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Virus and neuroendocrine system : model of murine obesity induced by the canine distemper virus


Annales de Biologie Clinique. Volume 57, Number 3, 291-9, Mai - Juin 1999, Revues générales


Résumé   Summary  

Author(s) : A. Bernard, H. Akaoka, P. Giraudon, M.-F. Belin, Inserm U. 433, Neurobiologie expérimentale et physiopathologie, Faculté de médecine RTH Laennec, rue Guillaume-Paradin, 69372 Lyon cedex 08.

Summary : It is currently well established that the nervous, endocrine and immune systems inter-communicate using biologically active soluble factors, synthesised and produced by these three systems themselves (e.g. immunomodulator effect of hormones, effect of substances secreted by immune cells on endocrine function...). In addition, these systems jointly express receptors for hormones, peptides, growth factors and cytokines. Immuno-neuroendocrine interactions therefore underlie physiological processes and their deregulation can result in various pathological states. By entering into complex relationships with the specialized and differentiated cells of these three systems viruses can alter inter-cellular communication and result in the appearance of pathological processes directly linked to these disturbances. In order to understand the role of viruses in the genesis of neuroimmunoendocrine pathologies, we have developed a cerebral infection model using canine distemper virus (CDV). In infected mice, this paramyxovirus, closely related to the human measles virus, induces early neurological pathologies (encephalitis) which are associated with active viral replication. Mice surviving the acute phase of infection exhibit motor deficits (paralysis and turning behaviour) or obesity during the viral persistence phase, despite the fact that the virus is no longer detectable. The obesity is characterised by hyperinsulinaemia, hyperleptinaemia and hyperplasia of the adipocytes, associated with decreased expression of the OB-Rb hypothalamic leptin receptor and modulated expression of hypothalamic monoamines and neuropeptides. These results support the viral “hit and run” theory, since the initial viral impact in the hypothalamus may be the origin of the changes in later immunoneuroendocrine communication. Thus, certain human neurodegenerative or neuroendocrine diseases may have a previous viral infection aetiology without it being possible to clearly identify the agent responsible.

Keywords : Canine distemper virus – Central nervous system – Obesity – Leptin – Hypothalamus – Neuroimmunoendocrinology.

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ARTICLE

Les systèmes endocrinien, nerveux et immunitaire peuvent interagir à différents niveaux. Les communications entre ces systèmes sont obligatoirement complexes, puisque chacun de ces systèmes est également intrinsèquement complexe. Historiquement, l'action immunosuppressive des glucocorticoïdes a été la première évidence des interactions entre ces systèmes intégrés. Depuis, d'autres observations étayent l'intervention conjointe de certains peptides/protéines et de leurs récepteurs dans le système nerveux central, le système immunitaire et le système endocrinien. Ainsi, de nombreux travaux, tant in vitro que in vivo, indiquent le rôle de neuropeptides (substance P, somatostatine, prolactine, endorphines, peptide vasoactif intestinal...) dans le contrôle de la production de cytokines (IL1, IL2, IL4, TNF, IFNg...) par les cellules T, les macrophages ou les monocytes, ainsi que l'effet immunomodulateur de certaines hormones (hormone de croissance GH, insuline, thyroxine, stéroïdes...) [1, 2]. De même, certaines cytokines ou facteurs de croissance (IL1, IL6, TNF) agissent sur l'activité de nerfs périphériques, pouvant modifier profondément certaines fonctions neuroendocrines (hormone adrénocorticotrope (ACTH), hormone de croissance (GH), thyréostimuline (TSH)...) et sur le système nerveux central par des activités neurotrophiques et/ou neurotoxiques [2-12]. En intervenant dans des processus physiologiques (sommeil, états de vigilance), l'activation du réseau neuroimmunoendocrinien a un impact sur l'homéostasie générale (figure 1) ; sa dérégulation par des événements inflammatoires, tumoraux ou infectieux peut aboutir à des processus pathologiques [13, 14] ou psychopathologiques [15, 16].

