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Médecine thérapeutique

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Nécrolyse épidermique toxique : une méta-analyse Volume 24, issue 2, Mars-Avril 2018

Figures


  • Figure 1

Tables

Les toxidermies sont des manifestations cutanées consécutives à la prise de médicaments systémiques [1]. La nécrolyse épidermique toxique (NET), ou syndrome de Lyell, est une forme de toxidermie grave caractérisée par une mort kératinocytaire apoptotique massive. L’aspect clinique de la NET est celui d’une brûlure étendue, du deuxième degré profond [2]. Il se caractérise par un décollement cutané et des lésions muqueuses quasi constantes. La fièvre est présente et l’état général est gravement altéré, ainsi qu’une atteinte multiviscérale (oculaire, respiratoire, rénale, hématologique, etc.) qui vient compliquer le tableau clinique. Il existe un continuum entre le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la NET, qui forment un spectre d’affections principalement iatrogènes dont les limites sont arbitraires, définies actuellement par l’étendue de l’atteinte cutanée :

  • au-dessous de 10 %, il s’agit d’un SSJ,
  • de 10 à 30 % d’une forme intermédiaire,
  • au-dessus de 30 % d’une NET [3].

Des formes de passage d’un SSJ à une NET sont possibles.

L’incidence conjointe de la NET et du SSJ (SSJ/NET) est de deux cas par million d’habitants par an à l’échelle mondiale [4], avec un taux de mortalités de 25 % et, chez les survivants, 80 % de séquelles, essentiellement oculaires, génitales, cutanées et bronchiques [5].

Les principaux médicaments responsables sont les antibiotiques (sulfamides antibactériens en particulier), les anticonvulsivants, l’allopurinol et les anti-inflammatoires non stéroïdiens de la famille des oxicams [6, 7].

Cette revue a pour buts de décrire les principales manifestations cutanées au cours de la NET – issues à la fois des principales données de la littérature et, de façon plus subjective, de notre expérience clinique – et d’identifier les lacunes de connaissance.

Matériel et méthodes

Une recherche bibliographique a été parallèlement conduite sur les bases de données PubMed et ScienceDirect (dernière interrogation le 13 décembre 2017). Tous les articles contenant le terme « nécrolyse épidermique toxique » dans leur titre ou leur résumé ont été sélectionnés.

Les résumés correspondants ont été lus et tous les articles rapportant des cas ou des séries de cas de NET ont été sélectionnés. Le texte complet de chacun d’entre eux a été lu et analysé. Certains de ces articles citaient des références bibliographiques qui n’avaient pas été sélectionnées par les interrogations de Medline. Ces nouveaux articles ont été intégrés dans l’analyse.

Résultats

L’interrogation de Medline a sélectionné 315 références dont vingt-cinq étaient des publications rapportant des cas ou des séries de cas de NET. Tous les articles détectés par PubMed l’étaient aussi par ScienceDirect et inversement.

Les bibliographies des articles sélectionnés ont permis d’identifier dix articles pertinents supplémentaires, dont seuls les résumés en anglais ont pu être consultés.

Au total, ce sont donc vingt-neuf références qui ont été analysées. Les tableaux 1, 2 présentent, respectivement et par ordre chronologique, les cas et les séries de cas publiés de NET d’origine médicamenteuse. Le tableau 1 présente treize cas issus de treize publications et le tableau 2, quinze séries de deux à 177 cas issus de seize publications, analysant un total de 646 cas de NET.

Discussion

Les maladies dermatologiques peuvent mettre la vie en jeu. La peau et les muqueuses forment un ensemble, partageant des fonctions communes. Elles sont une barrière entre le milieu intérieur et l’environnement et sont pourvues d’un système immunitaire diffus important. Elles peuvent facilement être impliquées dans la survenue d’effets indésirables médicamenteux et la plupart des pathologies dermatologiques peuvent être provoquées ou aggravées par les médicaments [37-39]. On désigne sous le nom de toxidermie l’ensemble des effets indésirables médicamenteux (EIM) à expression cutanéomuqueuse. Ces toxidermies présentent une grande variabilité sémiologique et la plupart des tableaux cliniques ne sont pas spécifiques du médicament. Le diagnostic clinique et étiologique est parfois difficile et nécessite une prise en charge spécialisée. Les toxidermies dites sévères, qui s’accompagnent d’une mise en jeu du pronostic vital ou de graves séquelles, représentent 2 % de l’ensemble des toxidermies [40]. Ces situations cliniques regroupent le syndrome de Stevens-Johnson, la NET, le syndrome d’hypersensibilité, ou DRESS (pour drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), et, à un moindre degré, la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). En raison de leur pronostic, ces toxidermies doivent être rapidement identifiées afin d’orienter la prise en charge.

