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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Maladies héréditaires du métabolisme et surcharge hépatique (hors hémochromatose) Volume 26, numéro 9, Novembre 2019

Illustrations


  • Figure 1

  • Figure 2

  • Figure 3

  • Figure 4

Tableaux

En dehors des hémochromatoses, les maladies héréditaires métaboliques qui génèrent une surcharge hépatique sont des maladies rares. Elles sont la conséquence du déficit d’origine génétique d’une enzyme ou d’un transporteur impliqué dans une voie métabolique qui génère une surcharge hépatique de nature variable. Les thésaurismoses sont des affections caractérisées par une accumulation de composés lipidiques, glucidiques ou autres, dans les hépatocytes et/ou les cellules du système réticuloendothélial entraînant une hépatomégalie et/ou une splénomégalie (tableau 1). D’autres maladies héréditaires métaboliques vont perturber le métabolisme intermédiaire et vont s’accompagner d’une stéatose hépatique (tableau 2). Parfois ces mécanismes pathologiques entraînent une hépatomégalie avec un caractère hyperéchogène marqué et peuvent représenter un diagnostic différentiel des Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases (tableau 3). La fréquence de ces maladies est probablement sous-estimée car elles sont mal connues et mal reconnues. Si elles débutent souvent dans l’enfance, des mutations entraînant un déficit moins sévère peuvent ne s’exprimer qu’à l’âge adulte. Enfin, de plus en plus d’enfants avec des maladies héréditaires du métabolisme deviennent des adultes nécessitant des soins spécialisés non pédiatriques. Comme l’histoire naturelle à l’âge adulte de ces maladies n’est pas toujours connue, il s’agit d’un défi pour les hépato-gastroentérologues qui vont devoir les prendre en charge et poursuivre la description de leur évolution.

Thésaurismoses

Glycogénoses hépatiques et syndrome de Mauriac

Les glycogénoses (GSD : Glycogen Storage Disease) sont des maladies génétiques rares qui sont réparties en trois groupes selon leur expression hépatique, musculaire ou hépato-musculaire pour la GSD-III. La transmission est autosomique récessive sauf dans certaines formes de glycogénoses de type IX qui sont liées à l’X. Elles vont perturber la glycogénolyse et retentir sur le métabolisme normal du glucose (figure 1).

Les GSD hépatiques [1] sont caractérisées par une hépatomégalie hyperéchogène associée à des manifestations cliniques et biologiques variables selon le type de GSD (tableau 4). La manifestation la plus typique est l’hypoglycémie de jeûne court (deux à trois heures chez l’enfant mais plus long chez l’adulte), qui est au premier plan dans la GSD-I. Le diagnostic de GSD hépatique est exceptionnel à l’âge adulte. En effet, seuls quelques cas ont été décrits, mais il est fort probable que ces maladies soient sous-diagnostiquées car elles sont peu connues des hépatologues non pédiatres. Notre expérience nous a montré que les formes adultes des GSD sont souvent complètes mais « atténuées » par rapport aux formes pédiatriques (hypoglycémie moins profonde, tolérance au jeûne plus longue, hyperlactacidémie moins marquée…). Parmi les six GSD hépatiques, les GSD-I et III sont les plus fréquentes.

Dans les glycogénoses hépatiques, le foie est hyperéchogène

Dans les GSD-I, le déficit en glucose-6-phosphatase est à l’origine d’hypoglycémies de jeûne par blocage final de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse. Les autres conséquences métaboliques sont une hyperlactacidémie, une hypertriglycéridémie et une hyper-uricémie (figure 2). Les complications de la GSD-I sont nombreuses et leurs mécanismes mal connus : adénomes hépatiques (figure 3) qui exposent le patient au risque d’hépato-carcinome sans cirrhose, petite taille et retard pubertaire (déficit énergétique lié à l’hypoglycémie chronique), ostéopénie (liée à l’acidose métabolique et à un défaut de force musculaire), néphropathie glomérulaire, lithiases rénales (liées le plus souvent à l’hyperuricémie) et kystes rénaux. Les patients atteints de GSD-Ib ont, en plus des complications habituelles, un risque infectieux majeur en raison d’une neutropénie sévère. Ils souffrent fréquemment d’entéropathie inflammatoire (Crohn-like disease).

Dans les glycogénoses type IIIa, l’atteinte hépatique s’accompagne d’une myopathie avec intolérance à l’effort et élévation importante des transaminases et des CK. À l’âge adulte, l’atteinte myogène est prédominante et une cardiomyopathie est possible. Les glycogénoses IIIb sont des formes d’expression hépatique pure et peuvent (comme les glycogénoses IIIa) évoluer vers une cirrhose, la formation d’adénome et/ou d’hépatocarcinome. Elles s’accompagnent d’une hyperglycémie avec hyperlactacidémie post-prandiale (figure 4).

Les glycogénoses de type VI et IX ont un phénotype très proche de la glycogénose IIIb avec là encore des risques d’adénomes, de fibrose hépatique, de cirrhose et d’hépatocarcinome chez les patients devenus adultes.

