Genetic diseases of the red cell membrane permeability

ARTICLE

L'infertilité, définie comme l'incapacité de concevoir un enfant après 2 ans de rapports sexuels non protégés, touche environ un couple sur six qui cherchent à obtenir une grossesse. De plus, il faut noter que 2 à 7 % des couples demeurent sans enfant à la fin de leur vie reproductive [1]. Dans 27 % des cas, l'homme et la femme présentent chacun des troubles de leur fonction de reproduction. Dans environ 38 % des cas, la femme est seule en cause, dans 20 % des cas l'homme est seul en cause. Restent 15 % des situations dans lesquelles aucun des membres du couple ne peut être incriminé [2]. De plus, dans la plupart des cas d'infertilité humaine, la cause précise sous-jacente ne peut être identifiée avec certitude, d'autant plus que les éventuelles anomalies retrouvées peuvent être multiples et conjuguées chez l'un et/ou l'autre des partenaires. L'hétérogénéité clinique des syndromes d'infertilité est telle qu'il n'est pas toujours possible d'établir une relation de cause à effet entre l'anomalie trouvée et l'infertilité.

Chez l'homme, l'examen de base d'un bilan d'infertilité est le spermogramme toujours associé à un spermocytogramme. Les normes établies par l'OMS (Organisation mondiale de la santé) sont les suivantes : volume entre 2 et 6 ml, pH entre 7,4 et 8, concentration en spermatozoïdes entre 20 et 200 millions/ml, vitalité supérieure à 60 %, mobilité supérieure à 50 % avec au moins deux tiers de spermatozoïdes mobiles progressifs (« fléchants »), et formes morphologiquement normales supérieures à 40 % avec un index d'anomalies multiples inférieur à 1,6. En dessous de ces valeurs, on parle d'oligozoospermie, plus ou moins sévère, voire d'azoospermie en cas d'absence de spermatozoïdes sur culot de centrifugation du prélèvement spermiologique. En cas de mobilité diminuée, on parle d'asthénozoospermie. En cas de vitalité diminuée, on parle de nécrospermie, et enfin de tératozoospermie si les formes anormales sont de plus de 60 %. Ces anomalies peuvent, bien sûr, être associées entre elles, et regroupées sous le terme d'oligoasthénozoospermie. L'infertilité masculine toucherait environ 7 % des hommes dans le monde dont 2 % pour des troubles de la production de spermatozoïdes [1].

Les classifications des infertilités par azoo- ou oligozoospermie sont nombreuses, imparfaites et difficiles à établir. En effet, il n'y a pas de corrélation évidente entre l'hétérogénéité clinique des infertilités [3] et les multiples mécanismes biologiques physiopathologiques qui en sont responsables.

En pratique clinique, on distingue les azoospermies et les oligozoospermies d'origine obstructive (acheminement des spermatozoïdes matures), d'origine sécrétoire (spermatogenèse) ou mixtes. On pourrait également classer les infertilités masculines selon le lieu de l'atteinte : pré- ou post- ou testiculaire [2] mais si l'on prend en compte le mécanisme responsable, les causes d'infertilité les plus fréquemment rencontrées sont anatomiques (varicocèle, cryptorchidie, torsion du testicule, anomalies congénitales, vasectomie...), infectieuses (bactériennes, virales...), endocriniennes (hypogonadismes hypogonadotropes...), toxiques (chimiothérapie, radiothérapie, drogues...), physiques (hyperthermie...), immunologiques (auto-anticorps, maladies auto-immunes...), sexuelles (insuffisance érectile...), cytogénétiques (syndrome de Klinefelter, aneuploïdie, translocations, inversions), ou géniques ; récemment, de nombreux facteurs géniques sont apparus essentiels à la reproduction chez l'homme en entraînant des infertilités par mutation ou délétion. Après exclusion de toutes les causes reconnaissables d'infertilité, les oligozoospermies et azoospermies restant idiopathiques s'élèvent entre 30 et 50 % des hommes infertiles [3]. Il persiste, ainsi, une vaste place pour découvrir des étiologies encore non définies d'infertilité masculine.

Cette revue porte sur les causes génétiques chromosomiques et géniques actuellement connues, des altérations des fonctions reproductives masculines.