La NET est une forme bulleuse, rare et grave de toxidermie, mettant en jeu le pronostic vital du patient [41]. Il se distingue des autres toxidermies par la surface d’épiderme nécrosé, facteur majeur de gravité. La majorité des cas publiés rapportent une surface de décollement cutané supérieur à 30 %. L’éruption s’étend en quelques jours, passant d’un SSJ à un syndrome de Lyell.

Aspects cliniques

Les principales manifestations, telles que rapportées par l’analyse des 646 cas de NET publiés, sont :

  • début peu spécifique, sept à vingt et un jours après le début du traitement inducteur, par des manifestations cutanéomuqueuses (fièvre, brûlures oculaires, pharyngite, éruption érythémateuse),
  • évolution rapide vers la phase d’état : en quelques heures à quelques jours, le tableau devient caractéristique et compliquées :
    • érosions muqueuses multifocales et bulles cutanées,
    • signe de Nikolsky positif : des lambeaux d’épiderme se détachent à la moindre pression,
    • de vastes lambeaux d’épiderme sont décollés, mettant à nu le derme, suintant et rouge vif, ou « décollables », restant en place avec un aspect de linge fripé (figure 1),
  • la fièvre est constante, l’état général gravement altéré,
  • atteinte viscérale possible : une polypnée avec hypoxémie peut témoigner d’une nécrose de l’épithélium bronchique, de pronostic très défavorable,
  • examens biologiques : leucopénie, élévation de multiples enzymes, parfois des troubles hydroélectrolytiques résultant des déperditions cutanées.
  • la biopsie cutanée : épiderme nécrosé sur toute son épaisseur, se détachant d’un derme peu modifié (discret infiltrat lymphocytaire). L’immunofluorescence directe est négative,
  • pronostic vital et fonctionnel : le risque de mortalité est élevé (20 à 25 %). La réépidermisation est rapide (dix à trente jours), avec des séquelles assez fréquentes : troubles de la pigmentation et cicatrices muqueuses, en particulier oculaires.

Les données disponibles ne permettent pas d’établir de relation entre la dose ingérée du médicament ou la concentration plasmatique de médicament (et/ou de ses métabolites) et la gravité des signes clinique. Pour autant, en pharmacovigilance, établir l’imputabilité consiste à estimer la probabilité d’une relation entre la prise d’un médicament et la survenue d’un effet indésirable. Il s’agit d’une analyse spécifique pour un cas donné, à un moment donné. L’étude de la relation de cause à effet utilise la méthode française d’imputabilité, qui est « un outil systématisé permettant d’analyser la relation entre la prise du médicament et l’apparition de l’effet indésirable, en donnant une probabilité de relation allant de I0 à I6. Cette analyse se base sur les critères chronologiques et sémiologiques avec une analyse de la physiopathologie de l’effet indésirable et du mécanisme d’action des médicaments. Cette analyse est complétée par une étude bibliographique sur l’association »[43]. Selon cette méthodes, les médicaments les plus fréquemment impliqués et imputés sont les antibactériens, les anticonvulsivants, les antinéoplasiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l’allopurinol et les produits de contraste (tableau 3).

Certaines prédispositions à la survenue de NET sont évoquées dans la littérature, telles que l’immunodépression ou les pathologies auto-immunes. L’âge ne semble pas être un facteur majeur de variation, les NET observées dans les 646 cas de populations pédiatriques et gériatriques n’ayant pas de spécificité. La prédominance féminine est observée dans plusieurs cas (onze femmes contre deux cas de sexe masculin et un enfant) et plusieurs séries. Totefois, le principal facteur de risque discuté actuellement est d’ordre génétique, avec implication de certains génotypes du système HLA (tableau 4).

Prise en charge thérapeutique

La NET met rapidement en jeu le pronostic vital. À ce titre, le diagnostic doit être suspecté précocement et confirmé en urgence. Les patients nécessitent une hospitalisation en unité de soins intensifs, permettant ainsi leur prise en charge par des équipes soignantes multidisciplinaires. Seule la mise en œuvre précoce d’une prise en charge adaptée permet d’attendre dans les meilleures conditions le temps nécessaire à la cicatrisation spontanée.

Traitement symptomatique

Arrêt du ou des médicaments suspects

Il s’agit d’une priorité, car la survie est meilleure si les médicaments inducteurs à demi-vie courte sont arrêtés dès les premiers signes de certitude (érosions et bulles). Il est en revanche préférable de ne pas interrompre un traitement important non suspect, car leur réintroduction serait ultérieurement compromise par un doute quant à leur éventuelle coresponsabilité. Dans ces 646 cas analysés, tous les médicaments suspects ont été arrêtés.

