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Médecine thérapeutique / Pédiatrie

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La recherche intégrée en hématologie pédiatrique : enjeux, spécificités de l’enfant et mise en œuvre. Exemple du projet CONECT-AML Volume 22, numéro 2, Avril-Mai-Juin 2019

Illustrations

  • Figure 1

Tableaux

Introduction

Les leucémies aiguës de l’enfant sont des maladies rares, touchant annuellement environ 500 enfants de moins de 15 ans et représentent 30 % des cancers pédiatriques [1]. Malgré les progrès thérapeutiques accomplis, certaines formes de leucémies restent incurables et certains traitements intenses sont sources de séquelles à long terme impactant la qualité de vie. Alors que les traitements permettent aujourd’hui des survies et des taux de rechute à cinq ans, respectivement à plus de 90 % et d’environ 15 % pour les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) [2], des progrès restent à accomplir dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) où ces chiffres restent nettement moins favorables, à près de 70 % et 45 %, respectivement [3, 4]. Les ressources thérapeutiques se sont étoffées de manière spectaculaire ces cinq dernières avec l’émergence de l’immunothérapie, notamment dans le traitement des LAL réfractaires ou en rechute, grâce à l’arrivée des anticorps bispécifiques et des CAR-T Cells [5, 6]. Dans les LAM pédiatriques, en dehors du gemtuzumab ozogamycin, anticorps monoclonal anti-CD33, actuellement évalué en première ligne dans l’essai international de phase 3 MyeChild01 (tableau 1), l’immunothérapie par CAR-T Cells induit de telles toxicités « off-target » (hors de la cible), qu’une application chez l’humain n’est pas envisageable à court terme [7].

L’effort de recherche pour mieux comprendre et mieux traités les enfants et adolescents atteints de cancers est un enjeu majeur dont s’est saisie l’Assemblée nationale dès 2014 pour proposer un projet de loi de financement spécifique à la cancérologie pédiatrique, dont le texte final a été voté en 2019 [8, 9].

L’objectif de cet article est de présenter les enjeux de la recherche en hématologie pédiatrique, de connaître les outils et dispositifs actuels qui permettent d’y répondre et d’illustrer les approches actuelles pour une recherche collaborative et constructive dans ce domaine, mêlant des équipes différentes, mais également des disciplines scientifiques diverses.

Pourquoi la recherche clinique en hématologie pédiatrique ?

Avoir des données épidémiologiques, cliniques et biologiques fiables

Les leucémies aiguës sont des maladies rares et hétérogènes. Malgré l’expertise des cliniciens prenant en charge ces patients dans des centres spécialisés, l’expérience individuelle d’un médecin ou même d’un centre restera toujours limitée. Afin d’étendre les connaissances nécessaires aux médecins pour prendre la meilleure décision, la première étape de la recherche est de disposer de données fiables, de chiffres clairs permettant d’avoir un profil des patients et de leurs maladies, afin d’évaluer l’efficacité des traitements. Cette mise en commun des données patients à l’échelle d’un pays ou de plusieurs pays permet d’accroître la connaissance sur les maladies dont les présentations sont rares, d’accélérer le partage de cette connaissance et d’adapter rapidement les stratégies de traitement. En France, le recueil de ces données est assuré à l’échelle des services, qui disposent de leur propre système d’information : à l’échelle nationale, grâce aux protocoles thérapeutiques dans lesquels sont traités la majorité des patients (tableau 1) et au registre national des cancers de l’enfant [10], et à l’échelle internationale, dans le cadre de collaborations internationales [11, 12].