Rappels sur la spermatogenèse normale

La spermatogenèse [4] est le processus de différenciation cellulaire qui, à partir de cellules germinales souches, donne naissance aux cellules germinales mâles ou spermatozoïdes. Ce phénomène long et complexe débute à la puberté, se poursuit pendant toute la vie et se déroule dans les tubes séminifères testiculaires qui contiennent dans leur paroi des cellules non germinales de Sertoli et des cellules germinales. La spermatogenèse peut être divisée en trois phases distinctes :

­ Pendant la première phase, les spermatogonies se multiplient par des mitoses somatiques normales (figure 1). Ces divisions permettent le renouvellement des spermatogonies mais aussi la différenciation de ces cellules en spermatocytes I.

­ La seconde phase, qui correspond à la méiose, va permettre la transformation des spermatocytes I (cellules diploïdes), en passant par deux divisions successives, en spermatides (cellules haploïdes). Cette méïose comprend deux étapes : une mitose réductionnelle qui correspond à la réduction du matériel génétique de moitié donnant les spermatocytes II, puis une mitose équationnelle. Chez l'homme, le nombre de spermatides produit par chaque spermatocyte ne correspond pas au rendement maximal de 4 pour 1, car 25 % des cellules germinales dégénèrent entre le stade spermatocyte I et le stade spermatide. Les raisons de cette dégénérescence massive des spermatocytes en division sont encore mal connues [5].

­ La troisième phase est constituée par la spermiogenèse. La spermatide subit une série de transformations morphologiques profondes partant du stade de petite cellule polyédrique à noyau sphérique central, pour donner naissance, au spermatozoïde.

La durée complète de la spermatogenèse humaine, appelée cycle spermatogénétique, est de 74 jours. Les spermatogonies souches (de renouvellement) entrent en spermatogenèse en groupe et non individuellement, et restent reliées entre elles par des ponts cytoplasmiques qui mettent en contact direct les cytoplasmes de ces cellules et jouent un rôle dans la synchronisation du développement de groupes isogéniques de cellules germinales. Au terme de la spermatogenèse, le gamète possède toutes ses structures morphologiques indispensables à la fécondation. Toutefois, le spermatozoïde testiculaire subit, aussi bien dans les voies génitales masculines que dans les voies génitales féminines, de nombreuses modifications physiologiques nécessaires pour l'accomplissement des étapes précoces de la fécondation, à savoir : reconnaissance et pénétration de la zone pellucide puis fusion ovocytaire.

Les causes génétiques

Les facteurs génétiques de l'infertilité masculine peuvent être chromosomiques ou géniques, autosomiques ou gonosomiques, à effet pléiotropique ou limités à la lignée germinale. Ces anomalies surviennent, presque toujours, de novo et, du fait de l'infertilité, ne sont pas transmises, en général, à la descendance. Néanmoins certains cas peuvent apparaître familiaux [6], ou s'intégrer dans une maladie héréditaire dont une des caractéristiques cliniques est le retentissement sur le fonctionnement normal de la lignée germinale mâle. Un certain nombre de gènes impliqués dans l'infertilité masculine sont maintenant connus, mais beaucoup restent à identifier. Nous passerons en revue succinctement les principaux syndromes actuellement identifiés.

Les causes génétiques autosomiques

Anomalies cytogénétiques

En 1997, Yoshida [7] retrouvait 6,2 % d'anomalies chromosomiques parmi une population de 1 007 hommes infertiles : 3,8 % des anomalies touchaient les chromosomes sexuels, 2,4 % les autosomes. Ces anomalies étaient rencontrées chez 2,2 % d'hommes ayant un spermogramme normal, 5,1 % d'oligozoospermiques, 14,6 % d'azoospermiques, et 20,3 % de sujets ayant une azoospermie non obstructive. Les mêmes chiffres sont retrouvés globalement dans une autre grande série recherchant des anomalies caryotypiques chez 1 210 hommes présentant un spermogramme anormal : 3,6 % d'anomalies étaient retrouvées autosomiques (environ un tiers des cas) ou gonosomiques. Aucune correspondance entre les anomalies du spermogramme et les anomalies cytogénétiques n'a été retrouvée, à l'exception du syndrome de Klinefelter [8]. Tous les types de remaniements chromosomiques ont été décrits dans les infertilités [9] que ce soit les translocations chromosomiques robertsoniennes, réciproques ou plus rarement les inversions et insertions chromosomiques.

