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Bulletin du Cancer

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Le gène Ovca1, délété dans le cancer de l’ovaire, est un suppresseur de tumeurs particulier Volume 91, numéro 4, Avril 2004

Auteur

Auteur(s) : Gilles L’Allemain

Malgré sa prévalence significative, le cancer de l’ovaire reste un des plus mal connus moléculairement. L’une des raisons est qu’il n’est généralement détecté qu’à des stades avancés où avec les nombreuses altérations présentes, il est impossible d’isoler celles qui sont survenues les premières. D’où une certaine limitation actuelle d’un point de vue marqueurs moléculaires pour le diagnostic. 
Les recherches sur les pertes d’hétérozygosité dans les cancers avaient permis de mettre en évidence, sur le chromosome 17, des « points chauds » très souvent délétés dans le cancer du sein et de l’ovaire, par exemple. Ces zones délétées portent des gènes cruciaux tels BRCA1, impliqué dans les formes familiales des cancers féminins, mais aussi HER2/Neu pour lequel le Bulletin du Cancer a consacré un numéro spécial récemment [1-3], ou encore Trp53, qui est le gène le plus fréquemment muté dans les carcinomes épithéliaux ovariens avancés. En effet, les néoplasmes ovariens bénins ne présentent pas de mutation sur Trp53, suggérant ainsi que la perte de cette fonction est un événement moléculaire tardif dans le processus. Comme le marqueur BRCA1 est lié aux formes familiales qui sont minoritaires proportionnellement aux cancers de l’ovaire d’origine somatique, la recherche de marqueurs biologiques restait une priorité dans la quasi-totalité des cas. Récemment, une amplification du nouvel oncogène EMSY [4] a été trouvée dans une proportion très significative (17 %) des cancers de l’ovaire. Mais cet événement se produit également tardivement. 
D’où l’intérêt représenté par une toute récente étude de Houston [5] qui s’est attachée à comprendre le rôle des gènes OVCA1 et OVCA2 (pour OVary CAncer) localisés à l’origine par clonage positionnel dans la zone p13.3 du chromosome 17 humain qui est une zone délétée à une fréquence supérieure à 80 % dans les cancers de l’ovaire. Malgré leurs noms voisins dus à leur expression issue du même locus génique, Ovca1 et Ovca2 ont des séquences en acides aminés complètement différentes et présentent très peu d’homologies avec des fonctions protéiques connues. D’où la difficulté à établir leurs fonctions exactes. Les deux gènes sont exprimés dans les tissus normaux et au cours du développement. Il était connu depuis quelques années [6] que l’expression d’Ovca1 baissait fortement, voire disparaissait, dans les tissus tumoraux d’origine ovarienne tandis que sa surexpression ralentissait, voire bloquait, la croissance cellulaire. Un rôle de suppresseur de tumeur lui fut donc tout naturellement attribué. Mais Ovca1 et Ovca2 étant exprimés à partir de transcrits superposés, il restait très délicat d’évaluer avec exactitude leur relative contribution. Afin d’y remédier, le groupe de Houston a généré puis comparé des souris invalidées pour Ovca1 seulement, ou pour Ovca1 et Ovca2. Leurs résultats montrent que le gène le plus crucial pour la régulation de la prolifération et de la tumorigenèse est sans conteste Ovca1 puisque les résultats obtenus pour les animaux mono-invalidés sont les mêmes que pour les doubles-invalidés [5]. 
La génération de souris transgéniques dépourvues du gène Ovca1 a été problématique puisque les animaux mouraient durant le développement ou rapidement après la naissance. Les embryons étaient petits et présentaient de graves défauts de développement. Par contre, lorsque les ovaires transgéniques étaient transplantés dans des capsules rénales d’animaux témoins, les ovaires, bien que petits, présentaient un développement histologique normal sans propension aux carcinomes. Le rôle exact d’OVCA1 restait donc à clarifier. 
