substance amyloïde. Cette substance amyloïde est essentiellement constituée d'une protéine : la protéine Abeta (beta amyloid). La protéine Abeta est issue de la protéolyse d'une autre protéine : la protéine betaAPP (ou beta amyloid precursor protein). Dans les conditions physiologiques, chez des patients non malades, une protéase, l'alpha-sécrétase, clive la betaAPP au milieu de la séquence caractéristique de la Abeta. Ce n'est donc pas la Abeta qui est libérée, mais un fragment soluble de la betaAPP : l'APPalpha. La voie de l'alpha-sécrétase, en diminuant la formation de Abeta, prévient donc l'amyloïdogenèse responsable de la formation des plaques séniles.

Deux autres voies enzymatiques ont été également mises en évidence : celle de la beta-sécrétase et celle de la gamma-sécrétase. Elles permettent la libération de la Abeta à partir du clivage protéolytique de la betaAPP. Ce sont donc des voies « pathogéniques », puisqu'elles favorisent la production de Abeta et donc la formation de substance amyloïde.

La majorité des formes familiales précoces de la maladie d'Alzheimer sont corrélées à l'expression de gènes dont les loci sont portés par les chromosomes 14 et 1. Ces gènes ont été récemment identifiés ; ils codent pour deux protéines appelées préséniline 1 et préséniline 2.

Ces différentes observations ont suggéré que les protéases jouent un rôle essentiel dans la maturation de la betaAPP et donc dans la pathogénie de la maladie d'Alzheimer, et que les présénilines doivent également y participer.

Afin d'expliquer les mécanismes protéolytiques responsables des coupures physiologiques (libératrices de betaAPP) ou pathologiques (libératrices de Abeta) et de préciser la fonction des présénilines, nous avons développé toute une série d'outils spécifiques, en particulier des anticorps polyclonaux anti-Abeta. Ces anticorps sont désormais largement utilisés dans le monde entier, aussi bien comme des outils de recherche, que comme des aides au diagnostic postmortem de la maladie d'Alzheimer.

Les travaux de l'équipe ont permis de mettre l'accent sur trois aspects pathogéniques de la maladie d'Alzheimer :

- La voie alpha-sécrétase est en réalité sous le double contrôle des protéines kinases, en particulier la protéine kinase A ou PKA, mais aussi sous celui d'une enzyme, le protéasome.

- Les présénilines participent, elles aussi, au mécanisme physiopathologique. Les présénilines mutées augmentent la production de Abeta et diminuent celle des APPalpha, d'où leur implication dans la pathogénie de la maladie d'Alzheimer. Inversement, la surexpression des présénilines sauvages favorise la formation de APPalpha, et donc prévient la survenue de la maladie d'Alzheimer. La dégradation des présénilines, et en particulier celle des présénilines mutées observées dans les formes familiales de la maladie d'Alzheimer, est contrôlée par le protéasome. Nous avons en effet observé que l'activation du protéasome freine la surproduction de Abeta habituellement liée à l'expression de ces mutations.

- Le protéasome, via le contrôle de la dégradation des présénilines, participe à l'activation ou à l'inhibition de la voie alpha-sécrétase, module la maturation physiopathologique de la betaAPP, et intervient dans la formation de la protéine Abeta, directement impliquée dans la formation des plaques séniles. L'étude des voies alpha, beta et gamma-sécrétases ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques quant à la prise en charge de cette redoutable maladie.


 

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