La suspicion diagnostique de GSD hépatique repose sur la mise en évidence d’un « gros foie mou » et d’une hypoglycémie de jeûne. Classiquement, l’épreuve de jeûne (prudente en raison du risque d’hypoglycémie profonde et grave dans les GSD I) et l’hyperglycémie provoquée par voie orale couplées au dosage d’acide lactique permettent d’affiner le profil biochimique et d’orienter vers un type de GSD (tableau 5). En pratique, ces épreuves ne sont pas toujours indispensables. Le recours à la biopsie hépatique est devenu exceptionnel car un bon « phénotypage » clinico-biologique doit conduire à une analyse génétique orientée. Parfois, chez les sujets adultes, le diagnostic de GSD hépatique (jusque-là peu symptomatique) peut être suspecté à l’occasion d’une complication telle que la présence d’adénomes hépatiques, d’hépatocarcinome, de crises de goutte.

Le traitement des GSD hépatiques relève de centres spécialisés. Il est basé sur des mesures nutritionnelles qui visent à équilibrer les anomalies biochimiques (diminution du risque d’hypoglycémie sévère, réduction de l’hyperlactatémie, prévention des complications) et la prise en charge symptomatique des complications. Une surveillance hépatique rigoureuse est indispensable.

Le syndrome de Mauriac ou « hépatopathie glycogénique » est une glycogénose hépatique considérée comme non génétique qui survient dans la très grande majorité des cas chez des patients qui ont un diabète de type 1 mal équilibré avec une succession d’hyperglycémies et d’hypoglycémies marquées avec un usage intensif de l’insuline [2]. Dans ces circonstances caractéristiques et si le foie est cliniquement typique d’une glycogénose, une biopsie hépatique ne nous paraît pas indispensable, même si elle est classiquement recommandée. En effet, nous préconisons une attitude pragmatique qui consiste à normaliser les glycémies, ce qui induit une régression en général rapide du syndrome de Mauriac.

Maladie de Wilson

La maladie de Wilson est une maladie autosomique récessive due à des mutations du gène ATP7B. La prévalence des formes symptomatiques est estimée à 1/30 000. La maladie peut débuter aussi bien chez l’enfant, l’adolescent que chez l’adulte et ses manifestations cliniques sont très variées et ce qui rend son diagnostic difficile [3]. En effet la maladie de Wilson peut se révéler par des signes hépatiques, neurologiques, psychiatriques, hématologiques (anémie hémolytique) et ophtalmologiques sous la forme d’un anneau de Kayser-Fleischer qui est présent dans 45 % des formes hépatiques et 10 % des formes neurologiques. Il existe des formes cliniques mixtes (hépatiques et neurologiques par exemple) et des formes asymptomatiques qui sont diagnostiquées au cours d’enquête familiale, à partir d’un cas index. Les atteintes hépatiques de la maladie de Wilson peuvent être une insuffisance hépatique aiguë ou des atteintes chroniques à type d’hépatomégalie isolée, de stéatose hépatique, d’hépatite chronique ou de cirrhose. La stéatose hépatique liée à la maladie de Wilson peut s’accompagner d’une élévation des transaminases et doit faire partie du diagnostic différentiel des NALFD (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease) et des NASH (NonAlcoholic SteatoHepatitis). À la biopsie hépatique, la stéatose est plus fréquente chez l’enfant que chez l’adulte. La suspicion diagnostique peut être renforcée par la présence de signes extra-hépatiques (tableau 1) qui sont parfois subtils. Le diagnostic biologique repose dans un premier temps sur la mise en évidence de la triade céruloplasmine abaissée – cuivre plasmatique abaissé – cuivre urinaire des 24 heures augmenté, puis sur la mise en évidence de mutations du gène ATP7B. Néanmoins, la triade biologique peut manquer et il peut être utile de mesurer le cuivre non lié à la céruloplasmine (« cuivre échangeable ») et de calculer le « cuivre échangeable relatif » qui représente le ratio cuivre échangeable/cuivre total [4]. Dans la plupart des cas, la biopsie hépatique n’est pas indispensable au diagnostic de maladie de Wilson. Le traitement repose sur les chélateurs du cuivre tels que la D-pénicillamine ou la trientine et sur la thérapie par sels de zinc [5]. En cas d’atteinte hépatique, les chélateurs du cuivre doivent être prescrits en première intention car ils induisent une balance négative du cuivre plus rapidement que les sels de zinc. En cas de cirrhose, la prise en charge n’a pas de spécificité : traitement de l’hypertension portale, transplantation hépatique si nécessaire (qui peut être aussi indiquée en cas d’atteinte neurologique sévère résistante aux traitements médicamenteux).