Le défaut de croissance pouvant être la résultante d’une baisse de prolifération ou d’un accroissement de l’apoptose, des fibroblastes primaires invalidés pour OVCA1 ont ensuite été établis [5]. Leur cycle cellulaire montre une absence de cellules en G1, une faible proportion en phase S de réplication et une faible phosphorylation de Rb, ce qui définit Ovca1 comme un régulateur positif de la prolifération. Une alternative est que la perte d’Ovca1 conduit à l’activation d’un point de contrôle du cycle. Et quel meilleur checkpoint envisagé que Trp53 dont le gène se trouve justement très proche de Ovca1 à 8 Mb (mégabases), soit 8 cM (centiMorgan) dans la même région (17p13.3) qui est délétée dans les cancers ovariens ? 
La même étude montre alors que les cellules doublement invalidées Ovca1–/– Trp53+/–(1 seul allèle p53) ont également une population réduite en phase S tandis que les cellules complètement invalidées Ovca1–/– Trp53–/– retrouvent une croissance normale. La délétion de Trp53 a donc permis de compenser le défaut de croissance dû à la perte d’Ovca1. Il y a donc eu complémentation phénotypique d’un défaut génétique par un autre. 
Malgré tout, les souriceaux correspondants (doublement invalidés) meurent aussi dès la naissance, ce qui permet d’affirmer que les problèmes de développement engendrés par l’invalidation du gène OVCA1 ne peuvent être réglés in vivo par la seule perte de fonction de p53. 
D’autre part, in vivo, le gène OVCA1 se comporte-t-il comme un gène suppresseur de tumeurs ? 60 % des souris Ovca1+/– développent des tumeurs dans les 2 ans, avec une latence moyenne de 92 semaines. Celle-ci est raccourcie à 52 chez les souris Ovca1+/– Trp53+/–, tandis que l’incidence atteint 72 %. La perte d’un allèle Ovca1 accroît donc l’incidence tumorale chez la souris Trp53+/–. Chez les souris dont le gène Trp53 est doublement invalidé, l’enlèvement d’un seul des deux allèles OVCA1 ne peut influer sur une incidence tumorale déjà élevée mais le nombre de tumeurs par animal positif augmente. Il semble donc que OVCA1 soit un suppresseur de tumeurs malgré son rôle positif dans la progression du cycle cellulaire. 
Au total, cette étude montre que le gène Ovca1 régule la prolifération cellulaire, le développement embryonnaire et la tumorigenèse. 
Généralement, la perte d’un gène suppresseur de tumeur entraîne une stimulation de la prolifération cellulaire (c’est le cas de Trp53, p27Kip1, p16INK4a ou p19Arf). Le comportement inhibiteur du gène Ovca1 dans ce dernier test ne peut remettre en cause son rôle de gène suppresseur de tumeur décrit plus haut chez l’animal [5], mais il en fait un suppresseur de tumeur singulier au comportement sans doute haplo-insuffisant (apparition d’un phénotype délétère dès la perte d’un allèle). 
Enfin, quelle peut être la fonction d’Ovca1 ? Jusqu’ici, son interconnexion avec Trp53 et son induction par BRCA1 en font un intermédiaire possible dans la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN. Mais n’étant absolument pas impliqué dans l’induction de l’apoptose, Ovca1 jouerait alors un rôle unique, ne ressemblant à aucun régulateur de point de contrôle (protéine checkpoint) décrit jusque-là. 
Quoi qu’il en soit, le gène Ovca1, de par son rôle si particulier, représente un marqueur vraiment prometteur dans le pronostic des cancers ovariens.

Références

1. Penault-Llorca F, Durando X, Bay JO. Valeur pronostique du récepteur à l’EGF. Bull Cancer. 2003 ; 90 : S192-6.

2. Penault-Llorca F. Récepteurs à l’EGF : méthodes d’évaluation du statut et expression tumorale. Bull Cancer 2003 ; 90 : S186-91.

3. Dieras V, Pierga JY, Vincent-Salomon A, Beuzeboc P, Pouillart P, de Cremoux P. Ciblage du récepteur à l’EGF dans le cancer du sein. Bull Cancer 2003 ; 90 : S257-62.

4. Mathelin C, Tomasetto C. EMSY, the link between BRCA2 and sporadic ovarian and breast cancers. Bull Cancer 2004 ; 91 : 00-0.

5. Chen CM, Behringer RR. Ovca1 regulates cell proliferation, embryonic development, and tumorigenesis. Genes Dev 2004 ; 18 : 320-2.

6. Bruening W, Prowse AH, Schultz DC, Holgado-Madruga M, Wong A, Godwin AK. Expression of OVCA1, a candidate tumor suppressor, is reduced in tumors and inhibits growth of ovarian cancer cells. Cancer Res 1999 ; 59 : 4973-83.