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Enquête diagnostique en pathologies hyperprolactinémiques


Annales de Biologie Clinique. Volume 57, Number 3, 330-3, Mai - Juin 1999, Dossier : 5e journée scientifique de la SFBC


Résumé  

Author(s) : P. Jaquet, P. Moatti, Service d’endocrinologie et maladies métaboliques, CHU Timone, 264, rue Saint-Pierre, 13005 Marseille.

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ARTICLE

Le dosage de la prolactine plasmatique est devenu, au cours des deux dernières décennies, un examen systématiquement pratiqué chez les patientes présentant des troubles de la fonction sexuelle. Chez la femme consultant pour aménorrhée avec ou sans galactorrhée, une hyperprolactinémie est retrouvée dans 12 à 27 % des cas. La valeur seuil définissant l'hyperprolactinémie varie entre 20 et 30 mg/l selon les différentes méthodes immunométriques utilisées. Plus récemment, la méthode de dosage par chimioluminescence a été mise au point. Elle évalue la limite supérieure de la normale à 30 mg/l (ou 636 mU/l). Les standards sont calibrés par rapport au standard international WHO 84/500 (IRP3) titrant à 21 UI/mg de prolactine. Chez le sujet normal, la sécrétion de prolactine varie au cours du nycthémère et plusieurs types de rythmes ont pu être individualisés. Le rythme circadien est fait d'une diminution des valeurs dans la matinée avec une valeur nadir vers 12 heures, suivie d'un pic postprandial vers 15 heures et surtout d'une élévation nocturne dont le zénith se situe vers 2 heures du matin [l]. Cette rythmicité persiste, malgré l'élévation physiologique de prolactine chez la femme, durant la grossesse et la lactation. Sur ce rythme nycthéméral se superposent des variations ultradiennes rapides avec des périodes de 90 min environ [1]. Durant le cycle menstruel, certaines publications font état d'une élévation modérée de l'amplitude ainsi que de la fréquence des pics ultradiens de prolactine au moment de l'ovulation et en phase lutéale [2]. Le rôle des stress dans la libération de prolactine a été discuté [3]. La prolactine étant essentiellement régulée par le frein hypothalamique dopaminergique, sa réponse aux stress est clairement de moindre amplitude que celle observée pour l'hormone de croissance ou l'ACTH. Il faut un effort athlétique intense et prolongé pour élever les valeurs de prolactine au-dessus de 100 mg/l [4]. Il en découle que la mesure d'un taux isolé, le matin, est suffisante pour distinguer normo- et hyperprolactinémie dans le cadre d'une enquête diagnostique d'infertilité.

Dans la présente étude, nous analysons 151 cas de consultants adressés, en première intention au décours d'un dépistage d'hyperprolactinémie. L'objectif est de caractériser les profils clinico-biologiques de ces patients et d'évaluer la fréquence des diverses étiologies d'hyperprolactinémie.

Patients et méthodes

Patients

Il s'agissait de 117 femmes (77 %) et 34 hommes (23 %) dont l'âge, au moment du diagnostic, était très dispersé (extrêmes 14-83 ans). En fait, chez la femme, 90 % des diagnostics d'hyperprolactinémie sont établis en période d'activité reproductive à un âge moyen de 32 ± 9 ans (moyenne ± écart-type). Chez la femme, le symptôme d'appel le plus fréquent est une galactorrhée (63 %) rarement isolée et associée à une aménorrhée (54 %) ou une oligospanioménorrhée (9 %). Dans 7 % des cas, il s'agissait d'une aménorrhée-galactorrhée postpartum. Classiquement, l'hyperprolactinémie retentit sur la fonction sexuelle. Dans cette série, seules 13 % des femmes accusaient une baisse notable de leur libido ou une dyspareunie. Enfin, l'interrogatoire systématisé mettait en évidence la présence de céphalées fronto-orbitaires, évocatrices de lésions hypophysaires dans 47 % des cas. Chez l'homme, le syndrome tumoral céphalalgique est motif d'adressage dans 70 % des cas. La co-existence d'un syndrome de compression chiasmatique, avec amputations du champ visuel se retrouvait dans la moitié des cas. L'atteinte de la fonction gonadotrope, traduite par une impuissance érectile, était beaucoup plus fréquente puisque rapportée par 65 % des hommes. Il faut noter la rareté de la gynécomastie retrouvée à l'examen chez 15 % des hommes.