* Les translocations robertsoniennes sont souvent responsables d'avortement par anomalies des premières divisions de l'embryon, même si par ailleurs elles correspondent aux anomalies chromosomiques les plus fréquentes, présentes chez une naissance pour 1 000. Les translocations t(13;14) sont les plus fréquentes. Les anomalies de la spermatogenèse sont habituelles dans ces cas, mais non constantes, la variabilité phénotypique pouvant s'observer au sein d'une même famille [10].

* Les anomalies chromosomiques structurales sont responsables d'azoospermies, d'oligozoospermies, mais aussi de fausses couches spontanées ultraprécoces. Elles touchent principalement les chromosomes 9, 15, 22, mais peuvent aussi toucher les chromosomes 4, 10, 16, voire même tout chromosome de façon plus ou moins exceptionnelle et sont de type : translocations réciproques, inversions péricentriques, inversions paracentriques, marqueur chromosomique ; elles restent parfois inclassables bien qu'objectivables.

Les mécanismes exacts par lesquels les anomalies chromosomiques induisent une infertilité ne sont toujours pas éclaircis. Les spermatozoïdes de ces patients présentent tout de même un plus fort pourcentage d'anomalies cytogénétiques que celui attendu lié à leurs translocations chromosomiques [11]. La présence de chromatine anormalement distribuée interfère probablement avec la division méiotique et ainsi réduirait la production de spermatozoïdes. En effet, une étude collaborative européenne portant sur 21 translocations (dont des translocations robertsoniennes, des translocations réciproques autosomiques avec ou sans chromosome acrocentrique) a abouti à une théorie pouvant expliquer ces phénomènes. Au stade pachytène, chaque chromosome anormal, résultant de la translocation, a tendance à s'apparier avec les segments homologues des deux chromosomes normaux respectifs, aboutissant ainsi à la constitution d'un trivalent (en cas de translocation robertsonienne) ou d'un tétravalent (en cas de translocation réciproque). Le synapsis débute distalement pour se diriger vers le centromère, mais la portion hétérologue demeure non appariée, notamment autour du point de cassure, ce qui peut favoriser une association hétérologue. De plus, au début du stade pachytène, toute région seule a tendance à s'apparier avec n'importe quel candidat disponible qu'il soit homologue ou non. Or, les régions les plus souvent disponibles (car non encore appariées) sont les régions non homologues des chromosomes sexuels, ce qui explique l'interaction entre l'autosome du trivalent, siège de translocation, et le bivalent X-Y. De la même manière, se produit une interaction entre les chromosomes réarrangés du tétravalent d'une translocation réciproque, et la vésicule sexuelle. Cela peut perturber la spermatogenèse, soit, par exemple, par l'inactivation transcriptionnelle du chromosome X, soit par l'asynapsis lui-même. La grande variabilité, entre individus du degré d'atteinte de la spermatogenèse peut être expliquée, d'une part par l'importance relative des gènes impliqués dans les différents réarrangements, et d'autre part par le fond génétique individuel.

Des variations de la fréquence de recombinaison des chromosomes et/ou régions impliquées (ou proches des régions impliquées) dans ces anomalies caryotypiques ont aussi été décrites et pourraient altérer aussi la spermatogenèse.

Les translocations impliquant le chromosome Y ont, en général, un retentissement sur la fertilité, en fonction de la localisation du point de cassure, selon qu'il se produit dans la partie euchromatinienne du bras long du chromosome Y, et non lorsqu'il se produit dans la partie distale de l'hétérochromatine. Il existe, néanmoins, des exceptions où cette règle simple n'est pas respectée [12].

Il est intéressant de noter que le sperme d'hommes infertiles à caryotype constitutionnel normal, présente également des anomalies cytogénétiques propres beaucoup plus fréquentes que celles observées chez des volontaires à spermogramme normal [13], touchant par exemple les chromosomes 1, 12 (disomies) et les gonosomes.