Guérir plus, guérir mieux

Malgré les progrès spectaculaires accomplis dans la prise en charge des leucémies aiguës pédiatriques ces cinquante dernières années, de nombreux défis restent encore à relever : tenter de guérir les actuels patients incurables et réduire l’utilisation des traitements sources de séquelles à long terme. Pour « guérir plus », la médecine est entrée dans une ère prenant davantage en compte l’hétérogénéité génétique de l’individu et l’hétérogénéité génétique de chaque leucémie, afin d’offrir des stratégies thérapeutiques toujours plus adaptée à la singularité de chaque patient traité. Ce concept émergent de « médecine de précision », plus « personnalisée » utilisant davantage de « thérapeutiques ciblées » [13] passe par une meilleure compréhension des mécanismes de transformation leucémique, une meilleure caractérisation génétique des leucémies [2, 14, 15], la mise au point d’outils de suivi de la maladie toujours plus pertinents pour évaluer la qualité de la réponse au traitement [16-18] et une meilleure prise en compte des spécificités pharmacogénétiques et immunologiques de l’individu [19, 20]. L’objectif ultime est de disposer de nouveaux médicaments ou de nouvelles combinaisons thérapeutiques plus efficaces et moins toxiques. Pour « guérir mieux », un suivi prolongé des patients est indispensable pour mieux connaître les effets à long terme des traitements reçus et dépasser l’approche historique limitée aux aspects somatiques, en intégrant les dimensions psychologiques et sociales de la santé, telle que définie par l’Organisation mondiale de la santé. En France, le suivi proposé dans la cohorte prospective LEA (Leucémies de l’Enfant et de l’Adolescent), qui a débuté en 2004, a permis de collecter les données de santé de plus de 5 000 patients guéris d’une leucémie aiguë traitée dans l’enfance [21]. Les nombreux travaux réalisés apportent une meilleure connaissance des séquelles à long terme, justifiant le maintien d’un suivi tout au long de la vie afin d’en réduire l’impact potentiel sur la qualité et l’espérance de vie des anciens patients [22, 23].

Particularités de l’enfant et de l’adolescent

Le processus de transformation leucémique est différent de celui des mêmes maladies chez l’adulte

Les leucémies aiguës ne sont pas propres à l’enfant et à l’adolescent, néanmoins, même si le cadre nosologique reste identique, ces maladies sont différentes de celles de l’adulte. Si le modèle de l’hématopoïèse clonale liée à l’âge est bien établi dans le processus de leucémogenèse myéloïde de l’adulte, chez l’enfant le délai d’apparition des maladies est incompatible avec ce phénomène et rend compte de mécanismes de transformation différents. L’adulte acquiert tout au long de sa vie des mutations génétiques « initiatrices » dans les cellules souches hématopoïétiques, qui vont s’accompagner progressivement sur plusieurs années d’autres mutations additionnelles jusqu’à l’émergence de la leucémie [24]. Chez l’enfant atteint de LAM de novo, ce profil mutationnel d’hématopoïèse clonale lié à l’âge n’est pas retrouvé et certaines anomalies oncogénétiques, comme les réarrangements du gène MLL, lui sont très spécifiques, en particulier chez le très jeune enfant de moins de deux ans [25]. Plusieurs travaux, portant sur les leucémies aiguës lymphoblastiques notamment, ont démontré que le processus de transformation leucémique débutait parfois in utero durant la période prénatale [26, 27]. Si certains facteurs environnementaux, notamment infectieux, semblent avoir un impact dans le processus de leucémogenèse lymphoïde [28], la précocité des leucémies et la survenue de certains événements oncogénétiques in utero, soulève de manière récurrente la question de la prédisposition génétique aux leucémies.

La précocité des maladies soulève la question de la prédisposition aux leucémies

La prédisposition génétique aux leucémies aiguës est bien connue chez les enfants avec trisomie 21 constitutionnelle. Chez les enfants non trisomiques, la prédisposition est une question récurrente soulevée par les cliniciens et les chercheurs qui nourrit toujours actuellement un axe de recherche très dynamique [29]. D’une part, il ouvre l’espoir de mieux comprendre les mécanismes de transformation leucémique et ainsi d’identifier des nouvelles cibles thérapeutiques en décryptant les mécanismes de transformation « clés » de la leucémogenèse. Certaines mutations « constitutionnelles » prédisposant aux leucémies sont d’ailleurs des mutations acquises ou « somatiques » qui étaient déjà connues et associées aux leucémies aiguës, renforçant ainsi le rôle déterminant de certains gènes dans le processus de leucémogenèse [30]. D’autre part, l’identification de prédisposition aux leucémies permettra peut-être de mieux reconnaitre les patients à risque. Elle permettrait de mettre en place des modalités de surveillance spécifique ou même d’imaginer des stratégies thérapeutiques innovantes capables de cibler la cellule pré-leucémique et ainsi d’empêcher le développement ultérieur de la leucémie [31].

