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Bulletin du Cancer

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Stimuler la nécrose cellulaire est un moyen de détruire des cellules cancéreuses Volume 91, numéro 9, Septembre 2004

Auteur

Auteur(s) : Christian-Jacques Larsen

Il esth couramment admis que la plupart des molécules de la chimiothérapie antitumorale agissent en induisant l’apoptose, autrement dit en commandant la mise en route du programme génétiquement contrôlé par lequel la cellule « décide » de se suicider en réponse à des dommages trop violents pour pouvoir être efficacement réparés. Plus généralement, on considère que l’apoptose est un moyen efficace pour l’organisme de se débarrasser de cellules endommagées, anormales, infectées ou indésirables, qui ne passe pas par une réponse de type immunologique. L’implication de l’apoptose dans l’activité des antitumoraux a été illustrée par de très nombreuses publications. A contrario, il a été amplement démontré que des perturbations du programme d’apoptose sont très souvent présentes dans les cellules tumorales, qui compromettent l’efficacité des chimiothérapies puisque leur cible est littéralement « hors service ». Dans ces conditions, comment expliquer certains faits connus parfois depuis longtemps, tels que l’efficacité d’agents alkylants de l’ADN dans des lymphomes folliculaires porteurs d’une translocation chromosomique t(14 ;18) qui active constitutivement le gène Bcl2, ce qui crée une résistance à l’apoptose ? Le travail publié au début de l’été par l’équipe de Craig Thompson [1] apporte une réponse qui ouvre des perspectives nouvelles en matière de thérapeutique anticancéreuse : lorsque le programme d’apoptose est hors d’usage, il est possible, si le statut métabolique le permet, d’induire dans des cellules résistantes à l’apoptose une autre forme de mort cellulaire : la nécrose.
Par opposition à l’apoptose, programme génétique actif déclenché par différents signaux inducteurs, la nécrose se définit d’abord comme une forme de mort passive découlant d’une « catastrophe énergétique » subie par la cellule. Qui plus est, alors que les cellules vouées à l’apoptose ne libèrent pas leurs composants dans leur environnement immédiat car l’intégrité de leurs membranes plasmiques est conservée tout au long du processus, les cellules engagées dans la nécrose perdent cette intégrité membranaire et déversent leur contenu dans l’environnement. L’inflammation locale aiguë qui en résulte induit une réponse immune qui n’apparaît évidemment pas au cours de l’apoptose.
L’article précité est important à plusieurs titres. Non seulement il montre que des agents alkylants de l’ADN peuvent induire la nécrose dans un contexte où l’absence d’acteurs essentiels du programme d’apoptose — Bax, Bak, p53, caspases — a court-circuité celui-ci, mais il fournit aussi les clés des mécanismes qui induisent cette nécrose. En premier lieu, les adduits fixés à l’ADN activent la poly(ADP-ribose) polymérase ou PARP, l’enzyme qui catalyse la synthèse de polymères de poly(ADP-ribose) se fixant sur des protéines chromatiniennes dans le proche voisinage des adduits, ce qui facilite leur reconnaissance par les enzymes de réparation. En second lieu, et c’est là un élément décisif, l’activité excessive de PARP provoque un déficit en NAD et en ATP, qui est létal pour des cellules dont la production énergétique repose exclusivement sur le catabolisme du glucose. À l’inverse, des cellules capables de maintenir une phosphorylation oxydative mitochondriale utilisant d’autres substrats résistent à la catastrophe énergétique. Le talon d’Achille des cellules cancéreuses réside donc dans le fait que leur principale source d’énergie est la glycolyse aérobie, ce qui est particulièrement vrai pour les cellules en état de prolifération. Les auteurs soulignent à juste titre l’intérêt qu’il y aurait de vérifier si des cellules tumorales résistant à des agents alkylants ont une d’activité PARP défaillante puisque cet élément peut fournir une donnée objective de la sensibilité de la tumeur au traitement par des alkylants.
Ce travail, dont l’importance a été reconnue par un commentaire publié dans le même numéro de la revue qui l’a publié [2], appelle au moins deux remarques. La première concerne une forme de mort cellulaire dont l’intérêt a peut-être été sous-estimé au regard de l’apoptose. À ce titre, cet article va susciter de nombreuses études qui cerneront mieux son importance physiopathologique. Par ailleurs, le lecteur aura bien noté que l’inflammation micro-environnementale engendrée par la nécrose stimule une surveillance immune qui peut être bénéfique pour bloquer l’apparition de cellules tumorales. Mais on sait aussi qu’une inflammation chronique peut jouer un rôle essentiel dans la formation d’une tumeur, cette caractéristique constituant la base d’une chimioprévention par des anti-inflammatoires non stéroïdiens. 
La deuxième remarque est d’ordre thérapeutique. La découverte de la nécrose en tant que mode d’action de certains agents antitumoraux va participer à l’établissement d’une médication à la carte qui vise à donner au patient le traitement le mieux adapté au phénotype des cellules de sa tumeur. Ce travail est donc une étape sur la voie qui conduit à cet objectif. 

Références

1. Zong WX, Ditsworth D, Bauer DE, Wang ZQ, Thompson CB. Alkylating DNA damage stimulates a regulated form of necrotic cell death. Genes Dev 2004 ; 18 : 1272-82.

2. Nelson DA, White E. Exploiting different ways to die. Genes Dev 2004 ; 18 : 1223-6.

3. Proskuryakov SY, Konoplyannikov AG. Necrosis, a specific form of programmed cell death ? Exp Cell Res 2003 ; 283 : 1-16.