Selon l'équipe de Lee, la fréquence des aberrations structurales chromosomiques est plus élevée dans les spermatozoïdes à morphologie anormale que dans ceux morphologiquement normaux [14]. L'injection directe de spermatozoïdes dans des ovocytes semble être une méthode performante pour établir les relations possibles entre des caractéristiques morphologiques et la composition chromosomique de chaque spermatozoïde, et permettrait, de plus, d'éviter l'utilisation de tels spermatozoïdes en ICSI (intracytoplasmic sperm injection), pour diminuer au maximum, le risque de fécondation anormale.

L'infertilité s'accompagne parfois, d'une tératozoospermie majeure parfois associée à des anomalies cytogénétiques des spermatozoïdes. Selon une étude récente, la Fish (fluorescent in situ hybridization) et la cytométrie de flux, seraient les techniques les plus performantes pour évaluer le taux d'aneuploïdie d'un spermatozoïde (hyperhaploïdie = 24 chr) ou diploïdie (46 chr), et dépister des non-disjonctions méïotiques impliquant des gonosomes ou des autosomes [15].

Anomalies géniques

Les causes géniques d'infertilité mâle et d'anomalies du tractus génital mâle sont nombreuses. Elles ne sont pas toutes connues mais leur liste est déjà longue et a été récemment actualisée (tableau 1, [16]). Jusqu'où une anomalie génique peut-elle contribuer à expliquer les cas d'infertilité masculine ? La liste n'est pas toujours bien établie. De plus, nombreuses sont les situations où ces causes génétiques induisent certes une infertilité masculine, mais aussi un tableau clinique d'accompagnement très débilitant : l'infertilité passe alors au second plan des préoccupations médicales.

Certaines études épidémiologiques montrant une corrélation des cas d'infertilité entre frères (alors que l'infertilité est exceptionnelle parmi les frères d'hommes fertiles) suggéraient que près de 60 % des cas seraient dus à des mutations récessives [6]. Pourtant, peu de gènes récessifs actuellement connus sont impliqués dans les infertilités masculines. De plus, le nombre de gènes connus dont les mutations sont responsables d'infertilités sont aussi rares. Il reste donc un domaine d'investigations pour la recherche médicale.

Nous citerons quelques exemples classiques de maladies autosomiques responsables d'infertilité masculine.

* La mucoviscidose, de transmission héréditaire autosomique récessive, touche environ 1/2 500 enfants (dans la population générale, la fréquence des porteurs du gène muté est de 1/20). Le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) est localisé dans la région chromosomique 7q31.3 [17]. Six cents mutations germinales ont déjà été décrites, DF508 étant la plus fréquente (70 %) [18]. La protéine CFTR est le canal chlore situé sur la membrane apicale des cellules. Le tableau clinique de la mucoviscidose associe un iléus méconial (5-10 %), des infections pulmonaires à répétition, une insuffisance pancréatique exocrine, un test de sueur positif, une infertilité masculine (95 %) par atrésie ou absence des déférents [19]. D'autres mutations du gène CFTR ont été décrites sans tableau clinique de mucoviscidose, mais induisant une absence de déférents sans anomalies urogénitales associées : 15 % de ces cas sont hétérozygotes hh (c'est-à-dire portant deux mutations différentes du CFTR, la majorité d'entre eux présentant la combinaison R117H/DF508) et 49 % sont hétérozygotes h avec une seule mutation du CFTR [18]. Un à 2 % des hommes infertiles, présentant une azoospermie obstructive, ont une absence congénitale de déférents [19]. Les mutations du gène CFTR pourraient induire un tableau clinique limité à une mauvaise qualité du sperme par azoospermie obstructive, probablement par altération de la sécrétion d'électrolytes et d'eau par l'épithélium épididymaire [20].

* L'immobilité ciliaire ou syndrome de Kartagener, de transmission héréditaire autosomique récessive, entraîne des anomalies des bras de dynéine. On observe cliniquement une sinusite chronique, une polypose nasale, des bronchectasies, une diminution voire une absence de mobilité des spermatozoïdes.

* Le déficit en 5a-réductase : deux gènes ont été localisés sur les chromosomes 2 et 5. Il se produit une masculinisation du sinus urogénital/tubercule génital d'où un hypospade périnéoscrotal. L'hormone LH est à un taux normal ou légèrement augmenté, la testostérone et les œstrogènes sont normaux.