L’accès à l’innovation thérapeutique doit être facilité

L’autre difficulté de la pédiatrie est de convaincre les industriels du médicament et les autorités de régulation que l’enfant n’est pas un petit adulte. Il ne suffit pas de lui donner le même principe actif à une moindre posologie. La recherche industrielle pousse à innover et à développer les médicaments dans des marchés à haut potentiel de bénéfices. De ce fait, elle privilégie des médicaments qui ciblent des processus biologiques propres aux maladies de l’adulte. Dans le contexte pédiatrique, des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant des mécanismes biologiques intrinsèques aux cancers et leucémies pédiatriques doivent être spécifiquement développées [32]. Afin de favoriser le développement des médicaments en pédiatrie, en 2007 l’agence européenne des médicaments (EMA pour European Medicines Agency) a inscrit dans le règlement européen sur la médecine pédiatrique, le plan d’investigation pédiatrique (PIP pour Paediatric Investigation Plan). L’objectif était que toute demande d’autorisation de mise sur le marché d’un nouveau médicament (ou d’une nouvelle indication, d’une nouvelle forme pharmaceutique ou d’une nouvelle voie d’administration) nécessite d’inclure les résultats d’études conduites dans la population pédiatrique. Néanmoins, des dérogations à cette obligation étaient prévues lorsque le principe actif testé n’avait pas d’indication potentielle chez l’enfant. En échange de cet effort, et même si les études ne montraient aucun bénéfice chez l’enfant, l’industriel pouvait obtenir une dérogation de protection du médicament de six mois avant que celui-ci soit « génériquable » [33]. En dépit de cette réglementation et du fait de l’utilisation exagérée du droit de dérogation, le développement des nouveaux anti-cancéreux chez l’enfant est resté très modeste. Ainsi entre 2012 et 2017, sur 89 médicaments anticancéreux développés chez l’adulte ayant obtenu une dérogation à ne pas faire d’études pédiatriques, l’étude des mécanismes d’action biologique des médicaments testés identifiait un intérêt potentiel de 48 d’entre eux pour l’oncologie pédiatrique [34]. Cette difficulté rend nécessaire de faire évoluer cette réglementation, en particulier en limitant l’utilisation des dérogations afin de garantir le développement des nouveaux médicaments en cancérologie pédiatrique.

Le consentement à la recherche

La participation à la recherche nécessite l’accord préalable du patient, qu’il s’agisse d’une recherche sur l’humain, comme au cours de l’utilisation d’un nouvel anti-cancéreux, ou qu’il s’agisse d’une recherche sur un prélèvement biologique. Les parents, représentants légaux de l’enfant et de l’adolescent, sont les porteurs de cette décision. Néanmoins, le consentement de l’enfant ou de l’adolescent est toujours recherché dès que son âge lui permet et il ne peut être passé outre son refus de participation [35]. Ses capacités de compréhension sont souvent partielles, mais proportionnelles à son âge [36]. Parmi les facteurs influençant les capacités des enfants et adolescents à pouvoir consentir à la recherche, dont l’âge, le sexe, l’intelligence, l’expérience de la maladie, l’appartenance ethnique et le statut socio-économique, l’âge reste le facteur le plus déterminant [37]. Il est communément admis que cet âge se situe autour de 12 ans [38]. La situation inverse où l’enfant serait consentant et les parents formuleraient un refus, est une question peu ou pas traitée. Si le refus de l’enfant est un droit non contestable, le refus des parents ou d’un des parents, représente une limitation à l’accès aux essais thérapeutiques dont les effets sur l’enfant et l’adolescent ont été peu explorés, alors qu’un impact sur la survie est soulevé par plusieurs études [39, 40].