Triade du Wilson : céruléoplasmine et cuprémie abaissées, cuprurie élevée

Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est une maladie autosomique récessive due à des mutations du gène GBA1 qui induisent un déficit de la glucérébrosidase (enzyme lysosomale) responsable de l’accumulation de glucocérébroside dans les monocytes-macrophages des organes cible, notamment la rate, le foie et la moelle osseuse. L’incidence est de 1/40 000 à 1/60 000 naissances mais de 1/800 naissances dans la population juive ashkénase. La forme la plus commune est la maladie de Gaucher de type 1, les formes 2 et 3 étant caractérisées par des signes neurologiques associés aux signes classiques de la maladie [6]. La maladie de Gaucher de type 1 est diagnostiquée majoritairement chez l’enfant ou l’adulte jeune. Le signe clinique le plus constant est une splénomégalie (90 % des cas) mais une hépatomégalie est également très fréquente, dans 60-80 % des cas. L’hépatomégalie, comme la splénomégalie, peut être massive. L’atteinte hépatique évolue rarement vers la fibrose et la cirrhose [7]. Des infarctus hépatiques et spléniques peuvent être observés. Jusqu’à 40 % des patients ont des lésions focales du foie et de la rate (« gaucheromes » le plus souvent mais aussi carcinome hépatique ou lymphome). Une stéatose hépatique peut être observée à l’échographie. Des lithiases biliaires sont présentes chez 32 % des patients. Les signes extra-hépatiques (hépato-spléniques) de la maladie de Gaucher de type 1 sont hémorragiques, principalement en relation avec une thrombopénie, et osseux notamment les crises osseuses dites « pseudo-ostéomyélitiques », de siège variable. Les radiographies osseuses mais surtout l’IRM montrent des lésions caractéristiques. Les patients sont asthéniques dans 50 % des cas. Les anomalies biologiques courantes qui peuvent attirer l’attention sont une thrombopénie (90 % des cas), une anémie (56 % des cas), une hypergammaglobulinémie polyclonale ou monoclonale et une hyperferritinémie (tableau 1). Les tests hépatiques sont rarement anormaux ; une discrète cholestase peut être observée. Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’un déficit en glucérébrosidase (10-15 % de la normale) dans les leucocytes ou les cellules mononucléées. Lorsqu’un myélogramme est réalisé (ce qui n’est pas indispensable au diagnostic) des cellules de Gaucher peuvent être mises en évidence. Le traitement actuel de la maladie de Gaucher repose sur l’enzymothérapie substitutive ou la thérapie par réduction de substrat.

Hépatosplénomégalie, douleurs osseuses et thrombopénie : pensez Gaucher !

Maladie de Niemann-Pick

L’appellation maladie de Niemann-Pick recouvre deux maladies lysosomales distinctes, que sont d’une part le déficit en sphingomyélinase acide (Niemann-Pick A ou B), et d’autre part la maladie de Niemann-Pick de type C.

Le déficit en sphingomyélinase acide (SMA) est une maladie autosomique récessive due à une mutation du gène SMPD1, dont la prévalence est estimée à environ 1/250 000. On y distingue habituellement les formes Niemann-Pick A (NPA), pédiatriques, des formes Niemann-Pick B (NPB), tardives qui sont majoritaires en France [8]. Cette maladie entraîne une surcharge lysosomale en lysosphingomyéline, avec un tropisme hépatosplénique, cérébral et pulmonaire.

Les enfants NPA présentent une hépatosplénomégalie avec élévation des transaminases découvertes précocement. Elle s’accompagne de troubles alimentaires, digestifs, d’irritabilité et d’un retard de croissance, et volontiers d’une maladie interstitielle parenchymateuse pulmonaire pouvant évoluer vers l’insuffisance respiratoire, et d’une atteinte oculaire maculaire (tache rouge cerise). Une détérioration neurologique psychomotrice avec perte des acquis, progressive et constante, survient avant l’âge de douze mois, avec une espérance de vie inférieure à trois ans [9].

La maladie NPB, dite « non neuronopathique », est de révélation plus tardive, les symptômes pouvant n’être remarqués qu’à l’âge adulte. Le tableau est dominé par une splénomégalie importante, souvent accompagnée d’une hépatopathie parfois sévère (cirrhose ou insuffisance hépatique). L’histologie hépatique peut montrer une surcharge lysosomale, une fibrose ou, plus rarement, une cirrhose. Une maladie pulmonaire interstitielle pouvant évoluer vers l’insuffisance respiratoire chronique est fréquente. L’atteinte ophtalmologique est inconstante. Biologiquement, on peut observer un hypersplénisme biologique, des transaminases normales ou modérément augmentées, une dyslipidémie moins marquée que dans la LAL-D, parfois des gammapathies monoclonales. Le phénotype du NPB est proche de la maladie de Gaucher de type 1, la présence d’infarctus osseux orientant vers une maladie de Gaucher, et une maladie pulmonaire interstitielle vers le NPB.

Les biopsies hépatique, pulmonaire ou médullaire peuvent montrer des histiocytes « bleu de mer », fortement évocateurs du déficit en SMA. Le diagnostic est réalisé par la mesure de l’activité SMA leucocytaire et confirmé par le séquençage du gène SMPD1.

Outre les traitements symptomatiques, des transplantations pulmonaires, hépatiques, ou de moelle osseuse précoces dans les types A, sont parfois proposées, et une enzymothérapie substitutive recombinante est en développement.

