Illustrations
Figure 1
Les protéines Mx, molécules effectrices des systèmes des IFN de type I et III.
Représentation schématique simplifiée des voies d’induction et de signalisation des IFN (voir texte). L’expression de Mx est fortement régulée par les IFN de type I et III au-travers des voies de signalisation Jak/STAT. Les protéines Mx ne sont pas exprimées de façon constitutive et constituent donc un marqueur de choix pour détecter l’action des IFN de type I et III durant une infection virale ou lors d’administration d’IFN. D’après [51] .
Figure 1
Figure 2
Des souris portant le gène de résistance Mx1 survivent à une infection par le virus influenza H1N1 pandémique de 1918.
Des souris BALB/C classiques (Mx1-/- , en bleu) et des souris congéniques porteuses de l’allèle Mx1 (Mx1+/+ , en rouge) ont été infectées par voie intra-nasale avec dix (panneau de gauche) ou 100 (panneau de droite) doses létales 50 du virus pandémique de 1918. La survie des animaux a été suivie durant 18 jours après infection. D’après [14] .
Figure 2
Figure 3
Arbre phylogénétique des protéines Mx et spectre antiviral.
Les protéines Mx sont classées en cinq sous-groupes suivant leur similarité de séquence. Les activité antivirales sont indiquées. Les séquences ont été obtenues à partir de Genbank et alignées avec ClustalW Version 1.81. L’arbre a été construit à l’aide de la fonction DrawGram du programme Biology WorkBench 3.2. Les séquences suivantes ont été utilisées pour l’alignement MxA humaine (huMxA, A33481), MxB humaine (huMxB, B33481), Mx1 du chien (caMx1, AAF44684), Mx2 du chien (caMx2, AAF44685), Mx1 du porc (poMx1, P27594), Mx1 bovine (boMx1, P79135), Mx ovine (ovMx, P33237), Mx1 murine (muMx1, NP_034976), Mx2 murine (muMx2, NP_038634), Mx1 du rat (ratMx1, P18588), Mx2 du rat (ratMx2, P18589), Mx3 du rat (ratMx3, P18590), Mx du poulet (chMx, Q90597), Mx du canard (duMx, P33238), Mx1 du saumon Atlantique (asMx1, AAB40994), Mx2 du saumon Atlantique (AAB40995), Mx3 du saumon Atlantique (AAB40996) et Mx du flétan (hhMx, AAF66055).
Figure 3
Figure 4
Architecture des monomères des protéines humaines MxA et MxB.
A) Organisation des domaines des protéines MxA et MxB localisés sur leur séquence primaire. Deux isoformes de MxB sont traduites à partir de codons d’initiation alternatifs, l’une comportant un NLS (+NLS), l’autre non (-NLS) ; B) indique les séquences qui forment le nœud de signalisation ; B) représentation tridimensionnelle des protéines humaines MxA et de MxB. Les domaines sont colorés comme en A . La structure de MxB a été prédite à l’aide de http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER et éditée avec le logiciel Pymol. La boucle non structurée L4, qui dépasse des hélices formant la tige, est représentée par des tirets.
Figure 4
Figure 5
Structure linéaire et en anneau des oligomères de Mx et modèle postulé d’action antivirale.
A) Oligomère composé de six monomères de Mx tel qu’observé dans le cristal. Le monomère 1 est coloré comme sur la figure 4 ; B) modèle de l’oligomère en anneau. Les tiges forment la couche interne et les domaines G la couche externe. La boucle L4, interface postulée de la cible virale, est à l’intérieur de l’anneau ; C) modèle postulé d’action antivirale. MxA se lie par la boucle L4 à la protéine de capside virale et forme des oligomères autour de la nucléocapside pour constituer des anneaux fermés qui interagissent. La liaison puis l’hydrolyse du GTP induisent des changements conformationnels qui conduisent à la désintégration ou la séquestration de la cible virale. Des facteurs cellulaires additionnels contribuent peut-être au mécanisme. D’après [22, 34] .
Figure 5
Figure 6
Représentation schématique des étapes des cycles de certains virus ciblés par la protéine humaine MxA et la protéine murine Mx1.
Les cycles respectifs d’un virus ARN à réplication nucléaire (moitié supérieure du schéma) et cytoplasmique (moitié inférieure) sont représentés. Les étapes ciblées par MxA et Mx1 sont indiquées par des panneaux rouges. LACV : virus de La Crosse ; FLUAV : virus influenza A ; VSV : virus de la stomatite vésiculaire.
Figure 6
Figure 7
Schéma du cycle viral du VIH-1 montrant les étapes inhibées par MxB et par d’autres facteurs de restriction connus : A3G, APOBEC3G.
Les stratégies d’échappement viral aux facteurs de restriction sont représentées par des carrés verts. MxB affecte l’import nucléaire et/ou la stabilité du complexe de réplication du VIH-1 et l’intégration chromosomique de l’ADN proviral qui s’ensuit.
Figure 7
Auteurs
1 Unité de virologie, immunologie et parasitologie aviaires et cunicoles/Avian and Rabbit Virology Immunology and Parasitology Unit (VIPAC), Zoopole, rue des Fusillés, BP 53, 22440 Ploufragan, France
2 Institute of Virology,
University Medical Center Freiburg,
Hermann-Herder-Strasse 11
D-79104 Freiburg, Allemagne
Les protéines Mx appartiennent à la super famille des grandes GTPases apparentées aux dynamines. Elles sont induites par les interférons et inhibent une grande variété de virus en bloquant les étapes précoces de leur cycle de réplication. Des données récentes suggèrent que la protéine humaine MxA (MX1) constitue une barrière protégeant contre l’introduction zoonotique des virus grippaux de type A, tandis que la protéine MxB (MX2) inhibe le virus VIH-1 ainsi que d’autres lentivirus infectant les primates. Des données cristallographiques et fonctionnelles suggèrent que les protéines Mx ciblent les nucléocapsides de certains virus afin d’inhiber leur transcription et leur réplication. L’analyse de l’évolution des GTPases Mx chez les primates révèle leur antagonisme face à leurs cibles virales. Cette « course à l’armement » de l’évolution façonne les motifs déterminant leur spécificité tout en conservant leur architecture générale. Cette revue présente les faits les plus marquants concernant les GTPases Mx et leur action antivirale.