Quels sont les leviers de la recherche ?

Mener une recherche clinique dynamique dans l’intérêt des patients

Une recherche clinique active et continue permettant aux patients l’accès aux protocoles thérapeutiques semble être un facteur déterminant pour l’allongement de la survie et la réduction de la mortalité liée aux cancers. Plusieurs études, s’intéressant en particulier aux adolescents/jeunes adultes (AJA), ont montré que l’allongement de la survie et la mortalité des patients atteints de cancer sont corrélés au nombre d’essais cliniques disponibles pour cette classe d’âge [39]. Par ailleurs, la participation des patients à un essai thérapeutique a également un impact positif sur la survie, comme cela a été récemment démontré chez les AJA traités pour une LAL en Angleterre [40]. Plusieurs travaux en cancérologie adulte vont dans ce sens, mais cet effet positif n’est pas systématique, comme démontré dans une étude canadienne récente portant sur les enfants de moins de 14 ans traités pour une LAM. Dans cette étude, la survie des patients inclus dans l’étude n’est pas supérieure à la survie des patients traités selon un traitement standard [41].

Porter une politique de santé ambitieuse

En France, l’Institut National du Cancer (INCa) est l’agence experte en cancérologie chargée par l’état de coordonner les actions de lutte contre le cancer [42]. Elle coordonne et assure le suivi des plans cancers. Dès le premier Plan cancer 2003-2007, la mesure 37 portait sur l’amélioration de la prise en charge des enfants atteints de cancers. À cette fin, l’INCa fut chargé de mettre en place des financements et des programmes de recherche spécifiques, notamment sur le médicament. Dans le deuxième Plan cancer 2009-2013, l’objectif était d’augmenter la participation des patients aux essais cliniques, à hauteur de 60 % dans les cancers de l’enfant. Le troisième Plan cancer 2014-2019, toujours en vigueur, introduit la notion d’une recherche intégrée, couplant aux questions cliniques, une recherche biologique de qualité, pour une recherche translationnelle au plus près des besoins. Plusieurs outils d’incitation à la recherche (tableau 2) ont été mis en place et sont coordonnés par l’INCa, conjointement pour certains avec la Direction générale de l’organisation des soins (DGOS).

Structurer et renforcer la communauté des pédiatres oncologues

À l’échelle nationale, les enfants et adolescents atteints de leucémies aiguës sont pris en charge dans l’un des 29 centres spécialisés labellisés par l’INCa, tous membres de la Société française de lutte contre les cancers et les leucémies de l’enfant et de l’adolescent (SFCE).Les pédiatres oncologues en charge de ses patients sont rassemblés au sein du comité leucémies de la SFCE dont les missions sont précisées dans le tableau 3. Grâce à la structuration progressive des réunions de concertation interrégionales pédiatriques (RCPPI), impulsée par l’InCa, des RCPPI portant sur les leucémies aiguës se sont mises en place. Dans l’organisation interrégionale CANPEDIF, une RCPPI de phase précoce existe depuis 2013 et est le lieu de discussion de tous les patients en échec ou en rechute. Ce lieu permet d’identifier si un essai thérapeutique serait susceptible de bénéficier à la situation présentée. Notons enfin, qu’en complément des discussions permanentes et informelles des cliniciens, partageant entre eux régulièrement les situations complexes, qu’une RCP nationale de recours existe pour évaluer les indications de certains traitements, comme les CAR-T cells, ou plus récemment pour la prise en charge des LAM pédiatriques.