La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une lipidose lysosomale récessive, en lien avec des mutations des gènes NPC1 (95 % des cas) ou NPC2. Son incidence est de 1/120 000. Elle n’est pas due à un défaut de dégradation des lysosphingolipides, mais de transport intracellulaire du cholestérol, qui entraîne une accumulation de dérivés dans le foie, la rate et le cerveau. La découverte de la maladie s’étale de la période néonatale à l’âge adulte [10, 11].

Les formes les plus sévères, dites anténatales et infantiles précoces, sont viscérales et neurodégénératives. Elles se révèlent avant l’âge de deux ans avant par une cholestase ictérique avec hépatosplénomégalie, parfois avec ascite, associée ou non à une atteinte pulmonaire infiltrative, et ont un pronostic sombre. Les formes neurodégénératives infantiles tardives ou juvéniles se révèlent entre deux et quinze ans. La symptomatologie neuropsychiatrique est au premier plan : ataxie, détérioration cognitive, dystonie, épilepsie, dysarthrie puis dysphagies invalidantes [12]. L’IRM cérébrale est aspécifique. L’organomégalie est inconstante, mais un antécédent de cholestase néonatale prolongée est évocateur. La cataplexie gélastique (perte de tonus au rire) et l’ophtalmoplégie supranucléaire des saccades verticales (OSSV) sont très évocatrices. Cette dernière consiste en un ralentissement puis une perte des saccades verticales d’abord vers le bas, puis vers le haut et enfin horizontales, sans atteinte maculaire associée.

Les formes de l’adolescent et de l’adulte (de 15 ans jusqu’à plus de 70 ans) sont de présentation neuropsychiatrique et représentent jusqu’à 30 % des diagnostics. Leur pronostic est meilleur du fait d’une progression qui est plus lente. Le tableau est similaire aux formes juvéniles, mais moins marqué, avec une ataxie cérébelleuse, dystonie progressive et/ou un tableau psychiatrique atypique et/ou un déclin cognitif. Les troubles psychiatriques sont très fréquents et parfois au premier plan [13]. Dans ces formes tardives, la splénomégalie est présente dans 50 % des cas, associée ou non à une hépatomégalie. Cette atteinte est habituellement asymptomatique mais représente un « drapeau rouge » à ne pas négliger chez des patients avec des troubles neurologiques et/ou psychiatriques. L’existence d’ataxie, d’hallucinations visuelles, d’épisodes de catatonie, d’un déclin cognitif associé, d’antécédent de cholestase néonatale prolongée chez un patient avec organomégalie sont évocateurs. L’OSSV peut être discrète mais oriente fortement le diagnostic. L’histologie peut mettre en évidence des cellules de surcharge spumeuses ; ou des corps cytoplasmiques polymorphes en microscopie électronique.

Le dosage de biomarqueurs est désormais recommandé en première intention : oxystérols plasmatiques et profil des lysosphingolipides avec dosage de la lysosphingomyéline (LSM) 509, puis confirmation par séquençage des gènes NPC1 et NPC2. Le classique test à la filipine, ancien gold standard, n’est plus de première intention [14]. Outre une prise en charge multidisciplinaire et sociale adaptée au stade de la maladie, il existe désormais un traitement oral pour la maladie de Niemann-Pick de type C, le miglustat, qui agit par réduction de substrat et dispose d’une AMM européenne [15].

L’ophtalmoplégie supranucléaire est caractéristique de la maladie de Niemann Pick de type C

Autres maladies lysosomales

D’autres maladies lysosomales [16], encore plus rares que les maladies de Gaucher et Niemann-Pick, peuvent s’accompagner d’une surcharge hépatique en général associée à une atteinte syndromique touchant de nombreux organes ou tissus mais dont le tableau clinique dominant est marqué par une atteinte neurologique précoce : mucopolysaccharidoses (accumulation de glycosaminoglycanes), maladie de Farber (accumulation de céramide), maladie de Sandhoff (accumulation de glycosphingolipides et oligosaccharides), mucolipidose (accumulation d’acide sialique et dérivés), déficit multiple en sulfatase.

Maladie de surcharge en manganèse ou syndrome dystonie, polycythémie, cirrhose et hypermanganésémie

Cette maladie de transmission autosomique récessive résulte d’une perte de fonction du gène SLC30A10 qui code pour une protéine de transport du manganèse permettant son excrétion biliaire et entraînant une augmentation du manganèse dans le sang, le foie, le cerveau et le muscle [17]. La maladie est découverte entre deux et quinze ans devant une présentation hépatique (hépatomégalie, élévation modérée des transaminases et de la bilirubine libre) ou bien neurologique (syndrome extra-pyramidal, ataxie, dystonie pseudo-parkinsonnienne et parfois troubles du comportement). Il existe une importante polyglobulie (hémoglobine entre 16 et 22 g/dL) avec carence en fer (ferritinémie et coefficient de saturation abaissés) en raison d’une compétition inhibitrice entre les métabolismes du fer et du manganèse et d’une sécrétion majorée d’érythropoïétine. L’IRM cérébrale montre un hypersignal T1 des ganglions de la base caractéristique. L’atteinte hépatique est fibrosante et entraîne une cirrhose précoce. Il existe des traitements chélateurs du manganèse (edetate de calcium disodique et DMSA-acide 2,3 dimercaptosuccinique) auxquels il faut associer une supplémentation orale en fer, zinc, vitamines D et E.

