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Analyse par microscopie électronique de l’autophagie lors de la différenciation physiologique du monocyte en macrophage. Mise en évidence de trois vésicules autophagiques au cours de la différenciation physiologique de monocytes humains en macrophages induite par stimulation avec du CSF-1 (colony stimulating factor ). Les pointillés montrent l’agrandissement d’une structure à double membrane caractéristique d’un autolysosome issu de la fusion d’un autophagosome et d’un lysosome. Ces autolysosomes contiennent des organelles et du matériel cytoplasmique à dégrader.
Use of electronic microscopy to reveal autophagy during the physiological differentiation of monocytes into macrophages. The diagram shows three autophagic vesicles during physiological differentiation of human monocytes into macrophages induced by stimulation with CSF-1 (colony stimulating factor). The dotted lines show the enlargement of a double membrane structure, characteristic of an autolysosome resulting from the fusion of an autophagosome and lysosome. These autolysosomes contain organelles and cytoplasmic material to be degraded.
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Les voies de signalisation de l’autophagie. La biogenèse de l’autophagosome dépend de la mise en place successive de différents complexes multimoléculaires constitués de protéines ATG. Plusieurs dizaines de protéines ATG contrôlent les différentes étapes de l’autophagie : de l’initiation du processus à la dégradation finale du contenu de l’autolysosome. La genèse du phagophore est contrôlée par la sérine/thréonine kinase ULK1 et les protéines ATG13, FIP200 et ATG101. La nucléation du phagophore dépend du complexe BECLIN1–PI3Kinase de classe III ou Vps34. La régulation de ce complexe fait appel à de nombreuses autres protéines (ATG14, Ambra, Vps24, UVRAG par exemple). Les deux systèmes de conjugaison ATG5-ATG12 et ATG8 (LC3-I)-phosphatidyl-éthanolamine (LC3-PE) sont, pour leur part, essentiels à l’élongation et à la fermeture de l’autophagosome. Il convient de noter que la conjugaison de la protéine ATG8 (LC3-I) avec le lipide membranaire (PE) nécessite un clivage préalable par une protéase ATG4, mais également un système enzymatique composé des protéines ATG3 et ATG7.
Autophagy signalling pathways. Biogenesis of the autophagosome depends on the successive establishment of different multimolecular complexes made up of ATG proteins. Several dozens of ATG proteins control different stages of autophagy: from initiation of the process through to ultimate degradation of the autolysosome content. Genesis of the phagophore is controlled by serine/threonine kinase ULK1 as well as ATG13, FIP200 and ATG101 proteins. Nucleation of the phagophore depends on the BECLIN1-PI3Kinase Class III complex or Vps34. Regulation of this complex requires several other proteins (ATG14, Ambra, Vps24, and UVRAG, for example). The two conjugation systems, ATG5-ATG12 and ATG8 (LC3-I)-physophatidylethanolamine (LC3-PE), are essential to the elongation and closing of the autophagosome. It should be noted that conjugation of the ATG8 (LC3-I) protein with the membrane lipid (PE) requires prior division by ATG4 protease, but also an enzymatic system consisting of ATG3 and ATG7 proteins.
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L’autophagie médiée par les chaperonnes ou CMA. La CMA prend en charge des substrats protéiques portant une séquence peptidique de type KFERQ. Ce processus catabolique est réalisé en quatre étapes distinctes : (1) la reconnaissance du substrat par un complexe de chaperonnes comprenant HSC70 ; (2) la liaison du complexe au récepteur LAMP2A, suivie de la linéarisation de la protéine ; (3) la translocation du substrat au sein du lysosome ; et (4) la dégradation de la protéine substrat par les protéases lysosomales à la suite de sa dissociation du complexe composé d’un hétérotrimère de LAMP2A.
Autophagy mediated by chaperones or CMA. CMA processes protein substrates which carry a KFERQ-like peptide sequence. This catabolic process takes place in four distinct stages: (1) recognition of the substrate by a chaperone complex including HSC70; (2) binding of the complex to the LAMP2A receptor, followed by linearisation of the protein; (3) translocation of the substrate to the lysosome; and (4) degradation of the protein substrate by lysosomal proteases following its dissociation from a LAMP2A heterotrimer complex.
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Figure 4
Régulation de l’autophagie par la voie mTOR/AMPK. Deux voies principales de signalisation interviennent dans la modulation de l’autophagie : la sérine/thréonine kinase mTOR (mammalian target of rapamycin ), une voie majeure de survie cellulaire qui agit comme un régulateur négatif de ce processus, et l’AMPK (adenosine monophosphate protein kinase ) qui stimule l’autophagie. En fonction des besoins énergétiques de la cellule, le complexe mTOR contrôle l’induction de l’autophagie en réprimant par phosphorylation l’activité de la kinase ULK1, ce qui contribue à bloquer l’étape initiale de formation du phagophore. L’AMPK pour sa part phosphoryle directement ULK1 sur la sérine 555, ce qui conduit à son activation et à l’induction de l’autophagie. Plusieurs composés actifs sur le processus d’autophagie sont en phase d’essai clinique pour le traitement de certaines tumeurs solides ou hématopoïétiques comme le sirolimus et l’évérolimus, deux rapalogues inhibiteurs de mTOR, l’AICAR et la metformine (deux activateurs de l’AMPK) et le PKI-587 (un inhibiteur des PI3K de classe 1).