À l’échelle européenne et à l’échelle mondiale, les membres de la SFCE ont montré leurs capacités à collaborer à plusieurs protocoles (tableau 1) et à participer aux groupes internationaux I-BFM (organisée en sous-comités thématiques, qui rassemble plusieurs groupes nationaux), consortium Ponte di Legno (réalisant des études internationales sur toutes les entités rares de LAL), au groupe MyeChild01 (LAM pédiatriques) et plus récemment au consortium ALLTOGETHER, pour l’élaboration d’un futur protocole des LAL partagé par 14 pays. Pour promouvoir le développement des nouveaux médicaments pour le traitement des cancers pédiatriques, le consortium européen Innovative Therapies for Children with Cancer in Europe (ITCC) a été créé en 2003 [43]. Il regroupe 56 services cliniques dans 14 pays européens. En 2015, la France représentait 50 % des inclusions dans les essais portés par l’ITCC sur les dix dernières années, montrant sa capacité d’organisation, de rassemblement et son dynamisme [44]. Pour dépasser les frontières européennes et renforcer la collaboration internationale, la plateforme ACCELERATE s’est définie comme mission d’améliorer le développement mondial de nouveaux médicaments oncologiques pédiatriques et de devenir une organisation couvrant l’Europe, l’Amérique du Nord et au-delà. Cette plateforme créée en 2013, dans le cadre du projet ENCCA (European Network for Cancer research in Children and Adolescents), est soutenue par l’ITCC et par SIOPE (European Society for Paediatric Oncology)[45].

Renforcer le lien avec les associations

À côté des initiatives « publiques », la place des associations dans la participation au financement de la recherche est croissante. La SFCE bénéficie depuis de nombreuses années d’un soutien de la Fédération Enfants et Santé, lui permettant de proposer des subventions de recherche via son appel à projet bi-annuel. Depuis quelques années, d’autres associations participent au financement de ces appels à projets SFCE. Certaines associations, telles que l’association Laurette Fugain, subventionnent exclusivement des projets en lien avec le thème des leucémies aiguës et se sont pourvues de leur propre conseil scientifique. Afin de favoriser la participation des associations dans la réflexion qu’elle mène, la SFCE a fait évoluer son règlement pour leur offrir des sièges au sein son conseil d’administration et de son conseil scientifique. Plusieurs associations se sont rassemblées au sein de l’UNAPECLE (Union des associations de parents d’enfants atteints de cancer ou leucémie), permettant de porter des projets communs avec la SFCE, comme le portail d’information U-LINK, recensant les essais thérapeutiques pédiatriques ouverts en France, mis en ligne en 2017 [46]. En se structurant et identifiant leurs besoins, les associations occupent une place croissante aux côtés des cliniciens de la SFCE pour faire entendre leurs attentes auprès de l’INCa, du ministère des Solidarités et de la Santé, et des élus du Sénat et l’Assemblée nationale. Ainsi en 2017, s’est constitué le collectif GRAVIR, rassemblant 13 organisations dont la SFCE [47]. Son objectif est d’alerter l’opinion et les parties prenantes sur l’urgence d’agir plus vite et mieux contre les cancers des enfants et des jeunes. GRAVIR a ainsi participé à l’élaboration du texte de loi, visant à renforcer la prise en charge des cancers pédiatriques par la recherche, le soutien aux aidants familiaux, la formation des professionnels et le droit à l’oubli, voté en février 2019, apportant un financement annuel de 5 millions d’euros dédié à la cancérologie pédiatrique [9].

La recherche intégrée appliquée aux LAM : le projet CONECT-AML

Le Programme d’Actions Intégrées de Recherche (PAIR) consacré au thème de la pédiatrie en 2016, a labellisé le projet CONECT-AML (COllaborative NEtwork on research for Children and Teenagers with Acute Myeloid Leukemia) dédié aux LAM pédiatriques [48]. L’un objectif majeur de ce PAIR était d’accroître, à travers la conception et la réalisation des projets scientifiques, la fédération d’équipes de recherche françaises ayant un regard original sur les questions posées à l’interface de la biologie, de la clinique, de l’épidémiologie, des sciences humaines et sociales, de l’économie et de la santé publique.

C’est dans cette perspective, qu’est né CONECT-AML, constituant un réseau d’équipes de chercheurs et de médecins, situées sur l’ensemble du territoire français, dont l’objectif est d’ancrer la recherche française dans une dynamique active et durable, visant à améliorer le pronostic des enfants et adolescents atteints de LAM et de réduire les conséquences à long terme des séquelles présentes chez les anciens patients.