Maladies de surcharge avec stéatose

Abêtalipoproteinémies, hypobêtalipoproteinémies familiales et maladie de Tangier

Ce sont des maladies génétiques rares (1/1 000 000 à 100 000 individus) responsables d’une surcharge hépatique en lipides. Elles se caractérisent par une hypocholestérolémie, une stéatose hépatique et des manifestations cliniques variables [18].

L’abêtalipoproteinémie (ABL), de transmission autosomique récessive, correspond à la perte de fonction du gène MTP. MTP (microsomal transfert protein) est une protéine qui permet le transfert des triglycérides cytosoliques vers les particules naissantes d’apoB pour réaliser l’assemblage des VLDL dans le réticulum endoplasmique. Le profil lipidique plasmatique est caractérisé par une concentration très basse en triglycérides, en cholestérol (< 0,3 g/L) et des taux indétectables de LDL-cholestérol et d’apoB. La réduction de sécrétion des VLDL à partir du foie entraîne une accumulation marquée des triglycérides hépatiques qui réalisent une stéatose.

Les hypobêtalipoprotéinémies familiales (FHBL), de transmission autosomique co-dominante, correspondent à une perte de fonction dugène de l’apoB qui entraîne la production d’apolipoprotéine tronquée. Il en résulte une diminution de la sécrétion des VLDL à partir du foie et entraîne une diminution du LDL-cholestérol plasmatique.Chez les homozygotes et hétérozygotes composites (deux mutations pathogènes), le profil lipidique estcaractérisé par une diminution de l’apoB (< 5e percentile) et du LDL-cholestérol (entre 0,2 et 0,5 g/L).Les hétérozygotes (bien qu’ils aient un allèle normal) ont un taux plasmatique d’apoB-100 très abaissés, à 24 % de la normale. La diminution de synthèse hépatique d’apoB entraîne une réduction d’exportation de triglycérides et une stéatose hépatique sans résistance à l’insuline.

Les sujets homozygotes ou hétérozygotes composites pour des mutations délétères du gène de l’apoB (FHBL) ont une présentation clinique similaire à celle des ABL. Les symptômes débutent dès les deux premières années de vie par un dégout des graisses avec des manifestations digestives (vomissements, distension abdominale, diarrhée), une stéatorrhée et un retard de croissance. Ces symptômes, souvent confondus avec une maladie cœliaque, s’atténuent avec la réduction des graisses alimentaires tandis que les signes de carence en vitamine liposolubles s’installent peu à peu au cours de la seconde décade. Ce déficit vitaminique est responsable de manifestations cliniques délétères qui vont conduire au diagnostic : détérioration neurologique progressive (ataxie spinocérébelleuse) par carence en vitamine E, rétinite pigmentaire (perte de la vision nocturne et des couleurs) par carence en vitamine A et risque hémorragique secondaire à une hypovitaminose K. Ils présentent tous une stéatose massive. On note toujours une acanthocytose sur le frottis sanguin et une hypolipidémie sévère concernant les triglycérides, le LDL-cholestérol et l’apoB. Le traitement approprié prévient et/ou stoppe les séquelles neurologiques. Il repose sur une réduction des graisses alimentaires, une supplémentation en acides gras essentiels et en vitamine E, A et K orales.

Les parents des ABL n’ont pas de risque hépatique ou pathologique à la différence des parents/ascendants des FHBL. Bien que souvent asymptomatiques et non diagnostiqués jusqu’à la réalisation d’un profil lipidique, ils présentent une stéatose hépatique avec élévation des transaminases qui génère régulièrement des complications évolutives (stéatohépatite, cirrhose et carcinome hépatocellulaire). Bien que la stéatose hépatique observée dans les ABL et les FHBL semble parfois plus importante que celle observée chez les parents FHBL hétérozygotes, l’atteinte hépatique n’a pas souvent de conséquence pathologique et n’évolue pas au-delà de la stéatose.

Stéatose et hypocholestérolémie : penser hypobêtalipoprotéinémie familiale

Les hypolipidémies familiales combinées sont des maladies autosomiques récessives entraînant une perte de fonction de l’angiolipoprotein 3 (ANGPTL3). L’ANGPTL3 inhibe les lipases et lipoprotéine lipase endothéliale ce qui accélère le catabolisme des VLDL et des HDL, conduisant à une diminution des triglycérides, des LDL-cholestérol et HDL-cholestérol. Des stéatoses sévères ont été détectées chez ces patients et représentent un diagnostic différentiel des ABL et FHBL [19].

Déficit en lipase acide lysosomale

Le déficit en lipase acide lysosomale (LAL-D) est une maladie de surcharge lysosomale, autosomique récessive, par accumulation d’esters de cholestérol et de triglycérides. Les mutations pathogènes du gène LIPA entraînent un déficit d’activité lipase acide lysosomale. L’absence de dégradation des esters de cholestérol et des triglycérides lysosomiaux entraîne la synthèse de cholestérol endogène, constituant une surcharge lysosomale et une hypercholestérolémie circulante.

