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Hépato-Gastro & Oncologie Digestive

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Management of anemia in patients treated with chemotherapy for digestive cancer Volume 26, supplement 1, Octobre 2019

Figures


  • Figure 1

  • Figure 2

  • Figure 3

  • Figure 4

Tables

Introduction

L’anémie, définie par un taux d’hémoglobine (Hb) inférieur à 12 g/dL chez la femme et à 13 g/dL chez l’homme, est une situation fréquente en cancérologie. Plus de la moitié des patients atteints de cancer seraient concernés dont environ deux tiers des patients recevant un traitement par chimiothérapie [1, 2].

Ses causes sont multiples, parfois associées et responsables d’altérations de l’érythropoïèse et du métabolisme du fer. Via la production ou le relargage important de cytokines pro-inflammatoire, le cancer et/ou son traitement entraînent une diminution de la survie des hématies, une diminution de l’utilisation du fer et un déficit relatif en érythropoïetine (EPO).

Bien que ses conséquences soient non négligeables, puisqu’elle peut être responsable de divers symptômes pouvant avoir un retentissement sur la qualité de vie du patient et qu’elle serait même associée à un moins bon pronostic, l’anémie au cours des cancers ne serait prise en charge que chez deux patients sur trois.

Si la gestion de l’anémie en cancérologie digestive est calquée sur celle des autres tumeurs solides et doit être conforme aux récentes recommandations de l’ESMO (European Society of Clinical Oncology)[3], il existe cependant des particularités notamment concernant sa fréquence, ses étiologies et son traitement que nous allons détailler dans cette mini-revue.

Fréquence et sévérité de l’anémie sous chimiothérapie pour cancer digestif

L’anémie, quel que soit son grade, est extrêmement fréquente chez les patients sous chimiothérapie pour un cancer digestif car elle est rapportée chez plus de 80 % des patients, que ces derniers reçoivent une mono, une bi- ou une trichimiothérapie plus ou moins associée à une thérapie ciblée anti-EGFR ou anti-VEGF.

La fréquence et la sévérité de l’anémie sous chimiothérapie dépendent de plusieurs facteurs :

  • le type de chimiothérapie et/ou de thérapie ciblée ;
  • la dose de chimiothérapie ;
  • le nombre de molécules de chimiothérapie administrées (mono- vs. bi- ou tri-chimiothérapie) ;
  • la durée de la chimiothérapie : limitée (adjuvante) ou prolongée/itérative (palliative) ;
  • les éventuels traitements antérieurs reçus (chimiothérapie ou radiothérapie) : le risque augmente potentiellement avec la ligne de chimiothérapie ;
  • les pathologies ou médicaments associés.

Les anémies les plus souvent rapportées dans les publications sont les anémies sévères, de grade 3 ou 4 selon la classification NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) d’évaluation des toxicités de la chimiothérapie, c’est à dire celles qui correspondent à un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL (tableau 1).

Dans les cancers digestifs, la fréquence des anémies chimio-induites de grade ≥ 3 est le plus souvent inférieure à 10 %, même si ce taux varie selon la localisation de la tumeur primitive et le schéma de chimiothérapie utilisé (tableau 2). Les doublets de chimiothérapie cytotoxique utilisés classiquement dans le cancer colorectal (FOLFOX, FOLFIRI) s’accompagnent d’anémies sévères dans seulement 1 à 6 % des cas [4-6]. La prévalence est peu modifiée avec les triplets de chimiothérapie (FOLFIRINOX, FOLFOXIRI) associés ou non à une thérapie ciblée [5, 7]. En revanche, la prévalence des anémies sévères semble plus importante dans d’autres cancers digestifs comme le cancer du pancréas [8, 9] ou les cancers œso-gastriques [10-14] où elle avoisine ou peut être supérieure à 10 %, notamment avec la gemcitabine associée ou non à un taxane [8, 9]. Un cas à part est le trifluridine/tipiracil, dernier cytotoxique oral récemment intégré dans l’arsenal thérapeutique du cancer colorectal métastatique, dont la toxicité est avant tout hématologique et qui est pourvoyeur d’une anémie de grade 3-4 chez 18 % des patients [15]. À l’inverse, les thérapies ciblées orales de types inhibiteurs de tyrosine kinase [16] ne donnent qu’assez rarement une anémie sévère (2 à 3 %).

