Figures
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Neuro-invasion par le HCoV-OC43 par la voie transneuronale et dissémination à l’intérieur du SNC suite à une infection intranasale.
La portion de gauche illustre la région du bulbe olfactif, non-infectée (témoin) ou infectée par le HCoV-OC43 (virus) à trois jours post-infection. La portion de droite illustre la région de l’hippocampe non-infectée (témoin) ou infectée par le HCoV-OC43 (virus) à sept jours post-infection. Les neurones sont la cellule-cible de l’infection dans les deux régions du cerveau. Un anticorps monoclonal reconnaissant la protéine structurale N du HCoV-OC43 a été utilisé afin de détecter la présence du virus dans les neurones infectés (marron).
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Figure 2
Évaluation des scores cliniques (CS) reliés aux dysfunctions motrices (paralysie) chez les souris infectées par le HCoV-OC43.
Illustration graphique du pourcentage de souris se retrouvant dans chacune des catégories de l’échelle des scores cliniques liés aux problèmes moteurs durant l’infection, de 0 à 21 jours post-infection. Les scores cliniques ont été établis selon une échelle basée sur le modèle de l’encéphalite allergique expérimentale (EAE) : (0-1 : souris normale sans aucun signes cliniques ; 1,5-2 : paralysie partielle des membres inférieurs, accompagnée d’une démarche très rapprochée du sol ; 2,5-3,5 : paralysie complète des membres inférieurs, et 4-5 : état moribond ou souris morte. Les trois photos représentent des souris à chacun des stades de la paralysie suite à une injection intracérébrale dix jours après le début de l’infection.
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Figure 3
Voies métaboliques liées à la dégénérescence et à la mort neuronale suite à l’infection par le HCoV-OC43.
L’infection des neurones active plusieurs facteurs cellulaires régulant divers mécanismes qui convergent vers l’induction de la mort cellulaire programmée (Programmed cell death [PCD]) (1). Plusieurs symptômes caractéristiques d’une induction d’apoptose, incluant la translocation du facteur pro-apoptotique BAX (Bcl-2 associated protein X) du cytosol vers la membrane mitochondriale, la relargage du cytochrome C de la mitochondrie vers le cytosol, la fragmentation d’ADN et l’activation des caspases -3 et -9, surviennent suite à l’infection de cellules neuronales murines et humaines. Toutefois, l’utilisation d’un inhibiteur de caspases (Z-VAD-fmk) n’a aucun effet sur l’induction de mort cellulaire suite à l’infection, suggérant qu’un processus apoptotique indépendant des caspases se met en place lors de l’infection. (2) La translocation de la protein mitochondriale Apoptosis-inducing factor (AIF) vers le noyau (tAIF) est observée après l’infection de cellules neuronales et participe à l’induction de la fragmentation d’ADN (accompagnée de la cyclophiline A (CypA) et de l’histone H2AX). Il est reconnu que le facteur AIF est activé lors d’un processus apoptotique indépendant des caspases. Toutefois, AIF peut également être impliqué dans la Parthanatos, un autre type de mort cellulaire programmée potentiellement associé avec le processus de neurodégénérescence. Lors de leur synthèse par la poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) durant un stress neuronal, telle l’infection par le HCoV-OC43, les polymères de ADP-ribose (poly(ADP-ribose) : PAR) peuvent être relocalisés vers la mitochondrie et participer à l’activation et à la translocation de AIF vers le cytosol et subséquemment vers le noyau. L’inhibition de la cyclophiline D (CypD) diminue de façon significative le relargage du facteur AIF de la mitochondrie vers le noyau et altère le processus de mort cellulaire de façon importante suite à l’infection (3). Le relargage de AIF de la mitochondrie vers le cytosol et le noyau peut survenir par son clivage (tAIF) par la calpaïne activée à la mitochondrie. Celle-ci peut elle-même être activée par une augmentation trop grande de la concentration du calcium à l’intérieur de la mitochondrie (4). Cette augmentation du calcium peut être associée à une entrée massive de cet ion à partir du milieu extracellulaire (par exemple durant le processus d’excitotoxicité) ou encore suite à la libération importante de calcium à partir du réticulum endoplasmique (RE) lors d’un stress à l’intérieur de cet organite. Les deux situations surviennent probablement suite à l’infection des neurones par le HCoV-OC43. L’augmentation drastique de la concentration de calcium à la mitochondrie peut mener à la production de radicaux oxygénés (Reactive oxygen species [ROS]) qui peuvent être toxiques pour la mitochondrie et donc pour le neurone (5). L’utilisation d’un inhibiteur (Nec-1) de la protéine Receptor interacting protein kinase-1 (RIP-1), augmente la survie cellulaire de façon significative tout en altérant de façon importante la replication virale. Cela suggère que la nécroptose, une troisième forme de mort cellulaire programmée dans laquelle RIP-1 et son partenaire RIP-3 sont impliqués en aval de la voie impliquant les récepteurs de la famille Tumor necrosing factor (TNF) (impliquant l’important complexe protéique Death-inducing signaling complex [DISC]), pourrait jouer un rôle durant la mort neuronale induite suite à l’infection par le HCoV-OC43. Les traits pleins indiquent des données reliées à des observations expérimentales. Les traits pointillés représentent des voies possiblement impliquées dans le processus global basé sur certains faits établis dans la revue des écrits sur le sujet (voir le texte pour plus de détails).
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Tables
Authors
INRS-Institut Armand-Frappier, laboratoire de neuroimmunovirologie, 531, boulevard des Prairies, H7V 1B7 Laval (Québec), Canada
In humans, viral infections of the respiratory tract are a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Among the various respiratory viruses, coronaviruses are important ubiquitous pathogens of humans and animals. Since the late 1960's, human coronaviruses (HCoV) are recognized pathogens of the upper respiratory tract, being mainly associated with mild pathologies such as the common cold. However, in vulnerable populations, (newborns, infants, the elderly and immune-compromised individuals), they can affect the lower respiratory tract, leading to pneumonia, exacerbations of asthma, respiratory distress syndrome or even severe acute respiratory syndrome (SARS). For almost three decades now, the scientific literature has also demonstrated that HCoV are neuroinvasive and neurotropic: neurons are often the target cell in the central nervous system (CNS), inducing neurodegeneration and eventually death. Moreover, HCoV can contribute to an overactivation of the immune system that could lead to autoimmunity in the CNS of susceptible individuals. Given all these properties, it has been suggested that HCoV could be associated with the triggering or the exacerbation of human neurological diseases for which the etiology remains unknown or poorly understood.