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Bulletin du Cancer

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La protéine kinase dépendante de l’ADN (DNA-PK) : une protéine majeure de la réponse cellulaire aux radiations ionisantes Volume 86, numéro 12, Décembre 1999

Auteurs
Institut de pharmacologie et de biologie structurale CNRS, UPR 9062, 205, route de Narbonne, 31077 Toulouse Cedex.

La protéine kinase dépendante de l’ADN ou DNA-PK est une protéine kinase spécifiquement activée par les cassures double brin (CDB) de l’ADN. Elle est formée d’une sous-unité régulatrice, l’hétérodimère Ku (protéines Ku86 et Ku70), qui est capable de se lier aux extrémités des CDB de l’ADN, recrute et active la sous-unité catalytique du complexe, la DNA-PKcs. La DNA-PK joue un rôle majeur dans la réparation des CDB présentes dans l’ADN après exposition aux radiations ionisantes comme le montre l’extrême radiosensibilité des cellules de rongeur présentant une mutation des gènes codant pour Ku70, Ku86 ou DNA-PKcs. Ces cellules présentent par ailleurs une hypersensibilité à des médicaments antitumoraux génotoxiques tels que le cisplatine ou les moutardes à l’azote (melphalan, chlorambucil, méchlorétamine). Dans la première partie de cette revue, les caractéristiques biochimiques de la DNA-PK, le phénotype des cellules déficientes dans cette activité et son mode d’intervention dans la réparation des lésions de l’ADN seront détaillés. Ces résultats fondamentaux suggèrent que la DNA-PK pourrait jouer un rôle important dans la résistance des tumeurs à la radiothérapie, à la chimiothérapie utilisant des médicaments antitumoraux génotoxiques, voire à l’utilisation séquentielle de ces deux traitements. À partir de ces résultats, nous verrons, dans la deuxième partie de cette revue, que différentes approches d’inhibition de l’activité DNA-PK permettent de sensibiliser les cellules à l’effet cytotoxique de ces génotoxiques ouvrant ainsi de nouvelles perspectives cliniques dans le traitement des tumeurs radio- et/ou chimiorésistantes.