Le projet CONECT-AML est articulé autour de cinq groupes de travail (WP) dont les objectifs sont :

  • WP1\ étudier le profil génomique des échantillons leucémiques, rechercher de nouvelles prédispositions et étudier la leucémogenèse myéloïde dans trois contextes de prédisposition connue (neutropénie congénitale, mutation du gène GATA2, anémie de Fanconi) ;
  • WP2\ étudier l’interaction entre les cellules souches leucémiques et leur microenvironnement dans la moelle osseuse ;
  • WP3\ développer des nouveaux modèles expérimentaux pour faciliter l’étude des échantillons leucémiques (modèles de xénogreffes PDX (Patient-Derived Xenograft), drug-testing) ;
  • WP4\ évaluer l’impact d’une prise en charge du syndrome métabolique, chez les anciens patients ;
  • WP5\ conduire une réflexion éthique sur les résultats de la recherche et en particulier dans le champ de la génétique, partager les résultats avec les cliniciens et les aider dans leur décision, informer le grand public sur les LAM et sur les résultats de la recherche, élargir les synergies et les collaborations à l’échelle nationale et à l’échelle internationale.

CONECT-AML vient ainsi en complément du protocole international thérapeutique de phase 3 MyeChild01, offrant ainsi une recherche intégrée du patient vers la recherche, et de la recherche vers le patient (figure 1).

Toute information issue de la recherche potentiellement utile pour le patient est partagée avec son médecin référent et rendu dans le cadre d’une réunion de coordination pluridisciplinaire associant cliniciens, biologistes et chercheurs.

Les connaissances consolidées et publiées sont vulgarisées et mise en ligne sur le site internet du projet (www.conect-aml.fr).

Le comité de pilotage de CONECT-AML est composé de chercheurs en biologie, de chercheurs éthiciens, de cliniciens et de représentants associatifs permettant un regard croisé particulièrement enrichissant pour élargir le champ d’exploration du projet d’origine.

Conclusion

La recherche sur les leucémies aiguës pédiatriques repose sur des objectifs communs à l’ensemble de la cancérologie pédiatrique. Tenter de guérir les maladies incurables nécessite de maintenir une recherche dynamique visant à mieux comprendre les mécanismes oncogénétiques impliqués dans les maladies pédiatriques et identifier ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques. Cet effort de recherche implique une réglementation sur le médicament favorable à la pédiatrie, l’engagement des cliniciens et des chercheurs, l’aide des associations, une politique ambitieuse de moyens et le développement de collaborations nationale et internationale pour accélérer l’innovation.

Points à retenir

  • Les cancers et les leucémies aiguës pédiatriques sont des maladies rares, associées à des mécanismes oncogénétiques spécifiques, nécessitant une recherche dédiée pour identifier des nouvelles cibles thérapeutiques.
  • Les LAM pédiatriques restent des maladies dont la survie est très inférieure aux LAL.
  • La place de l’immunothérapie dans les LAL est bien établie, mais reste émergente dans les LAM.
  • La SFCE, les associations de parents et l’INCa sont engagés pour promouvoir une recherche active, translationnelle et intégrée, visant à accélérer l’innovation en cancérologie pédiatrique.
  • CONECT-AML est un programme d’actions intégrées de recherche portant sur les LAM pédiatriques.

Remerciements

CONECT-AML (COllaborative Network for Children and Teenagers with Acute Myeloid Leukemia) est financé par une subvention de l’Institut National du Cancer, la Ligue contre le Cancer et la Fondation ARC (InCa-ARC-LIGUE_11905). Il reçoit également des financements complémentaires de l’Association Laurette Fugain, l’Association RHME et l’association « les 111 des arts ». Le SIRIC CURAMUS bénéficie du soutien financier apporté par l’Institut National du Cancer, le Ministère des Solidarités et de la Santé et l’Inserm (INCA-DGOS-Inserm_12560).

Liens d’intérêts

l’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.

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