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Bulletin du Cancer

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Neuroblastome : caspase 8, un suppresseur de métastases via une apoptose intégrine-dépendante ? Volume 93, numéro 3, Mars 2006

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  • Page(s) : 249-50
  • Année de parution : 2006

Neuroblastome : caspase 8, un suppresseur de métastases via une apoptose intégrinedépendante ?

Auteur(s) : Jean Bénard

Fréquemment, le neuroblastome disséminé présente une délétion du gène ou une suppression de l’expression de la caspase 8, particulièrement celui amplifié en N-myc [1]. Dans le numéro de Nature du 5 janvier 2006, des chercheurs américains de San Diego et de Memphis proposent que cette cystéine protéase active une apoptose aux marges de la tumeur primitive via un processus de mort dépendant des intégrines [2].
Pour établir l’impact biologique de la perte de fonction de la caspase 8 dans les neuroblastes malins, Stupack et al. [2] ont étudié la capacité de lignées de neuroblastome humain, implantées dans la membrane chorio-allantoïde, à disséminer dans l’embryon de poulet. En effet, contrairement à l’adulte, le poulet en développement est le modèle expérimental qui permet de suivre la croissance de la tumeur primitive, l’invasion et la formation de métastases spontanées dans différents sites ; la moelle, en particulier, est le siège majeur de dissémination chez l’enfant présentant un neuroblastome.
À l’aide de ce modèle, les chercheurs ont mesuré par l’effet Tunel (TdT-mediated dUTP nick end labelling) l’apoptose au sein des tumeurs primitives : le taux des cellules apoptotiques est sensiblement le même, que ces tumeurs proviennent de lignées exprimant la caspase 8 (caspase 8+) ou non (caspase 8-). En revanche, s’agissant des neuroblastes malins se situant en marge de la tumeur, l’apoptose s’avère plus importante dans les lignées caspases 8+ que dans celles caspase 8- ; et dans des neuroblastes invasifs mais déficients (mais non mutés), la restauration d’une activité caspase 8 s’accompagne d’une apoptose. De plus, l’incidence des métastases dans les formations embryonnaires osseuses et pulmonaires s’avère significativement plus élevée dans les tumeurs primitives caspase 8- (35 %) que celles caspase 8+ (7 %). Comme attendu, appliquée à des neuroblastes malins exprimant la protéase de manière endogène ou exogène, l’abrogation de l’activité caspase 8 par ARN interférence entraîne une dissémination métastatique
Chez les souris nude, à l’exception de rares modèles de neuroblastome humain disséminant à partir d’une xénogreffe sous-cutanée [3], il est possible d’obtenir, 9 à 12 mois suivant l’injection intraveineuse des neuroblastes malins, des métastases dans divers organes. Les neuroblastes métastatiques présentent alors un taux de transcrit du gène de caspase 8 significativement inférieur à celui des cellules primitivement injectées en IV, voire aux tumeurs sous-cutanées incapables de disséminer [1]. En clair, qu’il s’agisse d’un modèle aviaire embryonnaire ou d’un modèle murin adulte, la perte de caspase 8 promeut la dissémination métastatique des cellules de neuroblastome humain.
Fait avéré, la caspase 8 entraîne une apoptose induite par des récepteurs comportant des domaines de mort, tel FADD, celui associé au ligand Fas (Fas associated death domain). Mais pour les neuroblastomes caspase 8+, l’apoptose se produit hors de la tumeur primitive durant l’invasion tissulaire, selon un mécanisme totalement indépendant du récepteur de mort. Mis en présence d’une matrice extracellulaire inappropriée, les neuroblastes malins recrutent la caspase 8, protéase activée par des intégrines non engagées dans une liaison avec un substrat ou antagonisées, et connaissent alors une mort cellulaire dépendante d’intégrine (integrin-mediated death ou IMD). Ainsi, des cellules de neuroblastome qui expriment des taux élevés d’intégrine ne se liant pas au collagène de type I, au contact d’une matrice contenant ce collagène, vont engager une apoptose si, et seulement si, elles expriment la caspase 8. Or le collagène de type I, constituant majeur de nombreux stromas – en particulier le chorio-allantoide – n’est pas un ligand des intégrines exprimées à la surface des neuroblastes malins (α3β1, α5β1, αvβ5).
Effectivement, les chercheurs observent : 1) une agrégation et une immunoprécipitation des intégrines β1 non liées entraînant une coprécipitation de la caspase 8 ; 2) au contact d’un gel de collagène de type I, une mort rapide des cellules de neuroblastome caspase 8+ et une prolifération des cellules caspase 8- ; 3) dans ce milieu tridimensionnel, une survie des cellules de neuroblastome à caspase 8 mutée, ou des cellules caspase+ traitées par un siARN, voire par un inhibiteur de caspase 8. Les mêmes résultats ont été obtenus en présence d’un dominant négatif de FADD, excluant de ce fait toute participation de récepteur(s) de mort à cette apoptose « IMD », strictement dépendante de la caspase 8.
Ainsi l’« IMD » confère-t-elle aux intégrines un rôle nouveau dans la régulation de l’invasion cellulaire. Non liées ou antagonisées, les intégrines activent un point de contrôle caspase-dépendant qui prévient l’invasion des neuroblastes placés dans un environnement matriciel distinct de celui de la tumeur primitive. Rappelons que les tumeurs primitives de neuroblastomes humains disséminées sont pauvres en stroma et que, si stroma il y a, il est schwannien sans composante mésenchymateuse.
En régulant la capacité invasive des neuroblastomes, les intégrines [4] forment un sous-type de récepteurs faisant intervenir la dépendance cellulaire, un concept mis à jour récemment [5] et capital pour la régulation des processus cellulaires tumoraux. La perte de la caspase 8 constitue donc, pour les neuroblastes malins, un mécanisme d’échappement à l’IMD. Les cancers des bronches à petites cellules et les médulloblastomes, deux modèles tumoraux particulièrement invasifs et disséminant, présentent aussi des pertes d’expression de caspase 8, mais on ne sait pas encore si le mécanisme en jeu consiste à contourner l’IMD.
Concernant la relation inverse entre l’hyperexpression de l’oncoprotéine N-myc, protéine majeure de l’oncogenèse du neuroblastome, et la perte d’expression de la caspase 8, là encore on ne sait rien. Le mécanisme moléculaire en jeu ne pourrait-il pas comporter un cofacteur oncogénique ? Une littérature récente incite à penser à Twist1, un facteur de transcription régulateur de la morphogenèse, au rôle avéré dans la dissémination métastatique [6]. Tout récemment, Alain Puisieux et al. ont montré que, induit par N-myc, Twist1 participe à l’échappement des neuroblastes malins aux systèmes de surveillance cellulaire [7, 8].
En tout cas et pour le moment, une hypothèse de travail très solide pour ces cancers d’origine neuro-ectodermique est que la caspase 8 soit une protéine suppressive de métastases. À suivre…

