Figures
Figure 1.
Neuro-invasion potentielle par la route hématogène et mécanisme possible de neurovirulence . (A) Suite à l’infection des cellules épithéliales des voies respiratoires, les coronavirus pourraient atteindre la circulation sanguine et rester sous forme libre ou infecter les monocytes. (B) La dissémination peut ainsi se faire vers d’autres régions anatomiques dont le système nerveux central (SNC) en passant à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). (1) Le virus sous forme libre pourrait passer entre les cellules endothéliales après que la BHE a été endommagée, passer à travers ces cellules sans s’y multiplier (transcytose) ou encore infecter les cellules endothéliales de la BHE et s’y répliquer pour pénétrer à l’intérieur du SNC. (2) Les monocytes infectés s’activent et produisent notamment du TNF-α qui peut augmenter l’expression de la molécule d’adhésion ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1 ), une molécule exprimée à la surface des cellules endothéliales afin de faciliter l’adhésion des leucocytes et des métalloprotéases (MMP-9). Ceux-ci peuvent altérer l’étanchéité de la BHE, facilitant le passage de ces monocytes infectés et activés qui pourraient servir de « cheval de Troie » en faisant pénétrer le virus au SNC. (3) Une fois dans le SNC, ces monocytes, se différenciant en macrophages, peuvent continuer à produire des cytokines pro-inflammatoires dont le TNF-α et de nouveaux virions qui pourront endommager les oligodendrocytes (qui fabriquent la myéline) ou les neurones. (4) Les microglies ou les monocytes infiltrés étant devenus macrophages peuvent produire certaines chimiokines (CCL5, CXCL10, CXCL11), qui vont attirer des lymphocytes activés ou d’autres monocytes, qui pourront également sécréter des molécules pro-inflammatoires. (5) Les astrocytes peuvent également détecter la présence virale et sécréter d’autres chimiokines (CCL2, CCL5 et CXCL12), qui vont aussi augmenter le recrutement de monocytes. La présence de coronavirus pourrait donc induire une réponse neuro-inflammatoire aberrante qui mènera à une neuropathologie (adaptée de [88] ). La portion A de la figure a été réalisée à l’aide du Motifolio Microbiology Toolkit , 2007.
Figure 1.
Figure 2.
Mode de neuro-invasion potentielle des coronavirus humains par l’entremise de l’épithélium olfactif , adapté de [1] ). (A) Représentation schématique de l’injection intranasale du HCoV-OC43 chez les souris. (B) Examen histologique en microscopie confocale à fluorescence de la tête d’une souris infectée montrant la neuro-propagation du HCoV-OC43 dans le SNC à 3 jours post-infection. L’image supérieure gauche (20x) illustre la cavité nasale et l’image de droite en représente un agrandissement (63x) où les neurones de l’épithélium olfactif sont infectés par le HCoV-OC43 (vert : détection de la protéine S et bleu : noyaux des différentes cellules neurales révélés par le DAPI). L’image du bas (4x) présente la neuro-propagation du virus à l’intérieur de l’encéphale suite à l’infection par la voie intranasale. (1) cavité nasale ; (2) bulbe olfactif ; (3) cortex pyriforme ; (4) hippocampe ; (5) tronc cérébral. La numérotation de1 à 5 représente les mêmes structures sur les images C, D et E qui sont des représentations schématiques de voies possibles de neuro-invasion de l’encéphale suite à une infection intranasale chez l’humain. Dans le cas du HCoV-OC43, le virus pourrait (C) infecter les terminaisons nerveuses du nerf trijumeau à l’intérieur de la cavité nasale et se propager directement vers le tronc cérébral et/ou (D) infecter les neurones de l’épithélium olfactif et utiliser le transport axonal afin de se propager à travers le nerf olfactif avant d’atteindre le bulbe olfactif et de se propager dans différentes régions de l’encéphale anatomiquement reliée par un « réseau neuronal olfactif ». Le SARS-CoV-2 (E) peut infecter les cellules sustentaculaires présentes dans l’épithélium olfactif et s’y répliquer activement avant d’être libéré du coté basolatéral et ainsi atteindre le SNC. Les schémas en (A), (C), (D) et (E) sont faits à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit , 2007.
Figure 2.
Figure 3.
Modèle de transport axonal intra- et inter-neuronal suggéré pour la propagation des coronavirus à l’intérieur du SNC. (A) Cultures primaires de cellules neurales du SNC murin cultivées en chambres microfluidiques compartimentées (Xonachip) permettant la séparation de l’axone et du corps cellulaire. La section 1 où se fait l’infection contient le corps cellulaire (soma), la section 2 contient des micro-canaux par lesquels s’allongent les axones et la section 3 contient les terminaisons axonales où peuvent être libérés les virions. La coloration jaune représente la protéine S et la coloration rouge, la protéine neuronale MAP-2 (microtubule associated protein 2 ) et la coloration bleue/violette est attribuable au noyau des cellules colorées par le DAPI. Le marquage illustre la propagation du virus des soma (1), en passant par les axones (2) vers les terminaisons axonales (3). (B) Images de microscopie électronique montrant la présence de virions du HCoV-OC43 à l’intérieur de neurones primaires murins. L’image du haut représente un neurone complet (5000x), l’image inférieure de gauche représente un corps cellulaire (soma ; 10 000x) et l’image inférieure de droite représente une portion d’axone (20 000x). Les flèches blanches indiquent la présence de virions. (C) Modèle de propagation proposé pour le HCoV-OC43 basé sur les données présentées dans [123] et adaptées de [1] . Le schéma en (C) est fait à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit , 2007.