La terminologie LAL-D recouvre deux présentations principales de cette maladie : le syndrome de Wolman, forme grave du nourrisson avec des activités enzymatique résiduelles effondrées et la maladie de stockage des esters de cholestérol (Cholesteryl Ester Storage Disease ou CESD), forme plus modérée pouvant être diagnostiquée chez l’enfant comme à l’âge adulte [20].

Le syndrome de Wolman débute en période néonatale, voire parfois fœtale. Dès les premiers jours de vie, le nouveau-né présente une distension abdominale avec hépato- et splénomégalie avec diarrhée. Certains se révèlent à quelques mois de vie par un retard de croissance et des acquisitions, mais l’organomégalie est constante. Des calcifications surrénaliennes peuvent être observées. L’espérance de vie des formes sévères non traitées est inférieure à un an, par défaillance hépatique et malnutrition.

La maladie de stockage des esters de cholestérol constitue un phénotype moins marqué. Elle associe une hépatomégalie stéatosique, avec splénomégalie inconstante, une diarrhée chronique par dépôts lipidiques dans les parois digestives, un profil lipidique associant cholestérol total et triglycérides plasmatiques hauts à un cholestérol-HDL bas. L’hépatopathie peut évoluer vers la cirrhose avec le cortège de complications habituelles. Les patients présentent une athérosclérose précoce responsable d’une morbidité significative. Un xanthélasma, marqueur clinique de l’hyperlipidémie, peut être présent, ainsi qu’une hypertrophie surrénalienne avec calcifications ponctuées. Chez l’enfant, bien qu’il existe un retard de croissance et des acquisitions, elle peut n’être dépistée que de manière fortuite suite à la découverte d’anomalies du bilan hépatique ou d’une hyperlipidémie. La diarrhée, présente dès l’enfance, est volontiers perçue comme un transit normal et démentie par les patients. Lorsque ce diagnostic est envisagé chez l’adulte, un interrogatoire soigneux est indispensable.

La biopsie hépatique à une couleur orange caractéristique et montre une stéatose microvacuolaire avec des histiocytes « bleu de mer », des cellules de Kupffer volumineuses et vacuolaires, des gouttelettes lipidiques ou cristaux de cholestérol ; le caractère lysosomal de la surcharge est identifié en immunohistochimie, une biréfringence en croix de Malte sur prélèvements congelés en lumière polarisée évoque des dépôts lipidiques. Une fibrose ou une cirrhose peuvent être présentes.

Hyperlipidémie, stéatose, diarrhée, foie orange : penser à la maladie de stockage des esters de cholestérol !

Le dépistage en est aisé par la mesure leucocytaire de l’activité lipase acide, réalisable sur buvard ou sur sang total, avec confirmation systématique par le séquençage du gène LIPA. En Europe, la mutation c.894 G>A, associée à une activité résiduelle, est fréquemment trouvée dans les populations et représente 50 % des variants. La prévalence estimée est de 1/50 000 pour la maladie de surcharge en esters de cholestérol et de 1/350 000 pour la maladie de Wolman, mais les formes à phénotype modéré sont selon toutes probabilité largement sous-diagnostiquées [21] du fait de leur ressemblance à d’autres maladies plus fréquentes comme la NAFLD.

Le traitement par enzymothérapie substitutive recombinante, prometteur, est actuellement réservé aux formes graves. La transplantation de moelle osseuse est parfois envisagée. La prise en charge des CESD associe, au traitement symptomatique, un traitement agressif de l’hyperlipidémie (régime, statines, ézétimibe, voire cholestyramine), la prise en charge précoce des facteurs de risque cardiovasculaires et le dépistage systématique des complications athéromateuses et hépatiques. La transplantation hépatique est parfois indiquée au stade de cirrhose.

Maladies de surcharge en lipides neutres

Les maladies de surcharge en lipides neutres sont des maladies autosomiques récessives très rares [22]. Elles correspondent à des déficits d’enzymes qui permettent le relargage de triglycérides à partir des gouttelettes lipidiques contenues dans les cellules : adipose triglycéride lipase (ADP/PNPLA2) et comparative gene identification-58 (CGI-58/ABHD5) ou maladie de Chanarin-Dorfman. Ces maladies sont caractérisées par une accumulation excessive non lysosomale de lipides neutres dans de multiples tissus. Cliniquement, elles associent une atrophie musculaire, une cardiomyopathie, une hépatopathie et une ichtyose. L’accumulation de lipides est présente dans la peau, les muscles, le foie, la tyroïde, le cœur, le système nerveux central et les leucocytes. La maladie est découverte devant une stéatose hépatique ou une ichtyose, les patients les moins symptomatiques ont une élévation des enzymes musculaires. Le retard de diagnostic atteint parfois trente ans. Cholestérol et triglycérides sont normaux. La présence de corps de Jordan (vacuoles lipidiques) dans les leucocytes du sang circulant est le signe caractéristique de ce groupe pathologique. À côté des principales manifestations comme la stéatose hépatique et l’atteinte musculaire (cardiaque et squelettiques), on peut observer une cataracte bilatérale, un retard de croissance, une ataxie, une surdité de transmission, un déficit intellectuel et des troubles du comportement. L’atteinte hépatique (stéatose macrovacuolaire) peut progresser vers une fibrose et une cirrhose. En l’absence de traitement enzymatique, la prise en charge de l’ichtyose est symptomatique et un régime limitant les acides gras à longue chaine et enrichi en triglycérides à chaîne moyenne semble améliorer l’atteinte hépatique et cutanée.

