ARTICLE
Les systèmes endocrinien, nerveux et immunitaire peuvent interagir
à différents niveaux. Les communications entre ces systèmes
sont obligatoirement complexes, puisque chacun de ces systèmes
est également intrinsèquement complexe. Historiquement,
l'action immunosuppressive des glucocorticoïdes a été
la première évidence des interactions entre ces systèmes
intégrés. Depuis, d'autres observations étayent l'intervention
conjointe de certains peptides/protéines et de leurs récepteurs
dans le système nerveux central, le système immunitaire
et le système endocrinien. Ainsi, de nombreux travaux, tant in
vitro que in vivo, indiquent le rôle de neuropeptides
(substance P, somatostatine, prolactine, endorphines, peptide vasoactif
intestinal...) dans le contrôle de la production de cytokines (IL1,
IL2, IL4, TNF, IFNg...) par les cellules T, les macrophages ou les monocytes,
ainsi que l'effet immunomodulateur de certaines hormones (hormone de croissance
GH, insuline, thyroxine, stéroïdes...) [1, 2]. De même,
certaines cytokines ou facteurs de croissance (IL1, IL6, TNF) agissent
sur l'activité de nerfs périphériques, pouvant modifier
profondément certaines fonctions neuroendocrines (hormone adrénocorticotrope
(ACTH), hormone de croissance (GH), thyréostimuline (TSH)...) et
sur le système nerveux central par des activités neurotrophiques
et/ou neurotoxiques [2-12]. En intervenant dans des processus physiologiques
(sommeil, états de vigilance), l'activation du réseau neuroimmunoendocrinien
a un impact sur l'homéostasie générale (figure
1) ; sa dérégulation par des événements
inflammatoires, tumoraux ou infectieux peut aboutir à des processus
pathologiques [13, 14] ou psychopathologiques [15, 16].
Dans ce contexte, les virus, parasites cellulaires exclusifs, peuvent
modifier ces communications cellulaires et moléculaires [17] en
entretenant avec leurs hôtes des relations complexes (figure
2). Selon le tropisme initial du virus, diverses pathologies neurologiques
[18-20], psychiatriques [21] ou endocriniennes [22, 23] peuvent être
la conséquence de ces modifications, sans que le virus puisse toujours
être identifiable.
Homéostasie cérébrale
et virus neurotropes
Dans le système nerveux central, les virus à potentialité
neurotrope sont capables de détruire les cellules qu'ils infectent
(lyse des membranes cellulaires, extinction de la synthèse protéique).
Dans certains cas, la pathologie peut être dictée par un
processus médié par le système immunitaire. Ce processus
immunopathologique fait intervenir un scénario d'attaque des cellules
infectées par des cellules immunocompétentes (CTL MHC restreints,
activation de protéines cytotoxiques...). Mais les virus peuvent
adopter une stratégie de réplication non lytique afin de
survivre de façon symbiotique au sein de la cellule qu'ils parasitent
tout en échappant au système de surveillance immunitaire.
Cette persistance virale, qui nécessite une certaine intégrité
des fonctions de base de la cellule, peut être à l'origine
de perturbations de l'homéostasie cérébrale [19].
Cette stratégie fait intervenir des facteurs d'hôte et des
facteurs viraux, en favorisant, en particulier, la genèse de particules
virales défectives ou de variants viraux et/ou une atténuation
de l'expression virale dans des cellules qui gardent leur morphologie
et leur phénotype [18, 19, 24-26]. De ces relations virus-cellules
va suivre une série de réponses de la cellule hôte
: changements des fonctions métaboliques, endocriniennes, neurologiques
et immunologiques (figure 2).
C'est l'hypothèse du délit de fuite viral (hit and run)
formulée dès les années 1980 par M.B.A. Oldstone
[18]. Ces perturbations peuvent entraîner des désordres neurologiques,
moteurs ou neuroendocriniens, caractérisés par des processus
de démyélinisation, des troubles cognitifs, des comportements
confusionnels, des démences, des maladies neurodégénératives
ou neuroendocriniennes apparaissant à un moment où le virus
n'est plus détectable. Ainsi l'étiologie virale d'une pathologie
n'est pas toujours aisée à démontrer, mais peut être
appréhendée dans des modèles expérimentaux
(tableau 1) [20, 27-33].
Modèle expérimental
Afin d'analyser les mécanismes mis en jeu dans l'altération
de fonctions de cellules différenciées ou spécialisées
des systèmes immun, endocrinien et nerveux, un modèle d'infection
virale chez la souris a été utilisé [37], en utilisant
la potentialité neurotropique du virus de la maladie de Carré
(CDV).
Pathogénicité du CDV
Ce virus est étroitement apparenté, sur les plans antigénique
et physiopathologique, au virus humain de la rougeole (MV) [34, 35]. CDV
et MV sont des virus stables, essentiellement lymphotropes, mais qui possèdent
de nombreux biotypes, donc une grande variabilité de la pathogénicité.