Figure 3.
Figure 4.
Modèle de dégénérescence neuronale liée à une trop grande production de molécules pro-inflammatoires et à l’induction d’excitotoxicité à la suite de l’infection par le HCoV-OC43. En condition normale dans le SNC, le glutamate est synthétisé par certains neurones pré-synaptiques et est relargué au niveau de la fente synaptique en tant que neurotransmetteur excitateur qui active le récepteur AMPAr (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionoc acid receptor ) et permet l’entrée d’ions sodium à l’intérieur du neurone post-synaptique et le passage de l’influx nerveux. Le récepteur à NMDA (N-methyl-D-aspartate ) s’active alors pour permettre l’entrée d’ions calcium. Lors d’une infection des neurones par le HCoV-OC43, les microglies peuvent détecter le virus et sécréter une grande quantité de cytokines pro-inflammatoires, incluant le TNF-α, l’IL-1β et l’IL-6. Ces molécules altèrent l’activité du récepteur GLT-1 (glutamate transporter-1 ) à la surface des astrocytes et empêchent une recapture efficace du glutamate par ces cellules. L’homéostasie du glutamate est affectée et le neurotransmetteur s’accumule au niveau de la fente synaptique. Cette situation mène à une entrée massive d’ions calcium dans le neurone post-synaptique qui dégénère et meurt suite au phénomène d’excitotoxicité liée à une trop grande quantité de glutamate libre. Le schéma est fait à l’aide du Motifolio Neuroscience Toolkit , 2007. Figure adaptée de [88] .
Figure 4.
Figure 5.
L’utilisation de l’imagerie bioluminescente permet de corréler la dissémination du HCoV-OC43 au niveau du SNC chez la souris avec la gravité des symptômes cliniques. L’infection intranasale par un HCoV-OC43 recombinant exprimant la luciférase [202] jumelée à l’injection intraveineuse de D-luciférine au niveau de la queue, permet de suivre la propagation virale dans le SNC de souris anesthésiées. Les images ont été prises à l’aide du système Xenogen VIVO Vision IVIS 100 imaging system (Perkin-Elmer), d’une caméra CCD et du logiciel d’acquisition Living Image version 4.3.1 (Caliper-LifeSciences). La dissémination virale dans le SNC est directement proportionnelle au niveau de neurovirulence chez la souris infectée. L’échelle de score clinique [100] est élaborée selon quatre niveaux. Au niveau « 0 », les souris sont asymptomatiques ; au niveau « 1 », les souris ont le dos courbé comme un bossu ; au niveau « 2 », les souris commencent à s’isoler socialement, perdent du poids et ont une démarche anormale ; au niveau « 3 », les souris s’isolent complètement, ont le poil hérissé, le dos courbé, perdent du poids et sont presque immobiles ; et au niveau « 4 », les souris sont moribondes ou mortes. Le niveau de score clinique de 2 à 4 est lié à un signal de bioluminescence au niveau de l’encéphale et de la moelle épinière (tel qu’illustré en (B) et (C), alors qu’un signal bioluminescent est détecté seulement au niveau de l’encéphale chez les souris présentant un score clinique de 0 ou 1 (A). Les flèches blanches indiquent la bioluminescence au niveau de l’encéphale et les flèches jaunes indiquent la bioluminescence au niveau de la moelle épinière. La coloration est corrélée à la quantité de virus détecté ; le rouge indique la plus grande quantité et le bleu, la plus petite. Figure adaptée de [1] .
Figure 5.
Authors
1 Laboratoire de neuroimmunovirologie, Centre Armand-Frappier Santé Biotechnologie, Institut national de la recherche scientifique (INRS), Université du Québec, Laval, Québec, Canada H7V 1B7
2 Laboratoire de microbiologie, CHU de Sainte-Justine, Montréal, Québec, H3T 1C5, Canada
3 Faculté de médecine, département de microbiologie, infectiologie et immunologie. Université de Montréal, Montréal, Québec, H3C 3J7, Canada
Correspondance : P.J. Talbot : M. Desforges
For a large proportion of mankind, the word coronavirus only became a reality in the year 2020, as it was the cause of one of the worst pandemics of the last two centuries. Nevertheless, well before this ominous moment, human coronaviruses (HCoV) were well characterized respiratory pathogens since the 1960s. The most recent discovery of SARS-CoV and MERS-CoV showed that coronaviruses have a pandemic potential with important consequences. With the COVID-19 pandemic caused by SARS-CoV-2, this potential is now certain. Moreover, accumulating evidence support an association between coronaviruses and extra-respiratory pathologies, in particular of the central and peripheral nervous system. Linked or not with a neuro-invasive and neurotropic potential, it is now clear that coronaviruses can be associated with the development of neurological disorders.