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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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PDGFRA, un gène de prédisposition aux GIST familiales Volume 11, numéro 4, Juillet-Août 2004

Auteur
  • Page(s) : 317
  • Année de parution : 2004

Auteur(s) : Stéphane Pyronnet

Chompret A, Kannengiesser C, Barrois M, Terrier P, Dahan P, Tursz T, et al. PDGFRA germline mutation in a family with multiple cases of gastrointestinal stromal tumor. Gastroenterology 2004 ; 126 : 318-21. 

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) représentent les tumeurs mésenchymateuses du tractus gastro-intestinal les plus communes. La plupart d’entre elles possède une mutation somatique activant le récepteur à activité tyrosine kinase KIT. Dans les tumeurs portant un gène c-kit normal, une mutation somatique dans un gène apparenté est souvent observée. Il s’agit du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA). PDGFRA présente une forte homologie de séquence avec KIT. Les deux gènes sont situés à proximité sur le chromosome 4 (région 4q12) et sont vraisemblablement dérivés d’un gène ancêtre commun. Utilisant les même voies de signalisation intracellulaire, les récepteurs KIT et PDGFRA activés par mutation provoquent le même phénotype. La mutation simultanée des gènes c-kit et PDGFRA n’a jamais été observée, suggérant que les deux phénomènes sont mutuellement exclusifs.
À ce jour, au moins 6 cas de GIST familiales ont été rapportés. Dans tous ces cas, une altération génétique autosomale à caractère dominant provoquée par mutation germinale du gène c-kit a été détectée. Chompret et al. décrivent pourtant une famille française dont 5 individus sont porteurs de GIST sans mutation germinale dans le gène c-kit. Vu l’incidence importante des mutations somatiques dans le gène PDGFRA lorsque c-kit n’est pas altéré, les auteurs ont supposé que le gène PDGFRA pouvait être également muté dans les cellules germinales. Parmi les 5 membres de la famille, 4 ont pu être analysés. Tous présentent une mutation dans la séquence du PDGFRA, mutation en co-ségrégation parfaite avec la présence de GIST. Les mutations sont d’origine germinale puisqu’elles on été détectées sur de l’ADN extrait de cellules sanguines. Le gène PDGFRA n’est pas altéré chez les membres sains de la famille.
La mutation détectée se traduit par la substitution de la tyrosine 846 en acide aspartique. Cette tyrosine fait partie d’un domaine catalytique (tyrosine kinase), une région très conservée dans les protéines PDGFRA et KIT (Tyr820 dans la séquence de KIT, figure 1). Les données décrites pour la protéine KIT indiquent que la substitution de la tyrosine 820 en acide aspartique active le récepteur en permanence, même en l’absence de ligand spécifique. Les auteurs suggèrent donc que, lorsque le récepteur PDGFRA est muté, la protéine est également active en permanence.
La mise en évidence de mutations du gène PDGFRA dans des GIST familiaux, au même titre que les mutations affectant le gène c-kit, souligne la précocité, voire la causalité, de cet événement génétique dans la carcinogenèse des GIST. PDGFRA peut donc être considéré comme un second gène de prédisposition aux GIST familiales.