* Le syndrome WAGR (tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires, retard mental) et syndrome de Denys-Drash. La tumeur de Wilms est une des tumeurs les plus fréquentes de l'enfant, son incidence est de 1 pour 10 000. Alors que les filles apparaissent normales, la majorité des garçons présentent des anomalies génito-urinaires à type d'hypospadias et de cryptorchidie dans le cadre d'un pseudohermaphrodisme mâle [21]. Un pour cent environ des enfants atteints de tumeur de Wilms ont un phénotype WAGR souvent dû à des délétions chromosomiques de la région 11p13,
5-7 % ont des anomalies génito-urinaires sans aniridie. Dans le syndrome de Denys-Drash, le plus souvent dû à des mutations ponctuelles du gène WT1, on observe des individus 46,XY avec un pseudohermaphrodisme mâle sévère, associant des gonades filiformes, une ambiguïté génitale externe, en plus de la tumeur rénale de Wilms et d'une néphropathie.

Les causes génétiques gonosomiques

Anomalies cytogénétiques

Elles impliquent toutes à des degrés divers le chromosome Y, l'anomalie la plus fréquente étant le syndrome de Klinefelter 47,XXY [8].

* Le syndrome de Klinefelter touche 1 homme sur 500 dans la population. Le caryotype de ces individus est 47,XXY dans 90 %, ou peut être également mosaïque 46,XY/47,XXY, ou 48,XXXY ou toute anomalie cytogénétique par surreprésentation du chromosome X alors qu'un chromosome Y est présent. À la puberté, les testicules sont encore infantiles, il peut y avoir une gynécomastie, une obésité, un comportement de timidité anormale. Les sujets présentent une azoospermie ou une oligozoospermie. Biologiquement, la testostéronémie est normale ou diminuée, l'œstradiol légèrement augmenté, la LH et la FSH sont très élevées.

* Le syndrome XYY touche 1 à 4 hommes sur 1 000. Cliniquement sont observées des malformations urogénitales. Biologiquement, la testostéronémie est normale, de même que les dosages de LH et FSH (ou légèrement augmentés).

* Les translocations Y-autosome ou X-Y, équilibrées entre le chromosome Y et des autosomes ou le chromosome X [1], constituent un groupe clinique hétérogène, car elles sont observées chez des hommes fertiles comme chez des hommes stériles. Elles apparaissent de novo, les parents des patients ayant en général un caryotype normal. Plusieurs mécanismes physiopathologiques de l'infertilité peuvent être alors mis en jeu. Si la cassure chromosomique se produit dans la partie distale du bras long du chromosome Y dans la région hétérochromatinienne, les hommes restent fertiles. Si elle se produit dans l'euchromatine, les hommes deviendraient alors infertiles [12]. Dans ce deuxième cas, des gènes de la spermatogenèse sont perdus ou altérés, expliquant l'infertilité masculine. Il existe néanmoins des cas particuliers où cette règle simple n'est pas respectée. Une translocation du chromosome Y avec le chromosome 6 a été décrite, et s'accompagne d'une infertilité avec oligotératozoospermie sévère, sans que des gènes comme DAZ (deleted in azoospermia) impliqués dans la fertilité masculine, ne soient délétés [12]. Ici le mécanisme de l'infertilité n'est pas lié à l'altération de gène clé de la spermatogenèse, mais est lié à des anomalies de la méïose, secondaires à la translocation.

* Les chromosomes Y dicentriques sont des anomalies cytogénétiques parmi les plus fréquentes du chromosome Y [22]. Des cas d'individus (le plus souvent génétiquement mosaïques, par exemple associés à 45,X) porteurs de chromosomes Yp ou Yq dicentriques, ont été décrits avec des phénotypes variés d'infertilité. Les manifestations cliniques sont diverses allant d'un phénotype féminin avec petite taille, au phénotype Turner, en passant par les réversions sexuelles, un phénotype masculin avec azoospermie et ambiguïté sexuelle. Ces sujets sont porteurs de délétions variables du bras long du chromosome Y : quand la zone AZF (Azoospermia factor) est perdue (voir article de Krausz et al., dans ce même numéro, pages 309-17), une infertilité avec azoospermie est observée [1]. Néanmoins il y a aussi des cas avec azoospermie sans délétion de DAZ ou RBM pouvant être due à d'autres gènes clés de la spermatogenèse ou à un dysfonctionnement de l'alignement des chromosomes lors de la méiose [23].

