Illustrations
Figure 1.
Le réservoir latent du VIH-1 est présent dans de nombreux tissus et types cellulaires (A) Les lymphocytes T CD4+ trouvés entre autres dans le sang périphérique sont la principale source du réservoir du VIH-1. Les tissus lymphoïdes, comme le tissu lymphoïde associé à l’intestin (GALT), ainsi que le système nerveux central (SNC), dû à la présence de cellules myéloïdes à durée de vie très longue (microglies et macrophages), agissent aussi comme réservoirs viraux. De plus, des tissus tels que les reins, les poumons, le tissu adipeux, le tractus génital, peuvent également contenir des cellules hébergeant un provirus latent. (B) Les tissus qui agissent comme réservoirs contiennent des cellules qui peuvent héberger des virus latents : majoritairement des lymphocytes T CD4+ (sang et tissus lymphoïdes), mais aussi les macrophages (poumons, cerveau, tractus génital). Ces nombreuses cellules aux propriétés uniques contribuent à la persistance du VIH-1 en présence de TAR.
Figure 1.
Figure 2.
Établissement d’une infection latente dans les lymphocytes T CD4+ (A) Les lymphocytes T CD4+ au repos sont peu sensibles à l’infection par le VIH-1 dû à de nombreux facteurs de restriction. Cependant, à la suite d’une activation, les cellules deviennent particulièrement susceptibles à l’infection. À la suite de cette infection, la majorité des cellules T CD4+ vont être détruites, dû en partie aux effets cytopathiques du virus. Cependant, certaines cellules survivent et reviennent à un état de repos. Le résultat est une forme silencieuse du génome viral dans une cellule à longue durée de vie. (B) L’expression du co-récepteur CCR5 varie entre les différents états des lymphocytes T CD4+ à la suite de leur activation. Ainsi, il existe une population de cellules dans un état de « transition » (ni activée, nimémoire) qui expriment fortement le CCR5, mais qui présentent un environnement peu favorable à l’expression des gènes du VIH-1 : ceci favorise une infection latente. (C) L’infection directe des cellules au repos peut se faire de différentes fac¸ons : (a) par contact cellule-cellule avec des lymphocytes T CD4+ activés et infectés, (b) par une infection directe du virus « libre », (c) par contact cellule-cellule avec des cellules présentatrices d’antigène qui ont internalisé le virus.
Figure 2.
Figure 3.
Biogenèse des miARN Les miARN sont transcrits par une ARN polymérase de type II/III sous la forme de longs précurseurs tige-boucle appelés miARN primaires (pri-miARN). La première étape de maturation se déroule au sein du noyau où le pri-miARN est pris en charge par l’endoribonucléase de type III Drosha et son cofacteur DGCR8 (DiGeorge syndrome Critical Region gene 8). Un clivage permet de libérer le précurseur de miARN (pré-miARN), d’environ 60 à 70 nucléotides, caractérisé par la présence d’une structure en tigeboucle et d’une extrémité protubérante en 3’. Par la suite, les pré-miARN sont transportés de manière active depuis le noyau vers le cytosol par l’Exportine 5. Le pré-miARN est alors clivé par un complexe enzymatique comprenant un membre de la famille de la ribonuclease III Dicer et TRBP (TAR-RNA Binding Protein) . Dicer reconnaît et clive l’ARN double-brin proche de la structure boucle du pré-miARN, ce qui libère un miARN mature, aux extrémités 3’ cohésives, appelé « duplex miARN/miARN* », avec un brin guide et un brin passager. Le complexe multiprotéique RISC (RNA-Induced Silencing Complex) , composé principalement d’une des quatre protéines Argonaute présente chez l’humain, va sélectionner un brin du duplex (le brin guide), et dégrader le brin opposé (le brin passager). Finalement, le miARN sélectionné va servir de guide pour cibler un ARNm. Deux voies de suppression sont alors possibles, soit un clivage de l’ARNm cible si la complémentarité avec le miARN est parfaite, soit une répression de la traduction, associée éventuellement à une dégradation de l’ARNm, dans le cas où la complémentarité entre miARN et ARNm est imparfaite.
Figure 3.
Figure 4.
Les miARN cellulaires peuvent moduler l’infectivité et la réplication du VIH-1 L’infection par le VIH-1 peut être directement affectée par des miARN cellulaires qui peuvent cibler le virus à différentes étapes de son cycle de réplication. La majorité des miARN identifiés à ce jour ont un effet antiviral et inhibent la réplication du VIH-1 (indiqués en bleu). Quelques miARN identifiés récemment peuvent favoriser l’infection par le VIH-1 (indiqués en vert). Les cibles des miARN sont entre parenthèses.
Figure 4.
Figure 5.
Stratégies potentielles basées sur l’utilisation des miARN pour contrôler ou éradiquer les réservoirs du VIH-1 (A) Les miARN peuvent être utilisés afin de cibler des facteurs de transcription ou les transcrits du VIH-1, aboutissant à un réservoir viral complètement dormant. (B) Les miARN peuvent être utilisés afin de diminuer le niveau d’expression du co-récepteur CCR5 à la surface des cellules cibles. La diminution du CCR5 inhibe très fortement l’infection par le VIH-1, ce qui limite l’implantation de réservoir et à terme conduit à une réduction du réservoir. (C) Les miARN peuvent être également utilisés en combinaison avec un agent d’inversion de la latence afin d’améliorer l’efficacité de la réactivation des cellules latentes. La réactivation entraîne la synthèse de protéines du VIH-1 ainsi que la production de particules virales infectieuses. Ces étapes se font en présence de thérapie antirétrovirale (TAR) pour inhiber la dissémination virale. Les cellules réactivées seront, dans un second temps, éliminées par le système immunitaire (lymphocytes T CD8+ et NK), entraînant ainsi une réduction du réservoir.
Figure 5.
Auteurs
1 Laboratoire de rétrovirologie humaine, Institut de recherches cliniques de Montréal, Montréal, 110 avenue des Pins, Montréal, QC, Canada, H2W 1R7
2 Département de microbiologie, infectiologie et immunologie, Université de Montréal, Montréal, QC, Canada
* Correspondance : É.A. Cohen
La thérapie antirétrovirale (TAR) inhibe la réplication du VIH-1 mais n’est pas curative. Pendant la TAR, le génome intégré du VIH-1 persiste principalement dans les lymphocytes T mémoires CD4+ ainsi que dans d’autres cellules immunitaires, notamment les cellules myéloïdes comme les macrophages. La majorité de ces cellules ne produisent pas de particules virales infectieuses et constituent le réservoir latent. D’importants progrès ont été réalisés dans l’identification des facteurs qui contribuent à l’établissement et au maintien du réservoir latent qui demeure le principal obstacle à l’éradication du VIH-1. Dans cette revue, nous mettrons en relief le rôle des microARN dans le développement des réservoirs viraux vu que ceux-ci sont d’importants modulateurs de l’expression génique, ciblant des facteurs de transcription ainsi que d’autres effecteurs nécessaires à l’infection productive du VIH-1. Certains microARN ciblent même directement les transcrits viraux. Nous soulignerons les grandes questions en suspens sur la participation active des microARN de l’hôte aux mécanismes de persistance virale et notamment ceux régissant la latence virale. Finalement, compte tenu des stratégies actuelles qui ne permettent toujours pas de réduire efficacement les réservoirs viraux, les perspectives quant à l’utilisation des microARN comme approche pour contrer la persistance des réservoirs latents seront discutées.