Dans ce contexte, les virus, parasites cellulaires exclusifs, peuvent modifier ces communications cellulaires et moléculaires [17] en entretenant avec leurs hôtes des relations complexes (figure 2). Selon le tropisme initial du virus, diverses pathologies neurologiques [18-20], psychiatriques [21] ou endocriniennes [22, 23] peuvent être la conséquence de ces modifications, sans que le virus puisse toujours être identifiable.

Homéostasie cérébrale et virus neurotropes

Dans le système nerveux central, les virus à potentialité neurotrope sont capables de détruire les cellules qu'ils infectent (lyse des membranes cellulaires, extinction de la synthèse protéique). Dans certains cas, la pathologie peut être dictée par un processus médié par le système immunitaire. Ce processus immunopathologique fait intervenir un scénario d'attaque des cellules infectées par des cellules immunocompétentes (CTL MHC restreints, activation de protéines cytotoxiques...). Mais les virus peuvent adopter une stratégie de réplication non lytique afin de survivre de façon symbiotique au sein de la cellule qu'ils parasitent tout en échappant au système de surveillance immunitaire. Cette persistance virale, qui nécessite une certaine intégrité des fonctions de base de la cellule, peut être à l'origine de perturbations de l'homéostasie cérébrale [19]. Cette stratégie fait intervenir des facteurs d'hôte et des facteurs viraux, en favorisant, en particulier, la genèse de particules virales défectives ou de variants viraux et/ou une atténuation de l'expression virale dans des cellules qui gardent leur morphologie et leur phénotype [18, 19, 24-26]. De ces relations virus-cellules va suivre une série de réponses de la cellule hôte : changements des fonctions métaboliques, endocriniennes, neurologiques et immunologiques (figure 2). C'est l'hypothèse du délit de fuite viral (hit and run) formulée dès les années 1980 par M.B.A. Oldstone [18]. Ces perturbations peuvent entraîner des désordres neurologiques, moteurs ou neuroendocriniens, caractérisés par des processus de démyélinisation, des troubles cognitifs, des comportements confusionnels, des démences, des maladies neurodégénératives ou neuroendocriniennes apparaissant à un moment où le virus n'est plus détectable. Ainsi l'étiologie virale d'une pathologie n'est pas toujours aisée à démontrer, mais peut être appréhendée dans des modèles expérimentaux (tableau 1) [20, 27-33].

Modèle expérimental

Afin d'analyser les mécanismes mis en jeu dans l'altération de fonctions de cellules différenciées ou spécialisées des systèmes immun, endocrinien et nerveux, un modèle d'infection virale chez la souris a été utilisé [37], en utilisant la potentialité neurotropique du virus de la maladie de Carré (CDV).

Pathogénicité du CDV

Ce virus est étroitement apparenté, sur les plans antigénique et physiopathologique, au virus humain de la rougeole (MV) [34, 35]. CDV et MV sont des virus stables, essentiellement lymphotropes, mais qui possèdent de nombreux biotypes, donc une grande variabilité de la pathogénicité. Ils sont naturellement neurotropes et peuvent atteindre le système nerveux central par les cellules endothéliales ou les cellules épendymaires via des cellules immunes infiltrantes (théorie du « cheval de Troie »). Les atteintes neurologiques présentent un polymorphisme clinique, avec des encéphalites infectieuses ou post-infectieuses accompagnées de complications mentales, motrices et comportementales graves [36] et des encéphalites tardives et démyélinisantes du cervelet, du tronc et des premiers segments de la moelle (leucoencéphalite sclérosante subaiguë ou LESS de l'adolescent et du jeune adulte, rares mais toujours mortelles et maladie du vieux chien ou ODE). Ces pathologies peuvent même apparaître chez les sujets infectés sans antécédent clinique de maladies aiguës.

Inoculation à la souris

Le modèle expérimental reproduit la maladie bi-phasique observée chez le chien naturellement ou expérimen-talement infecté. Des souris adultes (Swiss, C3H, balb/c) sont inoculées dans le parenchyme cérébral ou dans le ventricule latéral par voie stéréotaxique avec une souche neuroadaptée de CDV. Les souris infectées développent soit des épisodes encéphalitiques aigus au cours de la réplication active du virus, soit des déficits moteurs (paralysie, comportement rotatoire) ou neuro-endocriniens (obésité morbide) tardifs, associés à une persistance virale (figure 3) [37-39].

