ARTICLE
Le dosage de la prolactine plasmatique est devenu,
au cours des deux dernières décennies, un examen systématiquement
pratiqué chez les patientes présentant des troubles de la
fonction sexuelle. Chez la femme consultant pour aménorrhée
avec ou sans galactorrhée, une hyperprolactinémie est retrouvée
dans 12 à 27 % des cas. La valeur seuil définissant l'hyperprolactinémie
varie entre 20 et 30 mg/l selon les différentes méthodes
immunométriques utilisées. Plus récemment, la méthode
de dosage par chimioluminescence a été mise au point. Elle
évalue la limite supérieure de la normale à 30 mg/l
(ou 636 mU/l). Les standards sont calibrés par rapport au standard
international WHO 84/500 (IRP3) titrant à 21 UI/mg de prolactine.
Chez le sujet normal, la sécrétion de prolactine varie au
cours du nycthémère et plusieurs types de rythmes ont pu
être individualisés. Le rythme circadien est fait d'une diminution
des valeurs dans la matinée avec une valeur nadir vers 12 heures,
suivie d'un pic postprandial vers 15 heures et surtout d'une élévation
nocturne dont le zénith se situe vers 2 heures du matin [l]. Cette
rythmicité persiste, malgré l'élévation physiologique
de prolactine chez la femme, durant la grossesse et la lactation. Sur
ce rythme nycthéméral se superposent des variations ultradiennes
rapides avec des périodes de 90 min environ [1]. Durant le cycle
menstruel, certaines publications font état d'une élévation
modérée de l'amplitude ainsi que de la fréquence
des pics ultradiens de prolactine au moment de l'ovulation et en phase
lutéale [2]. Le rôle des stress dans la libération
de prolactine a été discuté [3]. La prolactine étant
essentiellement régulée par le frein hypothalamique dopaminergique,
sa réponse aux stress est clairement de moindre amplitude que celle
observée pour l'hormone de croissance ou l'ACTH. Il faut un effort
athlétique intense et prolongé pour élever les valeurs
de prolactine au-dessus de 100 mg/l [4]. Il en découle que la mesure
d'un taux isolé, le matin, est suffisante pour distinguer normo-
et hyperprolactinémie dans le cadre d'une enquête diagnostique
d'infertilité.
Dans la présente étude, nous analysons
151 cas de consultants adressés, en première intention au
décours d'un dépistage d'hyperprolactinémie. L'objectif
est de caractériser les profils clinico-biologiques de ces patients
et d'évaluer la fréquence des diverses étiologies
d'hyperprolactinémie.
Patients et méthodes
Patients
Il s'agissait de 117 femmes (77 %) et 34 hommes
(23 %) dont l'âge, au moment du diagnostic, était très
dispersé (extrêmes 14-83 ans). En fait, chez la femme, 90
% des diagnostics d'hyperprolactinémie sont établis en période
d'activité reproductive à un âge moyen de 32 ±
9 ans (moyenne ± écart-type). Chez la femme, le symptôme
d'appel le plus fréquent est une galactorrhée (63 %) rarement
isolée et associée à une aménorrhée
(54 %) ou une oligospanioménorrhée (9 %). Dans 7 % des cas,
il s'agissait d'une aménorrhée-galactorrhée postpartum.
Classiquement, l'hyperprolactinémie retentit sur la fonction sexuelle.
Dans cette série, seules 13 % des femmes accusaient une baisse
notable de leur libido ou une dyspareunie. Enfin, l'interrogatoire systématisé
mettait en évidence la présence de céphalées
fronto-orbitaires, évocatrices de lésions hypophysaires
dans 47 % des cas. Chez l'homme, le syndrome tumoral céphalalgique
est motif d'adressage dans 70 % des cas. La co-existence d'un syndrome
de compression chiasmatique, avec amputations du champ visuel se retrouvait
dans la moitié des cas. L'atteinte de la fonction gonadotrope,
traduite par une impuissance érectile, était beaucoup plus
fréquente puisque rapportée par 65 % des hommes. Il faut
noter la rareté de la gynécomastie retrouvée à
l'examen chez 15 % des hommes.
Traitements antérieurs
Sachant les actions hyperprolactinémiantes
de divers médicaments, l'anamnèse a systématiquement
recherché une étiologie médicamenteuse à l'hyperprolactinémie.
Quarante-cinq pour cent des consultantes avaient, à un moment donné,
pris une contraception œstroprogestative, 15 % d'entre elles, au
moment du dépistage, étaient sous œstroprogestatifs.
Il faut enfin remarquer qu'une fois sur quatre ces traitements avaient
été institués à titre de régularisation
de troubles du cycle à type d'oligospanioménorrhée.
La durée de la prise des œstroprogestatifs ne paraît
pas avoir d'incidence sur l'installation de l'hyperprolactinémie.
