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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Physiopathologie et génétique de la maladie de Wilson Volume 4, numéro 6, Novembre - Décembre 1997

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La maladie de Wilson est une maladie génétique de transmission autosomique récessive. Bien avant que le gène qui en est responsable ait été identifié, il avait été démontré que deux perturbations majeures du métabolisme du cuivre étaient à son origine, la diminution de l'excrétion biliaire d'une part et la diminution de l'incorporation dans la céruloplasmine d'autre part. La diminution de l'excrétion biliaire du cuivre normalement absorbé conduit à une accumulation hépatique du cuivre, puis à une surcharge extra-hépatique principalement cérébrale. Les mécanismes de la toxicité du cuivre sont encore très mal connus. La localisation du locus morbide sur le chromosome 13 a permis dans un premier temps de faire un diagnostic indirect dans la fratrie par analyse de liaison génétique. Le clonage du gène (ATP7B) a permis de montrer qu'il code une protéine de 1 411 acides aminés appartenant à la famille des ATPases de type P. Le gène est de très grande taille et comprend 21 exons. Les mutations retrouvées chez les malades sont dispersées. Cependant, dans les populations européennes, certains exons sont plus fréquemment impliqués. Cela permet de proposer un diagnostic moléculaire direct de la maladie si les deux mutations sont identifiées chez un malade. Le diagnostic indirect par liaison génétique reste par contre le plus souvent nécessaire dans la fratrie. Le développement de sondes très informatives permet d'obtenir une certitude dans la quasi-totalité des cas, même chez les jeunes enfants ou en période présymptomatique. Enfin, le clonage du gène homologue chez le rat et la mise en évidence d'une délétion de l'ATP7B chez le rat LEC va permettre de préciser les étapes du métabolisme normal du cuivre et le mécanisme de la maladie de Wilson.