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Modèle prédictif des effets du micro-environnement tumoral sur la concentration tumorale de VEGF pendant les traitements anti-VEGF Volume 10, numéro 1, Mai 2015

Figure 1. Modèle tri-compartiment de la cinétique des transports de VEGF dans l’organisme. A. Les tissus sains (musculaires), la tumeur et le sang sont modélisés comme trois compartiments différents. VEGF est sécrété par les cellules saines et par les cellules tumorales (qv). Les récepteurs du VEGF sont localisés au niveau des cellules endothéliales et des cellules tumorales. Seuls les récepteurs R1 de la neuropiline (NRP1) sont présents sur les cellules saines. Les récepteurs libres ou liés peuvent s’internaliser (kint). Les transports entre les compartiments se font par perméabilité transendothéliale (kP) et par le trafic lymphatique (kL). Le VEGF est également éliminé du sang (clairance). B. Le VEGF165 se lie aux VEGFR1, aux VEGFR2 et aux co-récepteurs NRP1 et NRP2, ainsi qu’aux glycosaminoglycanes (GAG) de la matrice extra-cellulaire et des membranes basales. VEGF121 se lie aux VEGFR1 et VEGFR2, mais pas aux NRPs. Les liaisons entre VEGF et NRP1 ou NRP2 se font avec des constantes cinétiques différentes. Les récepteurs et les corécepteurs sont internalisés au niveau des surfaces cellulaires. Les médicaments anti-VEGF se lient aux deux isoformes du VEGF.

Tableau 1.

Figure 2. Concentrations de VEGF exprimées en pM et pg/mL dans les liquides d’ascite ou d’épanchement pleural (cercles ouverts). Les traits horizontaux « - » et les « x » représentent les moyennes de ces valeurs dans la tumeur (-) et dans le plasma ().

Figure 3.Prédictions de la modélisation de la distribution du VEGF dans la tumeur pour deux valeurs de perméabilité entre le compartiment tumoral et les tissus sains (kp : 10-7 et kp = 10-5cm/sec). Les proportions des différentes isoformes de VEGF (121 et 165) sont représentées pour leurs formes libres et liées à leurs récepteurs dans la tumeur.

Figure 4. Évolution de la concentration de VEGF libre dans la tumeur après injection d’un anticorps anti-VEGF. A. Variations des taux de VEGF libre intra-tumoral en fonction du niveau d’expression des récepteurs VEGFR1 et VEGFR2 par les cellules tumorales pour deux valeurs de perméabilité entre le secteur vasculaire et la tumeur (kP : 10-7 et kP = 10-5cm/sec). L’expression des récepteurs de la neuropiline NRP1 et NRP2 est supposée identique à 39 500 molécules/cellule tumorale. Les couleurs et les chiffres correspondants indiquent le facteur de modification de la concentration tumorale de VEGF. Un facteur inférieur à 1 indique une diminution de concentration, supérieur à 1, une augmentation de concentration de VEGF dans la tumeur. B. Variations de la concentration de VEGF libre après un traitement anti-VEGF en fonction des quantités relatives de VEGF121 sécrétées par les cellules tumorales et du niveau d’expression de la neuropiline (NRP). C. Concentration de VEGF libre intra-tumoral après un traitement anti-VEGF en fonction de la sécrétion de VEGF121 par les cellules tumorales. Pour B et C, rouge : bas niveau de NRP = 5 000 molécules/cellule tumorale ; jaune : niveau de NRP normal = 39 500 molécules/cellule tumorale ; bleu : niveau élevé de NRP = 100 000 molécules/cellule tumorale. La ligne pointillée grise indique la limite entre effet thérapeutique (diminution de la concentration de VEGF tumoral) et effet inverse (augmentation du VEGF tumoral).

Figure 5. Réponses à un traitement anti-VEGF dans les compartiments sanguins, tissulaires normaux et tumoraux. A. Profil de concentration du VEGF libre après injection IV d’un anti-VEGF. Panneau de gauche : réponse thérapeutique avec une diminution du niveau de VEGF tumoral 3 semaines après l’injection. Panneau de droite : réponse « contre-thérapeutique » : l’administration d’un anti-VEGF est suivie d’une augmentation de la concentration de VEGF dans la tumeur après une courte phase de diminution. B. L’évolution bi-phasique des concentrations de VEGF libre dans les différents compartiments après injection d’un anti-VEGF est expliquée par les transferts inter-compartiments et les réactions de liaison-dissociation du VEGF avec son anticorps injecté. Phase 1 période précoce < 15 heures : Après administration IV de l’anti-VEGF, le médicament fixe le VEGF libre dans le plasma entraînant une diminution substantielle de sa concentration plasmatique. Une fraction de l’anti-VEGF non lié diffuse vers les compartiments tissulaires dans lesquels il se lie au VEGF interstitiel, dont la concentration diminue. Les concentrations de VEGF plasmatiques et tumorales commencent ensuite à augmenter : Phase 2A (> 15 heures) : Le complexe anti-VEGF/VEGF diffuse de la tumeur vers le compartiment sanguin et la réaction de liaison entre le VEGF et son anticorps s’inverse (flèches rouges) : une partie du VEGF lié se libère de son anticorps et augmente la concentration de VEGF libre plasmatique au-dessus des valeurs de concentration avant traitement. Phase 2B : Extravasation du VEGF libre et du complexe anti-VEGF/VEGF du sang vers la tumeur et inversion du sens de la réaction de liaison dans la tumeur. La concentration intra-tumorale du VEGF libre augmente donc. En fonction du niveau initial du VEGF interstitiel (déterminé par le micro-environnement tumoral), ces mécanismes peuvent être responsables d’un niveau de VEGF plasmatique augmenté par le traitement anti-VEGF (panneau de droite de la figure 5A).