La localisation du matériel viral (ARNm et protéines), analysé dans les temps précoces d'infection (hybridation in situ et immunocytochimie), indique une réplication du virus dans trois grands systèmes neuronaux, avec un même patron d'expression chez tous les animaux étudiés : l'ensemble du système limbique (hippocampe, cingulum, septum latéral et cortex entorhinal), le système monoaminergique (sérotoninergique du raphé, noradrénergique du locus et dopaminergique de la substance noire compacte) et l'hypothalamus (figure 4). La réplication virale est élective, symétrique (suggérant un transport dendritique et axonal plutôt qu'une simple diffusion), essentiellement neuronale et transitoire. La transition de l'encéphalite aiguë à l'encéphalite chronique est caractérisée par un confinement progressif des sites de réplication du virus avec une diminution concomitante du matériel viral, le virus n'étant plus retrouvé que dans l'hypothalamus 6 semaines après l'inoculation. La persistance virale dans le système nerveux central de souris infectées malades, dans les temps tardifs (5-13 mois après inoculation), se traduit par une atténuation de la transcription virale, objectivée par la diminution des ARN messagers codant les protéines virales. On note une diminution d'expression de la glycoprotéine d'enveloppe F [Bernard A., soumis pour publication] dont l'importance dans le mécanisme de maintien de la persistance virale a été démontrée. En effet, cette protéine intervient dans les processus de fusion des membranes cellulaires des cellules infectées et donc dans la diffusion du virus de cellule à cellule : une diminution de son expression conduira à une séquestration progressive du matériel viral.

Obésité et CDV

L'obésité apparaît 4 à 5 mois après l'inoculation de CDV, chez près de 25 % des souris survivant à l'épisode encéphalitique aigu. Elle est caractérisée par une augmentation du poids corporel et de la masse adipeuse et par des taux d'insuline et de leptine plasmatiques très élevés (tableau 2), caractéristiques également décrites chez des souris rendues obèses par lésions hypothalamiques [40-43].

L'identification des cibles précoces du CDV et l'apparition d'une obésité morbide tardive nous ont conduit à focaliser notre étude sur l'activité fonctionnelle de l'hypothalamus des souris infectées (vs les contrôles).

En effet, l'hypothalamus est dans le système nerveux central une structure intégrative cruciale pour un grand nombre de fonctions autonomes, endocrines, gnostiques et comportementales, qui garantissent l'intégrité de l'espèce et l'homéostasie. Ce système complexe de faisceaux de neurones ascendants et descendants régit la presque totalité de nos comportements (alimentaire, sexuel, rénal...). En ce qui concerne le comportement alimentaire et la dépense énergétique, ces processus d'adaptation font intervenir une modulation de la libération centrale de neurotransmetteurs ou de neuropeptides, transportés dans l'hypophyse puis dans la circulation générale, agissant comme facteurs de croissance ou comme hormones, ou exerçant leurs fonctions directement dans le système nerveux central comme neurotransmetteurs modulateurs activateurs ou inhibiteurs [40] (galanine, hormone de mélanoconcentration (MCH), neuropeptide Y, cholécystokine, bombésine, CRH, proopiomélanocortine (POMC) et, plus récemment identifié, l'hypocrétine/oréxine). Ces processus d'adaptation font intervenir également un mécanisme endocrinien de libération périphérique de médiateurs chimiques comme l'insuline ou la leptine. L'hypothalamus est un centre majeur de régulation de l'homéostasie des fonctions autonomes et endocriniennes. Il joue un rôle central dans le contrôle intégré de la prise alimentaire et de la dépense énergétique grâce à une boucle de rétrocontrôle (centrale-périphérique-centrale) dont l'altération pourrait conduire à l'obésité.

Dans notre modèle, l'hypothalamus est une structure remarquablement permissive pour la réplication virale du CDV. En effet, le virus est retrouvé dans les noyaux hypothalamiques impliqués dans le comportement alimentaire (dorsomédian, ventromédian, aire latérale, noyau arqué) et peut persister sous forme minimale dans l'hypothalamus de souris obèses, près d'un an après la primo-infection.