Ils sont naturellement neurotropes et peuvent atteindre le système
nerveux central par les cellules endothéliales ou les cellules
épendymaires via des cellules immunes infiltrantes (théorie
du « cheval de Troie »). Les atteintes neurologiques présentent
un polymorphisme clinique, avec des encéphalites infectieuses ou
post-infectieuses accompagnées de complications mentales, motrices
et comportementales graves [36] et des encéphalites tardives et
démyélinisantes du cervelet, du tronc et des premiers segments
de la moelle (leucoencéphalite sclérosante subaiguë
ou LESS de l'adolescent et du jeune adulte, rares mais toujours mortelles
et maladie du vieux chien ou ODE). Ces pathologies peuvent même
apparaître chez les sujets infectés sans antécédent
clinique de maladies aiguës.
Inoculation à la souris
Le modèle expérimental reproduit la maladie bi-phasique
observée chez le chien naturellement ou expérimen-talement
infecté. Des souris adultes (Swiss, C3H, balb/c) sont inoculées
dans le parenchyme cérébral ou dans le ventricule latéral
par voie stéréotaxique avec une souche neuroadaptée
de CDV. Les souris infectées développent soit des épisodes
encéphalitiques aigus au cours de la réplication active
du virus, soit des déficits moteurs (paralysie, comportement rotatoire)
ou neuro-endocriniens (obésité morbide) tardifs, associés
à une persistance virale (figure
3) [37-39].
La localisation du matériel viral (ARNm et protéines),
analysé dans les temps précoces d'infection (hybridation
in situ et immunocytochimie), indique une réplication du
virus dans trois grands systèmes neuronaux, avec un même
patron d'expression chez tous les animaux étudiés : l'ensemble
du système limbique (hippocampe, cingulum, septum latéral
et cortex entorhinal), le système monoaminergique (sérotoninergique
du raphé, noradrénergique du locus et dopaminergique de
la substance noire compacte) et l'hypothalamus (figure
4). La réplication virale est élective, symétrique
(suggérant un transport dendritique et axonal plutôt qu'une
simple diffusion), essentiellement neuronale et transitoire. La transition
de l'encéphalite aiguë à l'encéphalite chronique
est caractérisée par un confinement progressif des sites
de réplication du virus avec une diminution concomitante du matériel
viral, le virus n'étant plus retrouvé que dans l'hypothalamus
6 semaines après l'inoculation. La persistance virale dans le système
nerveux central de souris infectées malades, dans les temps tardifs
(5-13 mois après inoculation), se traduit par une atténuation
de la transcription virale, objectivée par la diminution des ARN
messagers codant les protéines virales. On note une diminution
d'expression de la glycoprotéine d'enveloppe F [Bernard A., soumis
pour publication] dont l'importance dans le mécanisme de maintien
de la persistance virale a été démontrée.
En effet, cette protéine intervient dans les processus de fusion
des membranes cellulaires des cellules infectées et donc dans la
diffusion du virus de cellule à cellule : une diminution de son
expression conduira à une séquestration progressive du matériel
viral.
Obésité et CDV
L'obésité apparaît 4 à 5 mois après
l'inoculation de CDV, chez près de 25 % des souris survivant à
l'épisode encéphalitique aigu. Elle est caractérisée
par une augmentation du poids corporel et de la masse adipeuse et par
des taux d'insuline et de leptine plasmatiques très élevés
(tableau 2), caractéristiques
également décrites chez des souris rendues obèses
par lésions hypothalamiques [40-43].
L'identification des cibles précoces du CDV et l'apparition d'une
obésité morbide tardive nous ont conduit à focaliser
notre étude sur l'activité fonctionnelle de l'hypothalamus
des souris infectées (vs les contrôles).
En effet, l'hypothalamus est dans le système nerveux central
une structure intégrative cruciale pour un grand nombre de fonctions
autonomes, endocrines, gnostiques et comportementales, qui garantissent
l'intégrité de l'espèce et l'homéostasie.
Ce système complexe de faisceaux de neurones ascendants et descendants
régit la presque totalité de nos comportements (alimentaire,
sexuel, rénal...). En ce qui concerne le comportement alimentaire
et la dépense énergétique, ces processus d'adaptation
font intervenir une modulation de la libération centrale de neurotransmetteurs
ou de neuropeptides, transportés dans l'hypophyse puis dans la
circulation générale, agissant comme facteurs de croissance
ou comme hormones, ou exerçant leurs fonctions directement dans
le système nerveux central comme neurotransmetteurs modulateurs
activateurs ou inhibiteurs [40] (galanine, hormone de mélanoconcentration
(MCH), neuropeptide Y, cholécystokine, bombésine, CRH, proopiomélanocortine
(POMC) et, plus récemment identifié, l'hypocrétine/oréxine).
Ces processus d'adaptation font intervenir également un mécanisme
endocrinien de libération périphérique de médiateurs
chimiques comme l'insuline ou la leptine. L'hypothalamus est un centre
majeur de régulation de l'homéostasie des fonctions autonomes
et endocriniennes. Il joue un rôle central dans le contrôle
intégré de la prise alimentaire et de la dépense
énergétique grâce à une boucle de rétrocontrôle
(centrale-périphérique-centrale) dont l'altération
pourrait conduire à l'obésité.