Réhydratation

La réanimation de ces patients repose sur les mêmes principes que celle des brûlés [47]. En raison de l’absence de lésions vasculaires du derme, la constitution d’un « troisième secteur » est exceptionnelle et les besoins hydroélectrolytiques sont de l’ordre de 60-70 % de ceux qui sont recommandés chez les brûlés en fonction du poids corporel et de la surface décollée [48]. Le protocole de « remplissage » des vingt-quatre premières heures est de 2 mL/kg/% de la surface cutanée atteinte, utilisant surtout une solution d’électrolytes.

Contrôle de la douleurÉvaluation de la douleur

Une évaluation systématique de la douleur est effectuée à l’aide d’une échelle numérique. Cette évaluation est répétée toutes les 4 h, et permet au clinicien d’initier un traitement antalgique adapté à l’intensité de la symptomatologie [49]. L’évaluation est également réalisée lors des mobilisations et de la réalisation des bains, afin de pouvoir adapter l’antalgie. À la phase de début, il peut exister des douleurs muqueuses, et ce même en l’absence d’érosions muqueuses ; en parallèle, les lésions cutanées, souvent à type notamment de pseudococardes, évoluent vers des lésions bulleuses progressivement confluentes et hyperalgiques [49].

À la phase d’état, l’extension progressive des lésions cutanées et muqueuses met à nu le derme sous-jacent et s’accompagne de douleurs dont le seuil chez deux patients sur trois est supérieur à quatre à l’évaluation numérique [49].

Prise en charge de la douleur

Les douleurs cutanées et muqueuses sont intenses, permanentes et exacerbées lors des soins. Elles majorent le stress. Une prise en charge rapide et efficace est nécessaire en utilisant des doses adéquates de morphine par voie intraveineuse. La crainte d’un effet dépresseur respiratoire nocif s’est avérée injustifiée.

Apports nutritionnels

Comme dans les brûlures, les besoins nutritionnels semblent être dépendants du pourcentage de la surface cutanée atteinte [50].

Les apports nutritionnels, hypercaloriques et hyperprotidiques sont indispensables pour compenser les pertes protéiques et favoriser la cicatrisation. Ils reposent essentiellement sur l’alimentation entérale continue sous faible débit, par sonde gastrique siliconée vérifiée radiologiquement. En raison des risques d’inhalation bronchique, la surveillance du résidu gastrique est systématique. Un résidu supérieur à 50 mL fait temporairement suspendre l’alimentation entérale.

Prévention des infections

Elle est assurée par les soins locaux, effectués, si c’est possible, par une équipe paramédicale habituée à s’occuper de ce type de malades.

Le port de gants stériles réduit partiellement le risque d’infection nosocomiale. Certaines équipes adoptent même des précautions identiques à celles des grands brûlés (chambres stériles).

Toutes les voies d’abord sont changées à intervalles réguliers et mises en culture.

Les antiseptiques, chlorhexidine à 0,05 % et solution aqueuse de nitrate d’argent à 0,5 %, sont largement utilisés (bains, applications directes) et leur efficacité contrôlée par des cartes bactériennes réalisées tous les deux jours.

En raison de l’imputabilité fréquente des sulfamides dans la NET, les topiques sulfamidés sont évités de principe. L’antibiothérapie prophylactique à large spectre est à proscrire afin d’éviter la sélection de germes multirésistantes [51].

Le sepsis, difficile à affirmer, doit être évoqué sur des signes indirects, en particulier : cartes bactériennes monomicrobiennes, hypothermie, altération brutale de l’état général, chute de la diurèse, résidu gastrique important, dégradation de l’état respiratoire et intolérance glucidique. Les antibiotiques choisis dépendent des germes rapportés sur les cartes bactériennes et de leur antibiogramme.

Réchauffement

L’élévation de la température extérieure à 30-32 ̊C, des bains chauds (de 35 à 38 ̊C), une lampe infrarouge et un lit fluidisé permettent habituellement de réaliser réchauffement.

Prise en charge des séquelles

Jusqu’à 90 % des patients atteints de NET présenteront des séquelles, notamment oculaires. Leur dépistage systématique et régulier est donc essentiel.

Des séquelles dentaires (perte précoce de dents, déchaussements) ont aussi été rapportées, probablement liées à une altération du ligament alvéolo-dentaire.

Une atteinte génitale et pulmonaire peut également s’observer. Le tableau 5 résume les principales modalités de prise en charge de ces séquelles.

Conclusion

La NET est une complication médicamenteuse rare mais très grave, qui impose une déclaration obligatoire à la pharmacovigilance. Elle s’accompagne d’une morbimortalité très élevée. Elle nécessite une prise en charge spécialisée dans une unité de soins intensifs. Le traitement reste essentiellement symptomatique, analogue à celui des brûlures graves.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec cet article.

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