Figures
Figure 1
Exemples de lésions histologiques de non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). A) stéatose pure S1 (5 %-33 %) ; B) stéatose pure S2 (33 %- 66 %) ; C) stéatose pure S3 (≥ 67 %) ; D) non-alcoholic steatohepatitis (NASH) caractérisée par la présence d’une stéatose, d’une inflammation lobulaire (flèches) et de ballonisations hépatocytaires (pointes de flèches), coloration hématéine et éosine ; E) fibrose F1 péri-centrolobulaire, coloration au trichrome de Masson.
Figure 1
Figure 2
Représentation schématique de l’histoire naturelle de la non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Classiquement, la stéatose, présente chez environ 80 % des patients avec une NAFLD, est associée à un bon pronostic hépatique. Au contraire, la non-alcoholic steatohepatitis (NASH) présente chez environ 20 % des patients avec une NAFLD, est associée à un risque d’évolution vers une fibrose voire une cirrhose. Cependant, une stéatose associée à une inflammation présente un risque d’évolution vers une NASH et/ou une fibrose hépatique, en quelques années. De plus, certains patients avec une « stéatose pure » (sans inflammation, ni ballonisation hépatocytaire) ont aussi un risque évolutif hépatique. La fibrose hépatique est le principal (mais non exclusif) facteur pronostique de la mortalité hépatique et globale. Les lésions de stéatose, de NASH et de fibrose (au moins dans les stades initiaux) sont réversibles. Au cours de la NAFLD, un carcinome hépatocellulaire (CHC) peut compliquer une cirrhose. Cependant, 30 % des CHC apparaissent hors cirrhose, voire hors NASH (sur stéatose). Cela souligne la nécessité de définir les patients avec une NAFLD sans cirrhose devant bénéficier d’un dépistage du CHC (pas de recommandation actuellement).
Figure 2
Figure 3
Représentation schématique des anomalies systémiques présentes au cours de l’augmentation du tissu adipeux conduisant au surpoids et à l’obésité. Différents facteurs génétiques, environnementaux (apports caloriques excessifs et déséquilibrés), ainsi que la sédentarité, le manque d’activité physique et une dysbiose intestinale participent à l’augmentation du tissu adipeux. Au-delà d’un certain seuil, une inflammation locale du tissu adipeux (avec infiltration de cellules macrophages et lymphocytaires) et une inflammation systémique de bas grade apparaîtraient. Celles-ci s’accompagnent d’une insulino-résistance du tissu adipeux caractérisée par une augmentation de la lipolyse et par une modification de la production et de la sécrétion des adipokines. Un flux d’acides gras libres va inonder les organes périphériques dont le foie et les muscles. Les dépôts graisseux ectopiques musculaires participeraient à une insulino-résistance musculaire qui diminue la captation musculaire de glucose et augmente le glucose circulant.
Figure 3
Figure 4
Représentation schématique de l’apparition d’une stéatose hépatique. La majorité (60 %) des lipides hépatiques est issue du flux d’acides gras venant d’un relargage du tissu adipeux sous-cutané. Le tissu adipeux viscéral joue également un rôle mais, paradoxalement, dans une moindre mesure. Les autres lipides viendraient de l’apport alimentaire sous forme de chylomicrons (15 %) et de la lipogenèse de novo (25 %) qui est notamment alimentée par l’excès de glucose circulant. Les voies d’utilisation des lipides sont la béta-oxydation dans les mitochondries et l’export de VLDL. Au cours de la NAFLD, la bêta-oxydation semble plutôt augmentée (les données chez l’homme sont parfois contradictoires) ainsi que l’export des VLDL. La présence d’une stéatose est souvent associée à une insulino-résistance hépatique qui s’associe à une augmentation de la production endogène de glucose.
Figure 4
Figure 5
Représentation schématique de l’apparition d’une non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Au cours de la NASH, l’augmentation de la bêta-oxydation s’associerait à une augmentation de la production de radicaux hydrogénés qui participeraient au stress oxydatif. Lorsque les défenses antioxydantes sont dépassées ce stress oxydatif devient délétère et altère les mitochondries et d’autres organelles cellulaires conduisant à une souffrance hépatocytaire. L’accumulation de lipides lipotoxiques (acides gras libres, diacylglycérol, oxysterols, cholestérol, phospholipides, céramides…) va aggraver la dysfonction mitochondriale, le stress cellulaire et l’inflammation. La souffrance ou la mort hépatocytaire libère des damage-associated molecular patterns (DAMP) qui favorisent l’inflammation et les lésions cellulaires. Ces signaux cellulaires vont activer les cellules de Kupffer, les lymphocytes, les cellules natural killer T (NKT) ainsi que les cellules stellaires en myofibroblastes et déclencher la fibrogenèse. Les cellules de Kupffer du foie peuvent également être activées par les pathogen-associated molecular patterns (PAMP) issus du microbiote intestinal, via des récepteurs spécifiques. Ces cellules inflammatoires et les cellules stellaires vont interagir entre elles et activeraient les cellules progénitrices qui peuvent participer à la carcinogenèse.
Figure 5
Tables
Authors
1 CHU de Nice, Unité d’hépatologie, 151 route Saint Antoine de Ginestière, 06202 Nice, France
2 INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l’obésité », Nice, France
3 Université de la Côte d’Azur, Nice, France
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a major health problem which is now recognized by governmental agencies. NAFLD is a spectrum of diseases including non-alcoholic fatty liver (NAFL), non-alcoholic steato-hepatitis (NASH) and its complications: fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Worldwide, 25% of the general population have NAFL, and 1.5 to 6.5% have NASH. These high frequencies are linked to the epidemic of overweight and obesity. As for obesity, NAFLD is a complex and heterogeneous disease. The mechanisms, the clinical occurrence, the associated diseases and the natural history imply multiple genetic and environmental factors. Insulin-resistance may play a central but not exclusive role in the occurrence of NASH. NAFLD such as obesity and type 2 diabetes is a multisystem disease associated with various complications (cardio-vascular events, hepatic and extra hepatic cancers, chronic kidney disease…).
Advances in the knowledge of the mechanisms of NAFLD led to the development of new pharmacological or non pharmacological treatments, which are undergoing clinical trials.
The management of patients with NAFLD must be well structured, particularly because the liver biopsy, which is still the gold standard, cannot be performed in all suspected subjects.
There is a need to develop and validate new non-invasive tools based on analyses of serum or on physical assessment that allow reliable assessment of fibrosis, the NASH and steatosis. Their availability will allow easy screening, diagnosis and follow-up of patients.