Citrullinémie de type 2 ou déficit en citrine et désordres du cycle de l’urée

Le déficit en citrine fait partie du groupe des déficits du cycle de l’urée (UCD), maladies à intoxication par défaut de transformation de l’ammoniaque en urée se révélant classiquement par des épisodes d’encéphalopathie hyperammoniémique. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive par mutation du gène SLC25A13, fréquente dans les populations d’Asie de l’Est et au Japon, où la fréquence estimée est de 1/7 100 patients, de moindre prévalence dans les autres populations. La citrine est un antiporteur aspartate-glutamate de la membrane mitochondriale, dont le déficit est responsable de deux phénotypes principaux que sont une cholestase néonatale intrahépatique par déficit en citrine (CNIDC), et la citrullinémie de type 2 [23].

La CNIDC débute dans la première année de vie par une cholestase avec hépatomégalie stéatosique. Elle est spontanément régressive et répond à une supplémentation alimentaire en acides gras à chaîne moyenne et à l’éviction du lactose. Des hypoglycémies par hyperinsulinisme peuvent survenir. Au décours, peut persister durant l’enfance un phénotype de retard de croissance avec asthénie. L’appétence pour les produits gras et à forte teneur protéique (à l’inverse des autres UCD) et le dégoût des produits sucrés et de l’alcool sont caractéristiques [24]. Une stéatose hépatique, une hépatite chronique, des épisodes d’hypoglycémie et de pancréatite aiguë peuvent survenir, voire une hyperlipidémie, une entéropathie, des troubles psychiatriques ou épileptiques chez les patients non équilibrés par le régime ; le retard de croissance avec hyperlipidémie et la stéatose sont des facteurs de risque d’évoluer vers la citrullinémie de type 2. Les anomalies biologiques spécifiques (hyperammoniémie et hypercitrullinémie) peuvent manquer à ce stade, et le séquençage de SLC25A13 doit être envisagé devant l’association sélection alimentaire/stéatose hépatique chez un patient jeune sans surpoids, au vu du risque évolutif.

Le phénotype de citrullinémie de type 2 survient à l’âge adulte (11-79 ans) dans environ 10 % des cas et peut être précipité par un épisode catabolique, des apports de sucre ou d’alcool [25]. Il s’agit d’une encéphalopathie hyperammoniémique à prédominance initialement vespérale, avec un risque évolutif vers l’œdème cérébral en l’absence de traitement. La citrullinémie est élevée. Elle s’associe dans la quasi-totalité des cas à une hépatite stéatosique parfois marquée, préexistante. Cette stéatose survient chez des patients maigres (IMC < 20). La prise en charge, comme dans les UCD, consiste dans un régime, l’utilisation de molécules anaplérotiques, de chélateurs de l’ammoniaque et d’hémodialyse dans les cas graves. La survenue d’hépatocarcinomes, fréquente, peut avoir lieu avant le stade de cirrhose et avant l’hyperammoniémie. Le diagnostic est génétique.

Citrullinémie de type 2 : une stéatose sans sucre

Les autres UCD peuvent donner des épisodes d’hépatite aiguë (voire fulminantes) ou récidivante avec foie hyperéchogène. Lors de décompensations déclenchées par une situation catabolique, l’ammoniémie est élevée et la chromatographie des acides aminés plasmatique a valeur d’orientation. Ce sont des maladies traitables (thérapeutiques spécifiques) dont la prise en charge est une urgence médicale, nécessitant le recours à un centre habitué à ces maladies. La plupart des UCD peuvent occasionner des stéatoses hépatiques, dont le caractère mixte micro- et macrovésiculaires est évocateur ; le déficit en argininosuccinate lyase et le déficit en arginase 1 sont connus pour avoir un potentiel évolutif vers la fibrose et la cirrhose [26]. L’intolérance aux protéines lysinuriques est une maladie récessive par déficit du transporteur rénal des acides aminés cationiques SLC7A7 [11]. La fuite d’acides aminés empêche le bon fonctionnement du cycle de l’urée. Intolérance aux aliments protéinés, hépatomégalie- splénomégalie, épisodes hyper-ammoniémiques sévères dominent l’expression clinique de cette maladie traitable. Les chromatographies des acides aminés, plasmatique et urinaire, orientent fortement le diagnostic.