Hypothèses

Inefficacité de la leptine

La leptine [44] est une hormone de la satiété : périphérique, elle a un pouvoir amaigrissant qui s'exerce par une boucle de rétrocontrôle vers le système nerveux central [45]. Les souris sont obèses en dépit d'une très forte concentration de leptine plasmatique. Ceci pourrait s'expliquer éventuellement par une inefficacité de cette hormone au niveau de sa liaison avec un récepteur central. Ce récepteur a été cloné [46], plus de 9 isoformes qui diffèrent par épissage alternatif d'un même messager sont décrites et leurs fonctions ne sont pas clairement comprises. Si l'organisation moléculaire de ces récepteurs est complexe, retenons simplement les deux formes, courte et longue, qui partagent la même séquence extracellulaire, mais qui ont des fonctions probablement très différentes. La forme longue (OB-Rb) est exprimée majoritairement dans les neurones des noyaux hypothalamiques impliqués dans le comportement alimentaire [47-49]. Chez les souris infectées par le CDV, l'expression de OB-Rb subit une modulation biphasique (figure 5). Ainsi, dans les temps précoces (7-14 jours post-infection), son expression est d'abord augmentée (près de deux fois) dans l'hypothalamus de souris infectées versus les souris non infectées. Cette augmentation peut être due à une activation par des cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6, TNFa, dont nous avons démontré la présence dans l'hypothalamus des souris infectées [50]), probablement par effet mimétique sur les récepteurs, un mécanisme évoqué pour l'action anti-obésité du facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) [51]. En effet, l'organisation moléculaire du récepteur de la leptine est de type de celle des récepteurs aux cytokines de classe 1 (gp 130 pour IL6, leukemia inhibitory factor ou LIF, CNTF). Dans les temps tardifs d'infection (5-13 mois après l'inoculation), l'expression de OB-Rb est diminuée (de 35 à 79 %) dans l'hypothalamus de souris obèses, alors que l'expression de la forme courte (Ob-Ra), par ailleurs moins abondante, n'est pas modifiée (tableau 2). Or, seul OB-Rb serait impliqué dans le mécanisme de transduction du signal, via des phosphorylations de kinases (Jak 2) et le recrutement de protéines cytosoliques (STAT 3) [52, 53]. Sa diminution d'expression pourrait donc conduire à une inefficacité d'action de la leptine sur ses effecteurs moléculaires. Cette diminution d'expression de OB-Rb pourrait résulter d'une inefficacité transcriptionnelle des neurones hypothalamiques infectés ou bien témoigner d'une perte d'un certain contingent de neurones hypothalamiques.

Perturbations monoaminergiques

Cette perturbation hypothalamique est également objectivée par une diminution de l'expression de monoamines dans l'hypothalamus de souris obèses (figure 5). Nous avons déjà observé cette vulnérabilité des neurones monoaminergiques (dopaminergiques) dans la substance noire de souris présentant des déficits moteurs tardifs [54]. Outre son implication possible dans le comportement moteur [55], la dopamine pourrait également participer au comportement alimentaire et hydrique [56]. Le décours temporel des mécanismes mis en jeu dans l'obésité murine induite par le CDV, ainsi que l'implication de neuropeptides/neurotransmetteurs hypothalamiques (NPY, MCH, POMC, monoamines...), comme gènes candidats, pouvant servir de relais à l'action de l'hormone et entrant dans le schéma physiopathologique, sont actuellement en cours d'investigation.

CONCLUSION

L'infection cérébrale par le CDV de souris adultes et les altérations viro-induites des communications immunoneuroendocriniennes consécutives peuvent permettre une analyse spatio-temporelle de marqueurs de l'obésité, des essais de protection de neurones, ou de restauration pharmacologique de l'équilibre endocrinien. Considérant la grande variété de maladies humaines dont l'étiologie n'est toujours pas connue, on peut spéculer que certaines pourraient être la conséquence d'altérations viro-induites de fonctions cellulaires spécialisées. Ce modèle peut servir de paradigme à l'étude de pathologies neurodégénératives ou neuroendocriniennes humaines apparaissant à distance dans le temps et dans l'espace d'un épisode d'infection aiguë.

Article reçu le 17 octobre 1998, accepté le 25 janvier 1999.

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