Les données de la littérature concernant les anémies moins sévères, de grade 1 ou 2 sont beaucoup moins nombreuses car elles sont peu rapportées dans les essais thérapeutiques publiés et elles sont clairement sous-estimées dans les études rétrospectives. Elles peuvent néanmoins, notamment pour les anémies de grade 2 (< 10 g/dL), déjà être responsables de symptômes pouvant impacter la qualité de vie des patients et sont donc injustement négligées, ce d’autant qu’elles sont plus fréquentes que les anémies sévères, avec une prévalence oscillant globalement entre 24 % et 56 % chez des patients très sélectionnés issus d’essais thérapeutiques (tableau 2)[14], et qu’elles peuvent relever d’un traitement par agent stimulant l’érythropoïèse (ASE) (voir plus loin). Il est donc important de les prendre en compte.

Les anémies de grade 3-4 sont généralement inférieures à 10 % mais les anémies de grade 2 (< 10 g/dL) peuvent toucher jusqu’à 50 % des patients traités par chimiothérapie

Conséquences de l’anémie en cancérologie

Les répercussions de l’anémie sont multiples. La diminution du taux d’Hb a pour conséquence directe la diminution de la concentration sanguine en oxygène ce qui impacte négativement le fonctionnement de l’ensemble des organes et tissus du corps humain [17]. Cette situation entraîne la mise en jeu par l’organisme de mécanismes de compensation.

Les symptômes de l’anémie, qui résultent à la fois de l’hypoxie tissulaire et des processus compensatoires, sont donc variés et non spécifiques allant d’une fatigue modérée jusqu’à une dyspnée, une douleur thoracique en rapport avec une insuffisance coronarienne, voire une défaillance cardiorespiratoire et/ou neurologique (syndrome dépressif, altération des fonctions supérieures). Des symptômes plus frustres et plus difficiles à identifier mais néanmoins invalidants pour les patients peuvent également être rapportés à l’anémie, tels que des troubles de la concentration, de la libido ou du sommeil. Les symptômes et la sévérité du syndrome anémique dépendent de sa rapidité d’installation, du taux d’Hb et de l’état physiologique du patient (âge, comorbidités).

La fatigue est le principal symptôme rapporté par les patients anémiés. Cependant, en cancérologie, l’anémie n’est pas la seule cause de fatigue. Cette dernière peut également être secondaire au cancer lui-même et/ou aux traitements. Ceci explique probablement en partie le fait que, pendant de nombreuses années, l’anémie n’était que peu prise en considération chez les patients pauci-symptomatiques. Les pratiques ont évolué depuis la fin des années 90 avec les résultats de plusieurs travaux qui ont montré l’impact négatif de l’anémie sur la qualité de vie [18, 19], sur la réponse au traitement [20] mais également, dans certaines études, sur la survie des patients [21]. Dans le travail de Cella et al.[19], les patients ayant un taux d’Hb > 12 g/dL avaient moins de fatigue et de meilleurs scores de qualité de vie que ceux dont les taux étaient inférieurs à ce seuil. Dans une méta-analyse publiée en 2001 [22], chez les patients anémiés, tous cancers confondus (tumeurs solides et hémopathies malignes), le risque relatif de décès était augmenté de 65 % en comparaison aux patients non anémiés, avec une augmentation respectivement de 19 %, 47 % et 75 % dans les cancers du poumon, de la prostate et ORL. Bien que des sujets atteints de cancers digestifs (cancer colorectal et adénocarcinome de l’ampoule de Vater) aient été inclus, leur faible effectif ne permet pas de tirer des conclusions claires pour ces localisations et de façon plus générale pour les néoplasies digestives. Dans une série de 30 patients traités par radiochimiothérapie concomitante pour un cancer du pancréas localement avancé, Morganti et al.[23] ont montré que les patients avec un taux d’Hb > 11,5 g/dL avant le début du traitement avaient une survie globale et une survie sans progression significativement supérieures à celles observées chez les patients dont le taux d’Hb pré-thérapeutique était inférieur à ce seuil.

Parallèlement à ce que l’on observe dans les tissus non tumoraux, la baisse du taux d’Hb est probablement responsable d’une moindre oxygénation de la tumeur. Or, l’hypoxie tumorale est connue pour être un des mécanismes de résistance à la radiothérapie et la chimiothérapie. Cela pourrait être une des explications du moins bon pronostic observé chez les patients anémiés [24].