Regulation of autophagy by the mTOR/AMPK pathway. Two main signalling pathways are involved in modulating autophagy: the serine/threonine kinase mTOR (mammalian target of rapamycin) pathway, a major cell survival pathway which acts as a negative regulator, and the AMPK (adenosine monophosphate protein kinase) pathway which stimulates autophagy. Depending on the energy requirements of the cell, the mTOR complex controls autophagy by supressing the activity of ULK1 kinase by phosphorylation, which contributes towards blocking the initial stage of the formation of the phagophore. AMPK directly phosphorylates ULK1 on serine 555 which leads to its activation and causes autophagy. Several active components in the autophagy process are currently being used in clinical trials to treat certain solid or haemotopoietic tumours such as sirolimus and everolimus (two rapalogues which inhibit mTOR), AICAR and metformin (two AMPK activators), and PKI-587 (a Class 1 PI3K inhibitor).
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Présentation schématique des voies de signalisation associées à l’activation constitutive de BCR-ABL dans les cellules de la leucémie myéloïde chronique (LMC). L’activation constitutive de BCR-ABL consécutive à la translocation (t9 22) (q34 q11) dans les cellules de LMC stimule de nombreuses voies de survie cellulaire : PI3K/AKT, RAS/RAF/ERK/MEK et STAT5, qui favorisent la prolifération cellulaire et inhibent l’apoptose, contribuant ainsi à l’expansion du clone leucémique.
Schematic presentation of signalling pathways associated with the constitutive activation of BCR-ABL in LMC cells. The constitutive activation of BCR-ABL following translocation (t9;22) (q34;q11) in LMC cells stimulates numerous cell survival pathways, PI3K/AKT, RAS/RAF/ERK/MEK and STAT5, which support cell proliferation and inhibit apoptosis, thus contributing to expansion of the leukaemic clone.
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Altération de la différenciation macrophagique des monocytes chez les patients atteints de la leucémie myélomonocitaire chronique (LMMC). L’accumulation des monocytes qui caractérise la LMMC est due en partie à un défaut de différenciation macrophagique lié à la présence anormale dans le sang de ces patients de cellules immunosuppressives d’origine myéloïde (MDSC). Ces cellules immatures sécrètent de fortes quantités d’alpha-défensines qui vont ainsi entrer en compétition avec l’UDP, le ligand naturel du récepteur P2RY6. Cette inactivation du récepteur P2RY6 par les alpha-défensines conduit à une inhibition de l’autophagie nécessaire à l’obtention d’une différenciation macrophagique complète des monocytes.
Alteration of monocyte-to-macrophage differentiation in patients with LMMC. The accumulation of monocytes which characterises LMMC is due, in part, to a defect in macrophage differentiation linked to the abnormal presence of immunosuppressive cells of myeloid origin (MDSC) in the blood of patients with LMMC. These immature cells secrete high quantities of alpha defensins which then compete with UDP, the natural ligand of the P2RY6 receptor. This inactivation of the P2RY6 receptor by alpha defensins leads to an inhibition of autophagy which is necessary for complete monocyte differentiation into macrophages.
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Tables
Authors
Université Côte d’Azur
Centre méditerranéen de médecine moléculaire
Bâtiment ARCHIMED
151, route de Saint-Antoine de Ginestière
BP 23194, 06204 Nice Cedex 2
France
The term ‘autophagy’ refers to a set of catabolic processes which have the common characteristic of leading to degradation of macromolecules and organelles by the lysosome. Macroautophagy (or autophagy) is initiated by nucleation of a phagophore, derived from intracellular membranes. Following expansion, the ends of the phagophore join to form an autophagosome, in which the material to be degraded is sequestered. Material degradation takes place following fusion with the lysosome, which delivers the enzymatic activities necessary for this catabolic process. The degraded material is eliminated or generates simple molecules that can be reused by the cell in adverse conditions. Chaperone-mediated autophagy (CMA) is a highly selective form of autophagy that allows the degradation of cytosolic proteins endowed with a KFERQ-like peptide sequence. The protein substrate is first recognised by a molecular chaperone, HSC70, and delivered to the lysosomal associated membrane receptor (LAMP2A), which serves as a transporter for the linearised protein substrate. Once translocated inside the lumen of the lysosome, the protein substrate is degraded. These two forms of autophagy play a key role in the physiological differentiation of haematopoietic cells, as well as during leukemogenesis. Autophagy and CMA may also exert tumour promoter or suppressive functions depending on the cellular context. Most cancer treatments currently used are thought to affect both processes. In this context, modulation of autophagy has become a pertinent therapeutic option, notably for haematopoietic malignancies. However, given the complexity of autophagy regulation, it is crucial to define, for each subset of haematopoietic malignancy, where, when and how targeting autophagy will be the most efficient. In this article, we address the role of autophagy in haematopoietic malignancies and describe ongoing clinical trials in which modulators of autophagy are used to improve the available therapeutic armamentarium.
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