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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Vecteurs de transfert multigénique contrôlés au niveau de la traduction : nouvelles perspectives pour la thérapie génique Volume 8, numéro 3, Mai - Juin 2001

Auteur
Institut national de la santé et de la recherche médicale U. 397, Endocrinologie et communication cellulaire, Institut fédératif de recherche Louis-Bugnard, CHU Rangueil, 31403 Toulouse Cedex 04.

La thérapie cellulaire ou génique constitue un grand espoir de traitement de maladies incurables. Cependant, le bilan d'une décennie de recherches indique qu'elle doit encore faire ses preuves. Le récent succès obtenu pour le traitement de l'immunodéficience sévère, même s'il a fait renaître beaucoup d'espoir en cette méthode thérapeutique, paraît bien mince par rapport au nombre d'essais thérapeutiques qui ont été tentés. Plusieurs raisons sont à l'origine de ces échecs : l'efficacité de transfert des transgènes est faible, leur durée d'expression est courte, du fait de l'élimination préférentielle des cellules transduites ou de l'extinction des promoteurs contrôlant les gènes d'intérêt, ou encore certains vecteurs présentent une toxicité intrinsèque qui peut déclencher une réaction immunitaire violente. L'obtention de vecteurs optimisés pour le transfert de gène est une condition impérative pour le succès à grande échelle de la thérapie génique. Dans ce cadre, l'obtention de cassettes d'expression optimisées est prometteuse du fait de l'existence d'un réservoir de nouveaux « outils moléculaIres » basés sur le concept des régulations post-transcriptionnelles de l'expression génique. En particulier, des cassettes d'activation de la traduction, les Ires (internal ribosome entry site), permettent à l'initiation de la traduction de se produire par un mécanisme d'entrée interne des ribosomes. Ainsi, alors qu'un ARN messager permet classiquement l'expression d'une seule protéine, l'insertion d'éléments Ires permet la synthèse de plusieurs protéines d'intérêt à partir d'un seul ARN messager. Cette caractéristique fondamentale permet de se départir des problèmes d'extinction génique qui se produisent lorsque les gènes d'intérêt sont sous le contrôle de plusieurs promoteurs différents. Ce nouveau concept permet de créer des vecteurs dits « multicistroniques » que l'on pourra appliquer à des approches de thérapie génique combinée, notamment à la thérapie du cancer par expression de cocktails d'agents anti-angiogéniques ou de suppresseurs de tumeurs.