L’anémie a un impact négatif sur la qualité de vie, la réponse au traitement et la survie globale des patients atteints de cancers

Principales étiologies de l’anémie dans les cancers digestifs

Au cours des cancers digestifs, plusieurs étiologiesde l’anémie sont possibles (figure 1). Parmi elles, l’inflammation chronique liée à la maladie tumorale est responsable d’une diminution de la survie des hématies et d’une diminution de l’utilisation du fer. Dans les cancers digestifs avec primitif en place, une anémie par carence en fer peut être la conséquence d’une hémorragie digestive extériorisée ou occulte. La dénutrition, très fréquente dans les cancers digestifs et particulièrement dans les cancers œso-gastriques et pancréatiques, peut entraîner des carences vitaminiques (vitamine B12, folates) responsables d’une anémie. En cas de métastases osseuses, une insuffisance médullaire secondaire à une infiltration de la moelle osseuse par les cellules tumorales peut également entraîner une anémie d’origine centrale. Enfin, les traitements, au premier rang desquels la chimiothérapie, mais aussi la radiothérapie, ont une hématoxicité à ne pas négliger.

L’anémie peut être secondaire à la chimiothérapie mais également à d’autres causes comme l’inflammation, l’hémorragie digestive, la dénutrition ou l’insuffisance médullaire

Prise en charge de l’anémie sous chimiothérapie

La prise en charge de l’anémie chimio-induite repose essentiellement sur l’utilisation d’agents stimulants l’érythropoïèse et dans certaines situations, sur le recours aux transfusions sanguines. Cela impose, dans un premier temps, de rechercher et de corriger une carence en vitamine B12 ou en folates, une carence martiale ou une autre cause sous-jacente d’anémie. La carence en fer, absolue ou relative, et son traitement ne sera pas abordée dans ce chapitre. Les carences en folates et vitamine B12 sont des causes rares d’anémie en oncologie mais peuvent être observés en cas de dénutrition.

On réalisera donc, au minimum, chez tout patient cancéreux présentant une anémie, une numération formule sanguine et un bilan martial avec ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine. Pourront être également demandés selon la situation : un dosage des réticulocytes, de la CRP, de la TSH, des vitamines B9 et B12, un bilan d’hémolyse ou un myélogramme (figure 2).

Transfusion de culots globulaires

Chez les patients ayant un taux d’hémoglobine < 7-8 g/dL et/ou un retentissement important de leur anémie, une transfusion sanguine sans délai est justifiée (figure 3).

En dehors de cette situation particulière, les patients atteints de cancer associé à une anémie qui peut être chimio-induite mais dont le pronostic vital n’est pas menacé ne doivent pas recevoir de transfusion, comme cela est encore trop souvent constaté en pratique clinique alors même que les preuves de l’efficacité clinique de la transfusion sur la correction de l’anémie en l’absence de prise en charge de sa cause sous-jacente sont très limitées.

Les agents stimulants l’érythropoïèse

Chez les patients atteints de cancers solides ou d’hémopathies malignes, les agents stimulants l’érythropoïèse (ASE), qui sont des analogues recombinants de l’érythropoïetine humaine, permettent l’augmentation du taux d’hémoglobine et la diminution du recours aux transfusions sanguines [25]. En augmentant le taux d’hémoglobine, ils améliorent la qualité de vie [26, 27] et la survie des patients [20, 28] ainsi que la réponse aux traitements [20].

Indications des agents stimulants l’érythropoïèse (ASE) en oncologie

En cancérologie, les ASE sont indiqués uniquement chez les patients en cours de chimiothérapie ou de radiochimiothérapie. Ils doivent être envisagés chez les patients symptomatiques ayant un taux d’Hb inférieur à 10 g/dL et chez les patients asymptomatiques lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dL (figure 3).

Les agents stimulants de l’érythropoïèse sont indiqués uniquement chez des patients traités par chimiothérapie ou radiochimiothérapie et après correction d’une carence en fer ou autre cause d’anémie

Ils doivent être envisagés en cas d’anémie symptomatique avec un taux d’Hb < 10 g/dL et chez les patients asymptomatiques avec un taux d’Hb < 8 g/dL

Modalités, objectifs et monitoring du traitement par ASE

Il existe différent types d’ASE, molécules de référence ou biosimilaires, dont les doses et le rythme d’administration sont différents d’une molécule à l’autre (tableau 3). Tous les ASE s’administrent par voie sous-cutanée. Les produits biosimilaires sont en moyenne 10 à 20 % moins chers que les produits de référence. Cependant, ne pouvant être strictement identiques au produit de référence, le principe de substitution, valable pour les produits chimiques et les génériques qui sont leurs copies, ne peut donc pas s’appliquer automatiquement [29].