Traitements antérieurs

Sachant les actions hyperprolactinémiantes de divers médicaments, l'anamnèse a systématiquement recherché une étiologie médicamenteuse à l'hyperprolactinémie. Quarante-cinq pour cent des consultantes avaient, à un moment donné, pris une contraception œstroprogestative, 15 % d'entre elles, au moment du dépistage, étaient sous œstroprogestatifs. Il faut enfin remarquer qu'une fois sur quatre ces traitements avaient été institués à titre de régularisation de troubles du cycle à type d'oligospanioménorrhée. La durée de la prise des œstroprogestatifs ne paraît pas avoir d'incidence sur l'installation de l'hyperprolactinémie. Dans notre série, elle varie de 1 à 15 ans. Hormis les œstroprogestatifs, 7 % de la population, au moment du diagnostic, absorbait des drogues hyperprolactinémiantes. Il s'agit essentiellement d'antidépresseurs (3/4 cas) et d'antiémétiques dérivés du métoclopramide (1/4 cas). Il faut enfin souligner, chez une femme sur cinq, la prise d'inhibiteurs de la sécrétion de prolactine, à type de bromocriptine, instituée préalablement à tout dépistage d'hyperprolactinémie. Ce type de traitement a été introduit, à titre d'essai devant soit une galactorrhée (37 %), soit des troubles des cycles allant de l'anovulation à l'aménorrhée-galactorrhée chez les autres patientes. Le rationnel d'un tel traitement médical d'épreuve reste discutable.

Méthodes

L'enquête systématique fut la suivante : recontrôle du taux de prolactine basal (1 prélèvement entre 9 et 10 h du matin). Évaluation pharmacodynamique de la sécrétion de prolactine après stimulation par TRH (100 mg/IV) suivi, 2 heures après, par l'administration de métoclopramide (1 mg/IV). À l'exclusion des hyperprolactinémies iatrogènes, ces épreuves ont été réalisées chez 66 % des patients. Dosage basal de TSH et T4 libre. Enfin, chez les patients porteurs de tumeurs hypophysaires, l'exploration plus détaillée des différents secteurs antéhypophysaires a été proposée. Chez l'homme, la testostérone n'a été contrôlée que dans 88 % des cas. Enfin, 84 % des patients ont (ou avaient préalablement) été explorés par imagerie hypophysaire (tomodensitométrie ou résonance magnétique nucléaire).

Résultats

Confirmation de l'hyperprolactinémie

Le taux basal de prolactine, recontrôlé chez les 151 patients, est retrouvé supérieur à 25 mg/l, soit au- dessus des valeurs normales du dosage (Irma, Immunotech) dans 95 % des cas. Chez seulement 8 patientes adressées au vu d'un examen préalable dépistant une hyperprolactinémie (prolactine > 25 mg/l) le recontrôle permet d'infirmer la notion d'hyperprolactinémie (erreur technique, stress, hyperprolactinémie iatrogène occulte... ?). Ces données soulignent la puissance du dosage de la prolactine dans le dépistage de l'hyperprolactinémie.

Orientation étiologique en fonction du taux basal de prolactine

L'histogramme de répartition des valeurs de prolactine est clairement différent selon le sexe (figure 1). La valeur moyenne, chez la femme, est de 122 ± 30 mg/l (M ± erreur standard). L'analyse individuelle fait apparaître des valeurs entre 25-100 mg/l dans 71 % des cas et des valeurs entre 100-300 mg/l dans 23 % des cas. Sachant, chez la femme, la fréquence des lésions tumorales du type des microprolactinomes hypophysaires, ces données soulignent le caractère non discriminatif du seul taux de base de prolactine qui se retrouve aux mêmes niveaux en cas de pathologies lésionnelle ou iatrogène. Chez l'homme, la répartition des taux de prolactine est inhomogène. Des valeurs inférieures à 100 mg/l ne se retrouvent que chez 15 % d'entre eux. Le taux moyen de prolactine est, 863 ±
216 mg/l, traduit la prépondérance étiologique des hypersécrétions tumorales. Dans notre série de 34 hommes, 44 % présentaient des valeurs basales de prolactine entre 300 et 22 000 mg/l signant le diagnostic de prolactinome envahissant.