Dans notre série, elle varie de 1 à 15 ans. Hormis les œstroprogestatifs,
7 % de la population, au moment du diagnostic, absorbait des drogues hyperprolactinémiantes.
Il s'agit essentiellement d'antidépresseurs (3/4 cas) et d'antiémétiques
dérivés du métoclopramide (1/4 cas). Il faut enfin
souligner, chez une femme sur cinq, la prise d'inhibiteurs de la sécrétion
de prolactine, à type de bromocriptine, instituée préalablement
à tout dépistage d'hyperprolactinémie. Ce type de
traitement a été introduit, à titre d'essai devant
soit une galactorrhée (37 %), soit des troubles des cycles allant
de l'anovulation à l'aménorrhée-galactorrhée
chez les autres patientes. Le rationnel d'un tel traitement médical
d'épreuve reste discutable.
Méthodes
L'enquête systématique fut la suivante
: recontrôle du taux de prolactine basal (1 prélèvement
entre 9 et 10 h du matin). Évaluation pharmacodynamique de la sécrétion
de prolactine après stimulation par TRH (100 mg/IV) suivi, 2 heures
après, par l'administration de métoclopramide (1 mg/IV).
À l'exclusion des hyperprolactinémies iatrogènes,
ces épreuves ont été réalisées chez
66 % des patients. Dosage basal de TSH et T4 libre. Enfin, chez les patients
porteurs de tumeurs hypophysaires, l'exploration plus détaillée
des différents secteurs antéhypophysaires a été
proposée. Chez l'homme, la testostérone n'a été
contrôlée que dans 88 % des cas. Enfin, 84 % des patients
ont (ou avaient préalablement) été explorés
par imagerie hypophysaire (tomodensitométrie ou résonance
magnétique nucléaire).
Résultats
Confirmation de l'hyperprolactinémie
Le taux basal de prolactine, recontrôlé
chez les 151 patients, est retrouvé supérieur à 25
mg/l, soit au- dessus des valeurs normales du dosage (Irma, Immunotech)
dans 95 % des cas. Chez seulement 8 patientes adressées au vu d'un
examen préalable dépistant une hyperprolactinémie
(prolactine > 25 mg/l) le recontrôle permet d'infirmer la notion
d'hyperprolactinémie (erreur technique, stress, hyperprolactinémie
iatrogène occulte... ?). Ces données soulignent la puissance
du dosage de la prolactine dans le dépistage de l'hyperprolactinémie.
Orientation étiologique
en fonction du taux basal de prolactine
L'histogramme de répartition des valeurs
de prolactine est clairement différent selon le sexe (figure
1). La valeur moyenne, chez la femme, est de 122 ± 30 mg/l
(M ± erreur standard). L'analyse individuelle fait apparaître
des valeurs entre 25-100 mg/l dans 71 % des cas et des valeurs entre 100-300
mg/l dans 23 % des cas. Sachant, chez la femme, la fréquence des
lésions tumorales du type des microprolactinomes hypophysaires,
ces données soulignent le caractère non discriminatif du
seul taux de base de prolactine qui se retrouve aux mêmes niveaux
en cas de pathologies lésionnelle ou iatrogène. Chez l'homme,
la répartition des taux de prolactine est inhomogène. Des
valeurs inférieures à 100 mg/l ne se retrouvent que chez
15 % d'entre eux. Le taux moyen de prolactine est, 863 ±
216 mg/l, traduit la prépondérance étiologique des
hypersécrétions tumorales. Dans notre série de 34
hommes, 44 % présentaient des valeurs basales de prolactine entre
300 et 22 000 mg/l signant le diagnostic de prolactinome envahissant.
Valeur des tests pharmacologiques
Les réponses stimulatives à l'administration
de TRH et de métoclopramide sont classiquement considérées
comme positives si le pic de prolactine est supérieur de 100 %
par rapport à la valeur basale définie au temps zéro
du test. Parmi les 92 patients investigués, les réponses
pharmacodynamiques de prolactine à ces deux tests sont négatives
dans 62 % des cas orientant vers un diagnostic d'hyperprolactinémie
tumorale. Les réponses de prolactine aux deux tests, positives
chez 28 % des patients, ont toujours été corrélés
à un diagnostic d'hyperprolactinémie non tumorale. Il reste
cependant 9 explorations aboutissant à des réponses dissociées
aux tests. L'ensemble de ces données permet de conclure que l'exploration
pharmacodynamique de la sécrétion de prolactine, si elle
a une valeur indicative, n'est pas d'une aide spécifique à
l'orientation étiologique.