Dans notre modèle, l'hypothalamus est une structure remarquablement
permissive pour la réplication virale du CDV. En effet, le virus
est retrouvé dans les noyaux hypothalamiques impliqués dans
le comportement alimentaire (dorsomédian, ventromédian,
aire latérale, noyau arqué) et peut persister sous forme
minimale dans l'hypothalamus de souris obèses, près d'un
an après la primo-infection.
Hypothèses
Inefficacité de la leptine
La leptine [44] est une hormone de la satiété : périphérique,
elle a un pouvoir amaigrissant qui s'exerce par une boucle de rétrocontrôle
vers le système nerveux central [45]. Les souris sont obèses
en dépit d'une très forte concentration de leptine plasmatique.
Ceci pourrait s'expliquer éventuellement par une inefficacité
de cette hormone au niveau de sa liaison avec un récepteur central.
Ce récepteur a été cloné [46], plus de 9 isoformes
qui diffèrent par épissage alternatif d'un même messager
sont décrites et leurs fonctions ne sont pas clairement comprises.
Si l'organisation moléculaire de ces récepteurs est complexe,
retenons simplement les deux formes, courte et longue, qui partagent la
même séquence extracellulaire, mais qui ont des fonctions
probablement très différentes. La forme longue (OB-Rb) est
exprimée majoritairement dans les neurones des noyaux hypothalamiques
impliqués dans le comportement alimentaire [47-49]. Chez les souris
infectées par le CDV, l'expression de OB-Rb subit une modulation
biphasique (figure 5).
Ainsi, dans les temps précoces (7-14 jours post-infection), son
expression est d'abord augmentée (près de deux fois) dans
l'hypothalamus de souris infectées versus les souris non
infectées. Cette augmentation peut être due à une
activation par des cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6, TNFa, dont
nous avons démontré la présence dans l'hypothalamus
des souris infectées [50]), probablement par effet mimétique
sur les récepteurs, un mécanisme évoqué pour
l'action anti-obésité du facteur neurotrophique ciliaire
(CNTF) [51]. En effet, l'organisation moléculaire du récepteur
de la leptine est de type de celle des récepteurs aux cytokines
de classe 1 (gp 130 pour IL6, leukemia inhibitory factor ou LIF,
CNTF). Dans les temps tardifs d'infection (5-13 mois après l'inoculation),
l'expression de OB-Rb est diminuée (de 35 à 79 %) dans l'hypothalamus
de souris obèses, alors que l'expression de la forme courte (Ob-Ra),
par ailleurs moins abondante, n'est pas modifiée (tableau
2). Or, seul OB-Rb serait impliqué dans le mécanisme
de transduction du signal, via des phosphorylations de kinases
(Jak 2) et le recrutement de protéines cytosoliques (STAT 3) [52,
53]. Sa diminution d'expression pourrait donc conduire à une inefficacité
d'action de la leptine sur ses effecteurs moléculaires. Cette diminution
d'expression de OB-Rb pourrait résulter d'une inefficacité
transcriptionnelle des neurones hypothalamiques infectés ou bien
témoigner d'une perte d'un certain contingent de neurones hypothalamiques.
Perturbations monoaminergiques
Cette perturbation hypothalamique est également objectivée
par une diminution de l'expression de monoamines dans l'hypothalamus de
souris obèses (figure 5).
Nous avons déjà observé cette vulnérabilité
des neurones monoaminergiques (dopaminergiques) dans la substance noire
de souris présentant des déficits moteurs tardifs [54].
Outre son implication possible dans le comportement moteur [55], la dopamine
pourrait également participer au comportement alimentaire et hydrique
[56]. Le décours temporel des mécanismes mis en jeu dans
l'obésité murine induite par le CDV, ainsi que l'implication
de neuropeptides/neurotransmetteurs hypothalamiques (NPY, MCH, POMC, monoamines...),
comme gènes candidats, pouvant servir de relais à l'action
de l'hormone et entrant dans le schéma physiopathologique, sont
actuellement en cours d'investigation.
CONCLUSION
L'infection cérébrale par le CDV de souris adultes et les
altérations viro-induites des communications immunoneuroendocriniennes
consécutives peuvent permettre une analyse spatio-temporelle de
marqueurs de l'obésité, des essais de protection de neurones,
ou de restauration pharmacologique de l'équilibre endocrinien.
Considérant la grande variété de maladies humaines
dont l'étiologie n'est toujours pas connue, on peut spéculer
que certaines pourraient être la conséquence d'altérations
viro-induites de fonctions cellulaires spécialisées. Ce
modèle peut servir de paradigme à l'étude de pathologies
neurodégénératives ou neuroendocriniennes humaines
apparaissant à distance dans le temps et dans l'espace d'un épisode
d'infection aiguë.
Article reçu le 17 octobre 1998, accepté le 25 janvier
1999.
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