Valeur des tests pharmacologiques

Les réponses stimulatives à l'administration de TRH et de métoclopramide sont classiquement considérées comme positives si le pic de prolactine est supérieur de 100 % par rapport à la valeur basale définie au temps zéro du test. Parmi les 92 patients investigués, les réponses pharmacodynamiques de prolactine à ces deux tests sont négatives dans 62 % des cas orientant vers un diagnostic d'hyperprolactinémie tumorale. Les réponses de prolactine aux deux tests, positives chez 28 % des patients, ont toujours été corrélés à un diagnostic d'hyperprolactinémie non tumorale. Il reste cependant 9 explorations aboutissant à des réponses dissociées aux tests. L'ensemble de ces données permet de conclure que l'exploration pharmacodynamique de la sécrétion de prolactine, si elle a une valeur indicative, n'est pas d'une aide spécifique à l'orientation étiologique.

Les autres dosages hormonaux

Les dosages systématiques de TSH et T4 libre visaient à dépister une hypothyroïdie à l'origine de l'hyperprolactinémie. Ils se sont avérés normaux sauf dans 2 cas. Cela permet de proposer que l'hypothyroïdie n'est causale dans l'hyperprolactinémie que dans moins de 2 % des cas. Les contrôles des autres paramètres hormonaux se sont avérés peu utiles à l'orientation étiologique de l'hyperprolactinémie. Ces dosages n'ont leur valeur que pour apprécier d'éventuels déficits ou hypersécrétions des autres lignées antéhypophysaires dans le cadre des pathologies tumorales.

Apport de la neuroradiologie

Ces examens (tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique) ont confirmé le diagnostic de microprolactinome chez 32 % des patients explorés, avec une forte prédominance liée au sexe (92 % de femmes). Un macroprolactinome a été identifié chez 29 % des patients dont respectivement 59 et 41 % d'hommes et de femmes. Dans 7 % des cas, l'enquête neuroradiologique mettait en évidence d'autres lésions, ultérieurement confirmées par l'anatomopathologie comme étant des adénomes hypophysaires mixtes (GH + prolactine) ou gonadotropes. Enfin, une selle turcique vide a été observée chez 5 patients. Ceci permet de proposer que l'hyperprolactinémie secondaire à une hernie arachnoïdienne intrasellaire représente environ 3 % des cas d'hyperprolactinémies. Enfin, l'hyperprolactinémie fut à l'origine du diagnostic de méningiome parasellaire dans 2 cas. Dans 27 % des explorations neuroradiologiques, l'hypophyse était soit normale (18 %), soit hyperplasique ou hétérogène (9 %) sans que l'on puisse mettre d'étiquette étiologique à ces derniers aspects (hypophysite ?).

Dépistage des macroprolactinémies

Dans l'espèce humaine, les analyses chromatographiques ont révélé que la forme dominante de prolactine était représentée par le monomère de 199 amino-acides représentant 70 à 90 % de l'immunoréactivité totale [5]. En 1985, Jackson et al. [6] introduisent le concept de macroprolactinémie caractérisant l'hyperprolactinémie liée à des formes moléculaires lourdes (150 kD) dans une série de 5 femmes modérément hyperprolactinémiques et conservant des cycles ovulatoires. Le dépistage de ces macroprolactinémies est motivé par la présence d'une galactorrhée isolée. Dans notre série, 9 des 12 patientes hyperprolactinémiques, avec cycles menstruels conservés, se présentent avec une macroprolactinémie. Après filtration sur gel d ACA44 (Pharmacia), les 9 sérums se distinguent par la présence soit d'une forme lourde de 150 kD (n = 6) soit par la présence d'un matériel de poids intermédiaire de 50 kD (n = 3). L'incubation de ces sérums avec du MgCl2 4 molaire permet la conversion de la prolactine lourde en prolactine monomérique [7].