Les
autres dosages hormonaux
Les dosages systématiques de TSH et T4
libre visaient à dépister une hypothyroïdie à
l'origine de l'hyperprolactinémie. Ils se sont avérés
normaux sauf dans 2 cas. Cela permet de proposer que l'hypothyroïdie
n'est causale dans l'hyperprolactinémie que dans moins de 2 % des
cas. Les contrôles des autres paramètres hormonaux se sont
avérés peu utiles à l'orientation étiologique
de l'hyperprolactinémie. Ces dosages n'ont leur valeur que pour
apprécier d'éventuels déficits ou hypersécrétions
des autres lignées antéhypophysaires dans le cadre des pathologies
tumorales.
Apport de la neuroradiologie
Ces examens (tomodensitométrie ou imagerie
par résonance magnétique) ont confirmé le diagnostic
de microprolactinome chez 32 % des patients explorés, avec une
forte prédominance liée au sexe (92 % de femmes). Un macroprolactinome
a été identifié chez 29 % des patients dont respectivement
59 et 41 % d'hommes et de femmes. Dans 7 % des cas, l'enquête neuroradiologique
mettait en évidence d'autres lésions, ultérieurement
confirmées par l'anatomopathologie comme étant des adénomes
hypophysaires mixtes (GH + prolactine) ou gonadotropes. Enfin, une selle
turcique vide a été observée chez 5 patients. Ceci
permet de proposer que l'hyperprolactinémie secondaire à
une hernie arachnoïdienne intrasellaire représente environ
3 % des cas d'hyperprolactinémies. Enfin, l'hyperprolactinémie
fut à l'origine du diagnostic de méningiome parasellaire
dans 2 cas. Dans 27 % des explorations neuroradiologiques, l'hypophyse
était soit normale (18 %), soit hyperplasique ou hétérogène
(9 %) sans que l'on puisse mettre d'étiquette étiologique
à ces derniers aspects (hypophysite ?).
Dépistage des macroprolactinémies
Dans l'espèce humaine, les analyses chromatographiques
ont révélé que la forme dominante de prolactine était
représentée par le monomère de 199 amino-acides représentant
70 à 90 % de l'immunoréactivité totale [5]. En 1985,
Jackson et al. [6] introduisent le concept de macroprolactinémie
caractérisant l'hyperprolactinémie liée à
des formes moléculaires lourdes (150 kD) dans une série
de 5 femmes modérément hyperprolactinémiques et conservant
des cycles ovulatoires. Le dépistage de ces macroprolactinémies
est motivé par la présence d'une galactorrhée isolée.
Dans notre série, 9 des 12 patientes hyperprolactinémiques,
avec cycles menstruels conservés, se présentent avec une
macroprolactinémie. Après filtration sur gel d ACA44 (Pharmacia),
les 9 sérums se distinguent par la présence soit d'une forme
lourde de 150 kD (n = 6) soit par la présence d'un matériel
de poids intermédiaire de 50 kD (n = 3). L'incubation de ces sérums
avec du MgCl2 4 molaire permet la conversion de la prolactine
lourde en prolactine monomérique [7].
Leite et al. [8] ont démontré
la présence d'auto-anticorps antiprolactine, dans le sérum
de ces patientes, capables de lier 91 ± 7 % de la prolactine. Ces
observations sont confirmées par une autre étude [7] montrant
que les macroprolactines se comportaient comme des immunoglobulines après
chromatographie d'affinité sur la protéine A. Dans notre
série, la fréquence de la macroprolactinémie est
évaluée à 9 %. Cette valeur est faible comparée
aux fréquences de 20-24 % publiées récemment par
des laboratoires d'hôpitaux centraux [9, 10]. L'explication du faible
pouvoir biologique de ces formes lourdes de prolactine reste à
fournir (faible pouvoir de diffusion vasculaire de l'hormone liée
aux anticorps, interférence des auto-anticorps sur la liaison de
l'hormone à son récepteur...). Notre opinion est que l'analyse
chromatographique de prolactine devrait être proposée dans
les cas d'hyperprolactinémie inexpliquée. Un tel diagnostic
évite la répétition d'explorations neuroradiologiques
et endocriniennes à la recherche de lésions hypophysaires
infraradiologiques. Enfin, étant donné l'absence de toute
pathogénéicité des macroprolactinémies, leur
mise en évidence à la fois rassure les patientes quant à
leur fécondité et à la fois lève toute contre-indication
à la prise d'œstroprogestatifs.
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LO, Williamson HO. Plasma gonadotropins, prolactin, and steroid hormones
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Hyperprolactinemia with predominant high molecular weight immuno-reactive
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Exp Clin Endocrinol (Life Sci Adv) 1993 ; 12 : 201-13.
8. Leite V, Cosby H, Sobrinho LG, Fresnoza
A, Santos MA, Friesen HG. Characterization of bigbig prolactin in patients
with hyperprolactinemia. Clin Endocr 1992 ; 37 : 365-72.
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al. Frequency of hyperprolactinemia due to large molecular weight
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