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Tolérance du premier anti-angiogénique dans le CBNPC métastatique : enseignements des études de phases IV Volume 10, issue 1, Mai 2015

Figures










Le développement d’un nouvel agent anticancéreux est un long parcours semé de multiples embûches. La consécration est (presque) atteinte quand les essais de phase III démontrent un bénéfice significatif du nouveau traitement sur la survie dans le bras expérimental par rapport au bras standard. Toutefois, les autorités sanitaires et les cliniciens restent encore demandeurs de données de sécurité et de tolérance du nouvel agent testé dans des échantillons de patients de plus grande taille et moins sélectionnés que ceux ayant été inclus dans les phases III (“la vraie vie”). Les études de phase IV (dites post-marketing) sont menées pour répondre à cette légitime attente (figure 1).

Dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique, le bevacizumab associé à la chimiothérapie est maintenant, chez les patients éligibles, un standard thérapeutique vu son impact bénéfique en termes de survie [1]. À côté des principaux essais randomisés de phase III évaluant l’efficacité du bevacizumab dans le CBNPC métastatique (figure 2), les études de phase IV ARIES et SAIL, publiées respectivement en 2010 et 2014, apportent des informations complémentaires sur la tolérance de la combinaison bevacizumab/chimiothérapie de 1re ligne [2, 3].

Ces deux études multinationales ont permis l’inclusion de 1 967 et 2 212 patients traités par bevacizumab et chimiothérapie de 1re ligne (selon le choix des investigateurs). La méthodologie des études ARIES et SAIL témoigne bien de l’aspect pragmatique de ces cohortes prospectives : les critères de sélection clinique, histologique et radiologique sont moins restrictifs que dans les essais préalables de phase III (figure 3). Les caractéristiques des patients correspondaient bien à une population moins sélectionnée de CBNPC métastatiques en termes d’âge (plus élevé), de PS ≥ 1, de type histologique (plus varié), de profil métastatique (localisations cérébrales acceptées), de présentation clinique (antécédent d’hémoptysie autorisé), de traitements concomitants cardiovasculaire et/ou anticoagulant (figures 4 et 5). Les critères radiologiques de l’étude ARIES étaient encore moins restrictifs que ceux de l’étude SAIL avec notamment 49 % et 26 % de tumeurs proximales (exclues des essais de phase III) et avec 15 % et 3 % de cavitations tumorales préexistantes (figure 6). La bonne tolérance globale du bevacizumab rapportée par l’étude SAIL (hémorragies pulmonaires et cérébrales de grade ≥ 3 à 0,7 % et 0,1 % respectivement) se trouve confirmée par les résultats de l’étude ARIES [4]. Dans l’étude ARIES, les taux d’hémoptysies et d’hémorragies (grade ≥ 3) étaient de 1,2 % et 0,2 %. Les complications à type d’HTA sévère étaient comparables entre les 2 études (4 % et 6 %), mais les thromboses veineuses s’avéraient plus fréquentes dans la cohorte ARIES (6 % versus 1 %) (figure 7).

En termes d’efficacité et sous réserve des limites méthodologiques liées aux critères retenus dans les études ARIES et SAIL, les résultats (réponse objective [RO], survie sans progression [SSP] et survie globale [SG]) apparaissaient concordants avec les données issues des essais de phase III. Dans ARIES et SAIL, les taux de RO étaient respectivement de 49 % et 52 % et les médianes de SG de 13 et 14,6 mois (figure 8). Ces études de phase IV ARIES et SAIL sont convergentes. Elles démontrent que les résultats favorables du bevacizumab, en termes de tolérance et d’efficacité obtenus dans les essais de phase III, sont reproductibles dans “la vraie vie” c’est-à-dire chez des patients moins sélectionnés et donc plus représentatifs des patients pris en charge en pratique courante (figure 9). Les effectifs importants de ces deux cohortes ARIES et SAIL apportent aussi des données intéressantes sur différents sous-groupes comme ceux des tumeurs proximales, des sujets âgés ou encore des patients recevant une maintenance par bevacizumab [4, 5, 67]. La prise en compte de ces données de tolérance du bevacizumab apportées par ces études de phase IV est importante. Elle consolide, en pratique, la décision thérapeutique en faveur du bevacizumab chez les patients atteints de CBNPC non épidermoïdes métastatiques et conforte son développement dans d’autres situations cliniques (induction, mutation EGFR, à progression…). Les études de phase IV demeurent un élément central dans le dispositif d’évaluation et de sécurisation des traitements en général et particulièrement des agents anticancéreux en raison de l’importance des enjeux médico-économiques.

Liens d’intérêts : soutien Roche à un projet de recherche, honoraires pour participation aux boards Roche. Essais cliniques : étude SAIL.