Leite et al. [8] ont démontré la présence d'auto-anticorps antiprolactine, dans le sérum de ces patientes, capables de lier 91 ± 7 % de la prolactine. Ces observations sont confirmées par une autre étude [7] montrant que les macroprolactines se comportaient comme des immunoglobulines après chromatographie d'affinité sur la protéine A. Dans notre série, la fréquence de la macroprolactinémie est évaluée à 9 %. Cette valeur est faible comparée aux fréquences de 20-24 % publiées récemment par des laboratoires d'hôpitaux centraux [9, 10]. L'explication du faible pouvoir biologique de ces formes lourdes de prolactine reste à fournir (faible pouvoir de diffusion vasculaire de l'hormone liée aux anticorps, interférence des auto-anticorps sur la liaison de l'hormone à son récepteur...). Notre opinion est que l'analyse chromatographique de prolactine devrait être proposée dans les cas d'hyperprolactinémie inexpliquée. Un tel diagnostic évite la répétition d'explorations neuroradiologiques et endocriniennes à la recherche de lésions hypophysaires infraradiologiques. Enfin, étant donné l'absence de toute pathogénéicité des macroprolactinémies, leur mise en évidence à la fois rassure les patientes quant à leur fécondité et à la fois lève toute contre-indication à la prise d'œstroprogestatifs.

REFERENCES

1. Veldhuis JD, Johnson ML. Operating characteristics of the hypothalamopituitary-gonadal axis in men : circadian, ultradien, and pulsatile release of prolactin and its temporal coupling with luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 6 : 116-23.

2. Clifton DK, Aksei S, Bremmer WJ, Steiner RA, Soules MR. Statistical evaluation of coincident prolactin and luteinizing hormone pulses during the normal menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1988 ; 67 : 832-8.

3. Dewailly D, Buvat J, Fossati P. Physiologie de la prolactine. Encycl Med Chir (Paris, France), Glandes-Nutrition, 10017M10, 9-1984, 14 p.

4. Baker ER, Mathur RS, Landgrebe SC, Moody LO, Williamson HO. Plasma gonadotropins, prolactin, and steroid hormones concentrations in female runners immediately after a long-distance run. Fertil Steril 1982 ; 38 : 38-41.

5. Andino NA, Bidot CN, Valdes M, Machdo AJ. Chromatographic patterns of circulating prolactin in ovulatory hyperprolactinemia. Fertil Steril 1985 ; 44 : 600-5.

6. Jackson RD, Wortsman J, Malarkey WB. Characterization of a large molecular weight prolactin in women with hyperprolactinemia and normal menses. J Clin Endocrinol Metab 1985 ; 61 : 258-64.

7. Brue T, Rossi E, Caruso E, et al. Hyperprolactinemia with predominant high molecular weight immuno-reactive prolactin variants : a study of 20 patients and review of the litterature. Exp Clin Endocrinol (Life Sci Adv) 1993 ; 12 : 201-13.

8. Leite V, Cosby H, Sobrinho LG, Fresnoza A, Santos MA, Friesen HG. Characterization of bigbig prolactin in patients with hyperprolactinemia. Clin Endocr 1992 ; 37 : 365-72.

9. Bjoro T, Morkrid L, Wergeland R, et al. Frequency of hyperprolactinemia due to large molecular weight prolactin (150-170 kD PRL). Scand J Clin Lab Invest 1995 ; 55 : 139-47.

10. Fahie-Wilson MN, Soule SG. Macroprolactinemia : contribution to hyperprolactinemia in district general hospital and evaluation of a sreening test based on precipitation with polyethylene glycol. Ann Clin Biochem 1997 ; 34 : 252-8.


 

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