Désordres congénitaux de la glycosylation

Les désordres congénitaux de la glycosylation (CDG) syndromes représentent un grand groupe de maladies (plus de 130 décrites à ce jour) extrêmement hétérogènes et très rares qui comprennent tous les déficits de synthèse des glycoprotéines, de glycolipides, des chaines glycosylées et leur attachement sur les protéines et les lipides [27]. Dans ce groupe, on identifie 35 maladies avec une atteinte hépatique de phénotype varié (cholestase néonatale, fibrose hépatique congénitale, cirrhose, stéatose, hépatite chronique, hépatomégalie, insuffisance hépatique) souvent associée à d’autres atteintes d’organes, en particulier neurologique. Une surcharge stéatose hépatique est décrite dans neuf types de CDG. Mais l’atteinte hépatique stéatosique est prédominante ou isolée et touche aussi bien les enfants que les adultes. En particulier CCDC115-CDG (stéatose, cirrhose, augmentation du cuivre intrahépatique) et TMEM199-CDG (stéatose isolée avec élévation des transaminases) peuvent mimer une NAFLD ou une maladie de Wilson, se révéler à tout âge par une élévation isolée des transaminases avec un foie hyperéchogène, une céruléoplasmine abaissée, des phosphatases alcalines élevées, sans atteinte neurologique [28, 29]. Le diagnostic est orienté par le profil d’une isoélectrofocalisation de la transferrine puis confirmé en biologie moléculaire. À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique efficace.

Les désordres congénitaux de la glycosylation : diagnostic différentiel avec la Non-Alcoholic Fatty Liver Disease et la maladie de Wilson

Intolérance héréditaire au fructose

L’intolérance héréditaire au fructose (IHF) est une maladie génétique rare (1/20 000 naissance) de transmission autosomique récessive secondaire au déficit enzymatique en aldolase B. L’enzyme s’exprime dans le foie, le rein et l’intestin. Les manifestations cliniques sont hétérogènes mais l’atteinte hépatique est constante. L’aldolase B (codée par le gène ADOB) joue un rôle très important dans le contrôle du métabolisme du fructose mais aussi de celui du glucose en régulant à la fois la glycolyse et la néoglucogenèse [30].

Au moment du diagnostic, tous les patients présentent une hépatomégalie modérée hyperéchogène correspondant à une stéatose. Ces anomalies persistent en cas de contrôle métabolique imparfait lié à une mauvaise adhérence au régime. Une série récente a montré qu’elle persiste aussi chez les patients avec un bon équilibre métabolique qui peuvent être confondus avec une NAFLD [31]. À partir de l’âge de cinq mois, tous les patients ont un dégoût des produits alimentaires contenant du fructose (fruits) ou des sucres (saccharose = glucose + fructose). Cet élément est constant à l’interrogatoire et permet d’orienter rapidement le diagnostic. Ces patients ne font pas de carie dentaire. La maladie est découverte à tout âge devant : 1) une intoxication aiguë survenant après l’absorption de fructose alimentaire (ou excipients médicamenteux ou l’administration de sorbitol intraveineux). Les patients présentent un malaise profond avec des vomissements importants et une hypoglycémie sévère. En cas d’ingestion massive et/ou persistante l’évolution peut se compliquer d’une détresse vitale avec insuffisance hépatique et tubulopathie sévère ; 2) une élévation modérée persistante inexpliquée des transaminases avec une hépatomégalie modérée et un foie hyperéchogène en échographie. On ne fait plus le diagnostic par les tests de charge en fructose intraveineux ni le dosage enzymatique sur biopsie de foie. C’est la biologie moléculaire qui confirme le diagnostic en montrant une mutation délétère du gène de l’aldolase B. Le diagnostic est souvent tardif car les patients sont protégés par leur dégoût des aliments sucrés. Le pronostic est bénin. Le traitement repose sur l’exclusion du fructose et du saccharose de l’alimentation, l’éviction de tout produit contenant du saccharose ou du fructose (excipient médicamenteux) et une supplémentation en vitamine C ainsi qu’en folate en prévention d’une carence en raison de l’exclusion des fruits de l’alimentation.

Dégoût des sucres et stéatose : intolérance héréditaire au fructose

Conclusion

Les maladies héréditaires du métabolisme générant une surcharge hépatique sont rares mais très nombreuses. Le diagnostic peut se faire à tout âge. Les présentations cliniques peuvent comporter des manifestations extrahépatiques qui sont au premier plan mais elles peuvent aussi apparaitre sous un phénotype de maladie hépatique isolée mimant une NAFLD. Il est pourtant important de les reconnaître car certaines nécessitent des prises en charge spécifiques.

Take home messages

  • Il faut évoquer une glycogénose hépatique devant une adénomatose du foie.
  • La recherche de dégouts et/ou appétences spécifiques et l’étude du bilan lipidique peuvent orienter vers des diagnostics précis dans les Non-Alcoholic Fatty Liver Diseases.
  • Certains pièges du diagnostic de maladie de Wilson peuvent être évités par le dosage du cuivre échangeable plasmatique.
  • Dans les maladies héréditaires métaboliques du foie, la biopsie hépatique n’est plus l’examen de première intention pour parvenir au diagnostic.

Liens d’intérêts

AB : interventions ponctuelles pour le laboratoire Genzyme ; FM et PB déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.

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