* Les chromosomes Y en anneau : les hommes stériles porteurs de cette anomalie caryotypique ont de façon surprenante un phénotype normal car ils ont le plus souvent, mais pas toujours, un mosaïcisme avec une formule caryotypique 46,XY dans leurs cellules [24]. Quatre-vingt-dix pour cent des cas ont une cassure du chromosome Y proximale à la région AZF, 10 % des cas une cassure distale à AZF. La question reste posée dans ces anomalies, de savoir si elles se produisent in vivo, ou si elles n'apparaîtraient pas lors des cultures in vitro pour l'établissement des caryotypes.

* Les délétions terminales du chromosome Y sont également responsables de stérilités ; en revanche d'autres anomalies du chromosome Y préservant la zone AZF n'induisent pas d'infertilité, par exemple les chromosomes Y avec satellites, qui sont le plus souvent familiaux [1].

* Les syndromes d'inversion de sexe, hommes 46,XX, concernent un individu sur 20 000. La présentation clinique varie d'une complète masculinisation à des hommes avec gynécomastie, un petit phallus, un hypospadias ou une ambiguïté génitale (10-15 % des cas). Les testicules sont de petite taille avec hyalinisation des tubes séminifères. Parfois des mosaïques 46,XX/ 47,XXX ont été observées avec une masculinisation complète, azoospermie et absence de la région AZF [25]. Les taux de FSH et LH sont élevés, reflétant l'atteinte gonadique primitive. L'œstradiol sérique peut être élevé et la testostéronémie basse comparativement aux hommes adultes normaux [25]. La plupart des cas sont sporadiques, néanmoins il existe quelques cas familiaux décrits [26]. Une hétérogénéité allélique importante sous-tend ce syndrome puisque : il existe le plus souvent (environ 90 % des cas) une translocation du gène SRY (sex determining region Y chromosome) sur le chromosome X ; dans de rares cas, des hommes 46,XX sans ambiguïté sexuelle n'ont pas le gène SRY [26]. Cela suppose l'existence d'autre(s) gène(s) impliqué(s) dans la différenciation sexuelle autosomique (comme SOX9) ou portés par le chromosome X (on peut suspecter par exemple PRKX localisé dans la région chromosomique Xp22.3). Dans certains cas, il y a absence du gène DAZ associée à une mutation du gène Z en Xp21 au locus DSS, gène répresseur de la détermination testiculaire.

Anomalies géniques

Tout comme pour les anomalies géniques autosomiques, plusieurs syndromes ont été décrits, plus ou moins rares et plus ou moins sévères dans leur présentation clinique (tableau 1). Nous décrirons ici, succinctement, quelques syndromes classiques.

* Les anomalies des récepteurs aux androgènes sont de transmission héréditaire récessive liée à l'X, le gène étant situé dans la région chromosomique Xq11-q12 et codant pour une protéine de 76 kDa. Ce syndrome s'accompagne d'une insensibilité aux androgènes en général complète, avec, dans le syndrome de Reifenstein, des anomalies de l'arbre génito-urinaire et une ambiguïté sexuelle chez des hommes 46,XY, et un risque de cancer de la glande mammaire.

* La dysplasie olfacto-génitale de Kallmann De Morsier est de transmission héréditaire récessive lié à l'X, le gène étant localisé dans la région chromosomique Xp22.3, associant cliniquement une atteinte hypothalamique avec un hypogonadisme secondaire, une anosmie, une asymétrie crâniofaciale, une surdité, une fente labio-palatine. Dans le cadre des « syndromes des gènes contigus », il est observé des délétions chromosomiques de gènes adjacents avec des phénotypes cliniques alors modifiés : dans ces cas, des délétions interstitielles et terminales du bras court du chromosome X associent à des degrés divers une petite taille, une chondrodysplasia punctata (gène CDPX), un retard mental, un déficit en stéroïde sulfatase (gène STS) et un syndrome de Kallmann [1].

