John Libbey Eurotext

Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Traitement de la maladie de Crohn par les ant corps monoclonaux anti-TNFalpha Volume 4, numéro 4, Juillet - Août 1997

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  • Page(s) : 351
  • Année de parution : 1997

Le facteur de nécrose des tumeurs (TNF, pour tumor necrosis factor) est une cytokine produite par de nombreux types cellulaires impliqués dans la réaction inflammatoire. De nombreux travaux ont permis de montrer la participation du TNF dans la pathologie inflammatoire chronique, et spécialement la maladie de Crohn [1]. Des anticorps monoclonaux neutralisant l'effet du TNFalpha ayant été obtenus par plusieurs équipes, des tentatives de neutralisation des effets délétères de cette cytokine ont été réalisées chez l'homme. Deux essais non contrôlés précédemment publiés ont suggéré l'innocuité et l'intérêt thérapeutique (au moins à court terme) des anticorps monoclonaux anti-TNFalpha chez des patients avec une maladie de Crohn très sévère [2, 3]. Une évaluation clinique plus stricte a donc été réalisée par Stack et al. Ces auteurs ont recruté des patients ayant une maladie de Crohn modérément active, âgés de 18 à 80 ans, ayant un index d'activité CDAI (Crohn's disease activity index) entre 150 et 400. Ces patients recevaient un traitement d'entretien par prednisolone (moins de 10 mg/j) et/ou azathioprine. Les principaux critères d'exclusion étaient le traitement par métronidazole, par cromoglycate de sodium ou par ciclosporine dans les trois derniers mois, une coproculture positive pour un pathogène intestinal connu, les antécédents d'asthme ou de complications perforatives ou obstructives de la maladie. A leur inclusion, 31 patients ont été répartis en deux groupes, l'un recevant un anticorps monoclonal anti-TNFalpha (n = 21) et l'autre un placebo (n = 10) en plus de leur traitement d'entretien. L'anticorps monoclonal CDP571 a été administré en une fois, en perfusion, à une dose de 5 mg/kg. De l'albumine humaine était injectée dans les mêmes conditions dans le groupe placebo. Après une surveillance médicale de quelques heures, les patients ont pu rentrer chez eux. L'administration de CDP571 a été parfaitement tolérée. Chez les sujets qui l'ont reçu, l'anticorps CDP571 atteignait rapidement une concentration plasmatique moyenne de 75,5 µg/ml, puis cette concentration décroissait avec une demi-vie apparente de 4 à 5 jours. Une première évaluation de l'activité de la maladie de Crohn a été réalisée à 2 semaines. Un seul patient dans le groupe traité par le CDP571 a été exclu car il ne s'est pas présenté. Les scores d'activité de la maladie de Crohn mesurés à 2 semaines ont été comparés à ceux mesurés à l'inclusion. Dans le groupe ayant reçu le CDP571, la médiane du CDAI est passée de 263 à l'inclusion à 167 à 2 semaines (p = 0,0003), alors qu'aucune variation significative n'était notée dans le groupe placebo (la médiane du CDAI était passée de 253 à 247 dans ce groupe). A deux semaines, 6 patients ayant reçu l'anticorps CDP571 étaient en rémission, contre aucun dans le groupe placebo. Dans le groupe CDP571, une amélioration parallèle des paramètres biochimiques a été notée à 2 semaines : alpha1-glycoprotéine sérique (p = 0,01), VS (p = 0,01) et CRP (p = 0,07). L'essai de Van Dullemen et al. ayant suggéré que l'amélioration clinique induite par un anticorps monoclonal anti-TNF allait bien au-delà de la durée de vie de ce dernier dans le plasma [3], Stack et al. ont prolongé l'étude pour obtenir un suivi jusqu'à 8 semaines. Quatre patients du groupe CDP571 et 2 du groupe placebo ont quitté l'étude à ce point. Chez les patients restant du groupe CDP571, aucune différence d'activité de la maladie de Crohn n'était plus notée à 4, 6 et 8 semaines par rapport aux valeurs à l'inclusion. Sur les 6 patients du groupe CDP571 qui étaient en rémission à 2 semaines, 3 sont restés en rémission à 8 semaines. Dans le même temps, 3 patients du groupe placebo se sont trouvés en rémission. Les paramètres biochimiques mesurés au-delà de 2 semaines dans le groupe CDP571 n'étaient plus significativement améliorés par rapport à leur valeur à l'inclusion. L'amélioration clinique procurée par le CDP571 n'allait donc pas au-delà de sa durée de vie dans le plasma. Commentaires L'étude de Stack et al. confirme l'innocuité du traitement par CDP571, puisque l'administration de cet anticorps à l'homme n'a provoqué aucun effet secondaire notable. Il faut noter que l'anticorps CDP571 a été « humanisé », c'est-à-dire qu'après avoir été obtenu chez la souris, les séquences murines non impliquées dans la reconnaissance du TNF ont été remplacées par leur équivalent humain. Cette étape a permis d'empêcher l'activation du système du complément et de réduire au minimum l'immunogénicité de CDP571 chez l'homme. L'administration d'anticorps monoclonaux humanisés constitue un moyen efficace et sans danger de neutraliser les effets des cytokines endogènes, et donc d'étudier leur importance en pathologie humaine. Des études complémentaires devront cependant déterminer l'effet de doses répétées de ces anticorps, et leur innocuité à long terme. Stack et al. ont montré de façon méthodologiquement incontestable que l'administration d'une dose unique d'un anticorps monoclonal neutralisant le TNFalpha réduit l'activité de la maladie de Crohn. Le faible effectif étudié n'a pas permis d'individualiser des paramètres susceptibles de conditionner l'issue du traitement par l'anticorps CDP571. Finalement, l'étude de Stack et al. confirme l'importance du TNFalpha dans la pathogénie de la maladie de Crohn. Dans un travail précédent, il avait été suggéré que l'amélioration clinique procurée par un anticorps anti-TNFalpha était susceptible de durer jusqu'à 8 semaines, bien au-delà de sa durée de vie dans le plasma [3]. Il semblait donc que la neutralisation du TNFalpha puisse « casser » durablement le processus inflammatoire, et puisse constituer un traitement de fond très actif. Le travail de Stack et al. n'a pas permis de reproduire cette observation, et il suggère plutôt que le TNFalpha ne participe que de façon tardive à la pathogénie de la maladie de Crohn, en ne contribuant qu'à l'apparition des lésions. Deux explications peuvent être avancées pour expliquer cette discordance : 1) l'essai de Van Dullemen et al. avait été réalisé en ouvert, et ces investigateurs pourraient avoir porté un jugement peu objectif ; 2) les patients traités dans l'essai de Van Dullemen et al. avaient des maladies de Crohn beaucoup plus actives que ceux de Stack et al., et le TNFalpha pourrait jouer un rôle pathogénique de plus en plus important au fil de l'aggravation des lésions. Des études supplémentaires devront régler cette controverse. De leur issue, dépendra l'utilisation clinique plus ou moins large des anticorps anti-TNFalpha : en traitement des poussées sévères et résistantes aux traitements classiques ou en traitement de fond chez de nombreux malades.