L’objectif thérapeutique des ASE est d’obtenir un taux d’hémoglobine stable autour de 12 g/dL sans transfusion sanguine. La posologie de l’ASE peut être doublée après quatre semaines en cas de réponse insuffisante (figure 4). En revanche, il n’y a pas lieu d’augmenter la dose d’ASE en cas d’inefficacité après huit semaines de traitement, auquel cas l’ASE doit être définitivement arrêté [29]. L’efficacité des différents agents étant équivalente, il n’y a pas lieu de changer de molécule si les objectifs ne sont pas atteints. Si l’augmentation du taux d’hémoglobine est supérieure à 2 g/dL ou que le taux d’hémoglobine est supérieur à 12 g/dL, l’ASE doit être arrêté. Le traitement pourra être repris lorsque le taux d’hémoglobine sera redescendu en dessous de 11 g/dL en diminuant la dose de l’ASE de 25 %. Si l’augmentation du taux d’hémoglobine est située entre 1 et 2 g/dL et que le taux d’hémoglobine reste inférieur à 12 g/dL, l’ASE est poursuivi à la même dose et un nouveau contrôle est réalisé après quatre semaines. Le traitement sera maintenu au maximum jusqu’à quatre semaines après la dernière cure de chimiothérapie.

La surveillance biologique devra être régulière avec réalisation d’une NFS toutes les deux-trois semaines (calquée sur le rythme des prélèvements imposés par la chimiothérapie) et contrôle du bilan martial tous les deux mois. Il faudra en effet, s’assurer régulièrement que les réserves martiales sont suffisantes en associant, si besoin, une supplémentation en fer.

L’objectif thérapeutique des agents stimulants l’érythropoïèse est d’obtenir un taux d’hémoglobine stable autour de 12 g/dL. Au-delà de ce chiffre, ils doivent être arrêtés

Contre-indications des agents stimulants l’érythropoïèse

L’hypersensibilité aux EPO ou l’un de leurs excipients, une hypertension artérielle mal contrôlée et une érythroblastopénie sont les trois contre-indications formelles aux ASE.

Risque d’évènements thromboemboliques et ASE

La survenue d’un événement thromboembolique au cours de la prise en charge d’un patient atteint de cancer est une situation fréquente. Il s’agit d’un des effets indésirables connus des traitements par ASE qui augmentent le risque de thrombose veineuse par 1,5 [30]. Le cancer lui-même, notamment le cancer du pancréas et certains traitements du cancer, augmentent également le risque de maladie veineuse thromboembolique (MVTE). D’autres facteurs, fréquemment rencontrés en oncologie, sont aussi associés à un sur-risque thrombogène comme l’âge avancé, une immobilisation prolongée ou une chirurgie importante. En l’absence d’étude prospective randomisée ayant évalué l’intérêt d’un traitement anti-thrombotique préventif chez les patients traités par ASE, aucune prophylaxie n’est actuellement recommandée. En cas d’antécédent de MVTE ou de survenue d’une thrombose veineuse sous ASE, le rapport bénéfice/risque doit être (ré)évalué.

L’administration des agents stimulants l’érythropoïèse est associée à une augmentation du risque d’événements thromboemboliques veineux

Conclusion

L’anémie, en oncologie digestive, ne doit pas être négligée car elle est fréquente et responsable d’une altération de la qualité de vie des patients et, dans certains cas, de leur survie. Chez les patients traités par chimiothérapie ou radiochimiothérapie, sa prise en charge repose sur la correction d’une éventuelle carence martiale et sur l’utilisation des agents stimulants l’érythropoïèse dont la gestion en termes d’objectif, de surveillance et d’adaptation de traitement est bien codifiée et doit être conforme aux recommandations actuelles [3].

Take home messages

  • L’anémie altère la qualité de vie et le pronostic des patients ayant un cancer.
  • Le taux d’anémie de grade ≥ 3 est généralement inférieur à 10 % avec les schémas de chimiothérapie utilisés en cancérologie digestive mais les anémies de grade 2 (< 10 g/dL) sont observées dans 25 % à 50 % des cas.
  • Les agents stimulants l’érythropoïèse (ASE) sont indiqués uniquement chez des patients traités par chimiothérapie ou radiochimiothérapie.
  • Avant d’envisager un traitement par ASE, toutes les autres causes d’anémie, notamment une carence martiale, doivent être systématiquement recherchées et corrigées.
  • Les ASE constituent le traitement de référence des anémies chimio-induites symptomatiques < 10 g/dL.
  • Si l’augmentation du taux d’hémoglobine est > 2 g/dL ou que le taux d’hémoglobine est > 12 g/dL, l’ASE doit être arrêté.

Liens d’intérêts

ER déclare n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article. AL déclare avoir reçu des honoraires des laboratoires Sandoz et Amgen pour conférence et expertise.

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