* Les hermaphrodismes : les vrais sont extrêmement rares chez l'homme. Ils sont habituellement associés à un caryotype 46,XX ou, dans un peu plus de 10 % des cas, à un mosaïcisme 46,XX/46,XY. La plupart des hommes 46,XX ont des organes génitaux internes et externes mâles (80 % des cas). Certains ont une ambiguïté sexuelle avec masculinisation des organes génitaux internes et externes incomplète et persistance de structures müllériennes (trompes de Fallope, utérus). Il existe de plus dans les vrais hermaphrodismes des anomalies gonadiques juxtaposant des tissus ovariens et testiculaires [1]. Ces individus, en général, n'ont pas les gènes du bras court du chromosome Y et en particulier, dans 90 % des cas, n'ont pas le gène SRY [27]. Certains cas rares peuvent apparaître familiaux avec des phénotypes variables allant de l'hermaphrodisme au phénotype mâle 46,XX au sein d'une même famille [28]. Dans d'autres cas, le démasquage d'un allèle récessif du chromosome X par perte d'un fragment du deuxième chromosome X chez les individus 46,XX est suggéré [29]. Dans 10 % des cas, néanmoins, le gène SRY est présent [30]. Le phénotype serait alors expliqué par l'inactivation d'un des chromosomes X (et donc de SRY présent sur un des chromosomes X) résultant d'un mosaïcisme somatique.

* Les causes géniques d'infertilité masculine liées au chromosome Y sont abordées dans l'article de Krausz et al. (pages 309-17), seules sont détaillées ici, en complément, les délétions interstitielles du bras long du chromosome Y (Yq11).

Dans les années 1970, l'étude d'hommes infertiles porteurs de larges délétions du bras long du chromosome Y, a conduit à suspecter l'existence d'un facteur putatif AZF (Azoospermia factor) codé par un ou plusieurs gènes, indispensable à la spermatogenèse et situé en région Yq11, ultérieurement subdivisée en 3 zones dénommées AZF a, b et c. Cependant, très peu d'hommes infertiles présentent des délétions suffisamment importantes de cette région pour qu'elles soient objectivables par les techniques de cytogénétique classique ou même de haute résolution. Grâce à la biologie moléculaire, il est devenu possible de découvrir des microdélétions du chromosome Y dans cette région.

Les pourcentages évalués de microdélétions varient considérablement d'un auteur à l'autre, entre 3 et 23 % chez les oligo/azoospermiques, avec une moyenne autour de 10 %, essentiellement en raison d'un recrutement des patients différent. Chacune de ces régions possède plusieurs gènes candidats dont la plupart codent pour des protéines se liant à l'ARN impliquées dans la régulation post-transcriptionnelle, et donc, pouvant participer aux différentes étapes de la spermatogenèse, notamment la maturation des spermatozoïdes. Les délétions des 3 loci AZF a, b et c, seraient responsables d'atteintes plus ou moins sévères de la spermatogenèse. Au phénotype d'infertilité, correspond tout un éventail de délétions variées en taille et en localisation.

Des biopsies testiculaires chez des hommes azoospermiques porteurs de délétions de la région AZF, ont révélé un éventail étonnamment large d'aspects histologiques, allant du SCOS (sertoli cell-only syndrom), jusqu'à un blocage de maturation spermatique plus ou moins précoce.

L'ICSI (intracytoplasmic sperm injection) est devenue le traitement de choix des infertilités masculines sévères ; mais en contournant les mécanismes de sélection naturelle, on « force » une transmission héréditaire en lignée mâle d'un phénotype d'infertilité. Il est donc recommandé de faire une recherche systématique des microdélétions de l'Y quand une ICSI est envisagée, parallèlement à un conseil génétique.

CONCLUSION

Les études utilisant des modèles animaux de souris transgéniques invalidés et présentant un phénotype de stérilité, continueront à nous apporter, dans les années à venir, des informations précieuses sur d'autres gènes impliqués dans l'infertilité. Une meilleure connaissance des mécanismes de la spermatogenèse, sans négliger le rôle de l'environnement devrait permettre de trouver de nouvelles solutions thérapeutiques, et d'envisager des stratégies de thérapie génique futures.

Article reçu le 16 novembre 1998, accepté le 16 février 1999.

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