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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Inactivation de KLF6 dans les cancers colorectaux Volume 11, numéro 4, Juillet-Août 2004

Auteur
  • Page(s) : 317
  • Année de parution : 2004

Auteur(s) : Christophe Bureau

Reeves HL, Narla G, Ogunbiyi O, Haq AI, Katz A, Benzeno S, et al. Kruppel-like factor 6 (KLF6) is a tumor-suppressor gene frequently inactivated in colorectal cancer. Gastroenterology 2004 ; 126 : 1090-103.

KLF6 (alias Zf9 ou Copeb pour core promoter element binding protein) est un facteur de transcription de la famille des Kruppel-like facteurs. Cette protéine est constituée d’un domaine d’activation et d’un domaine en doigt de zinc, site de fixation à l’ADN. Elle est codée par un gène situé en position 10p15 et est exprimée de manière ubiquitaire, notamment dans le placenta, le cœur, le poumon, le foie et le pancréas. Elle est rapidement induite au cours d’un certain nombre de processus comme l’activation de cellules étoilées hépatiques en réponse à une agression, la transformation des pré-adipocytes en adipocytes induite par certains agents ou encore au cours de l’activation de cellules endothéliales aortiques stimulées par des esters de phorbol.
La liste des cibles de ce facteur de transcription s’allonge : KLF6 interagit notamment avec les promoteurs du collagène α1, du TGFβ1 et de ses récepteurs, de la NO synthase inductible, de l’endogline, d’une glycoprotéine placentaire, de l’urokinase-plasminogen activator... Un ensemble de données récentes décrit Klf6 comme un nouveau gène suppresseur de tumeur. En effet, KLF6 serait impliquée dans la régulation du cycle cellulaire en modulant l’activité des CDKIA (p21) indépendamment de p53 et inhiberait ainsi la croissance et la prolifération cellulaire. Une perte d’hétérozygotie a été retrouvée dans les cancers de la prostate et des astrocytomes. Des mutations ont également été mises en évidence dans des cancers de la prostate, des astrocytomes et des cancers du nasopharynx. Par ailleurs, deux travaux ont montré une diminution de l’expression des ARNm de KLF6 dans le cancer du poumon et dans des lignées de cancer de l’œsophage. Cette inactivation était vraisemblablement secondaire à une hyperméthylation du promoteur. Enfin les propriétés antitumorales in vivo de KLF6 ont été montrées dans un modèle de glioblastome.
Dans cette étude, Reeves HL et al. ont analysé le statut de KLF6 chez des patients atteints d’un cancer du côlon ou du rectum sporadique (CCR, n = 35) ou qui compliquait une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI, n = 15). Pour cela, l’étude d’une instabilité microsatellite ou d’un déséquilibre allélique et la recherche de mutations par séquençage ont été réalisées sur l’ADN extrait après microdissection des tissus pathologiques (cancer ou lésion inflammatoire) et des tissus sains adjacents.
Cinquante-cinq pour cent des tumeurs analysées ont les caractéristiques moléculaires d’une perte d’hétérozygotie. Un nombre plus restreint de ces anomalies est retrouvé dans les zones inflammatoires mais non tumorales chez les malades atteints d’un MICI. Les auteurs proposent donc que l’inactivation de KLF6 survient précocement dans le processus de transformation. Par ailleurs, 42 % des tumeurs avaient au moins une mutation dans l’exon 2 (35 % des CCR et 60 % des cancers développés sur une MICI). L’exon 2 de KLF6 code pour les trois quarts de la protéine. La plupart des mutations déjà décrites concernent cet exon et l’analyse des 15 premiers CCR par les auteurs n’a pas révélé de mutation dans les exons 1, 3 et 4. Aucune mutation dans l’exon 2 n’a été détectée dans l’ADN normal, ce qui argue pour une origine somatique de ces mutations. Les auteurs précisent également que les mutations surviennent dans les sites de phosphorylation du domaine d’activation et conduisent à la perte d’activité de KLF6. L’accumulation de la protéine mutée inactive dans le cytoplasme pourrait interagir avec la voie de signalisation Wnt et entraîner l’accumulation de β-caténine dans le cytoplasme. Enfin, si l’expression de la protéine KLF6 sauvage exerce un effet anti-prolifératif in vitro sur différentes lignées coliques, les mutants testés suppriment cet effet, voire activent la prolifération. L’absence d’effet antiprolifératif provoqué par la protéine KLF6 mutée est associée à une diminution de l’expression de p21.

En conclusion, les données publiées par Reeves HL et al. combinées avec celles déjà obtenues par le même groupe et celles publiées par ailleurs font de KLF6 un nouveau candidat pour la famille des gènes suppresseurs de tumeur.