Mots clés : neuroblastome, caspase 8

Références

1. Teitz T et al. Aggressive childhood neuroblastomas do not express caspase-8 : an important component of programmed cell death. J Mol Med 2001 ; 79 : 426-361.

2. Stupack D et al. Potentiation of neuroblastoma metastasis by loss of caspase-8. Nature 2006 ; 439 : 95-9.

3. Blanc E et al. MYCN up-regulates MDR1 gene expression in the human metastatic neuroblastoma IGR-N-91 model. Am J Pathol 2003 ; 163 : 321-31.

4. Stupack D et al. Integrins as a distinct subtype of dependence receptors. Cell Death Differ 2005 ; 12 : 1021-30.

5. Bredesen D et al. Receptors that mediate cellular dependence. Cell Death Differ 2005 ; 12 : 1031-43.

6. Jeanteur P. Twist au cœur de la métastase ? Bull Cancer 2004 ; 91 : 667.

7. Valsesia-Wittmann S. et al. Oncogenic cooperation between H-twist and N-myc overrides failsafe programs in cancer cells. Cancer Cell 2005 ; 6 : 625-30.

8. Puisieux A et Valsesia-Wittmann S. Echappement des cellules tumorales aux systèmes de surveillance cellulaire par un simple twist. Bull Cancer 93 : 251-6.