Figures
Figure 1
(A) Analyse PLS (Partial Least Squares regression ) des spectres métabolomiques urinaires de l’ensemble des animaux contaminés aux différentes doses d’uranium. Cette représentation montre l’existence d’une relation dose-effet pour laquelle les animaux contaminés par la solution la plus concentrée en uranium se distinguent nettement des autres qui sont eux-mêmes séparés du groupe témoin non contaminé. (B) Répartition des métabolites les plus discriminants retrouvés dans l’urine des animaux contaminés. Les 11 métabolites discriminants sont communs à toutes les doses. Validé par courbe de ROC (Receiver Operating Characteristic ), ils permettent de réaliser un test de diagnostic utile au suivi sanitaire d’individus exposés à l’uranium.
(A) Partial least squares analysis of the urinary metabolome spectra of the entire set of animals contaminated by different doses of uranium. This image shows a dose-effect relation in which the most strongly contaminated animals are clearly distinguished from the other contaminated animals, which in turn are separate from the uncontaminated control group. (B) Distribution of the most discriminating metabolites found in the urine of contaminated animals. The 11 discriminating metabolites are common to each dose. Validated by the ROC curve, they make it possible to perform a diagnostic test useful for health monitoring of uranium-exposed individuals.
Figure 1
Figure 2
Représentation multi-échelle des systèmes moléculaires de régulation : au niveau de la cellule, l’expression de l’information génétique est régulée par un ensemble de mécanismes épigénétiques. L’expression de cette information est en partie traduite pour produire des protéines structurelles et fonctionnelles. Ces dernières peuvent, si elles sont actives, être à l’origine de mécanismes biochimiques de régulation qui conduisent à la formation des métabolites. L’ensemble des métabolites présents dans un fluide ou un tissu biologique à un instant donné constitue le métabolome. Ce dernier représente le stade ultime des systèmes moléculaires de régulation. Il est considéré comme l’empreinte moléculaire du phénotype d’un individu. La connaissance des liens mécanistiques qui conduisent à une maladie permet d’en connaître son origine mais aussi d’établir des liens mécanistiques entre plusieurs maladies (concept d’AOP2 ).
Multiscale representation of molecular regulatory systems: at the cell level, expression of the information is regulated by a set of epigenetic mechanisms. The expression of this information is translated only in part to produce structural and functional proteins. The latter can, if they are active, be the source of biochemical regulatory mechanisms that lead to metabolite formation. All of the metabolites present in a biological fluid or tissue at a given moment thus comprise the metabolome, which is the final stage of the molecular regulatory system. It is considered the molecular fingerprint of an individual's phenotype. Knowledge of these mechanistic links that lead to a disease makes it possible to identify its source but also to establish the mechanistic links between several diseases (adverse outcome pathways2 ).
Figure 2
Figure 3
Effets multigénérationnels d’une exposition environnementale : l’exposition d’une femelle gestante (F0) peut affecter simultanément ses enfants (F1) durant les stades développementaux embryonnaires et/ou fœtaux et ses petits-enfants (F2) par exposition indirecte des futures cellules sexuelles des enfants exposés in utero (F1). Ces périodes développementales sont des périodes critiques durant lesquelles ont lieu les principales phases de programmation épigénétique de l’ADN. Un défaut de programmation épigénétique survenant aux premiers stades de la vie peut avoir des conséquences tardives sur la santé des individus adultes (concept de Dohad4 ).
Multigenerational effect of environmental exposure: exposure of a pregnant female (F0) (from the Latin filialis ) can affect simultaneously her children (F1) during the embryonic and/or fetal developmental stages, and her grandchildren (F2) by indirect exposure of the future germ cells of the infants exposed in utero (F1). These developmental periods are critical windows during which the principal phases of epigenetic DNA programming take place. A defect in this epigenetic programming during the first stages of life can have late consequences on the health of individual adults (developmental origins of health and disease4 ).
Figure 3
Authors
Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire
PSE-SANTE
F 92262 Fontenay-aux-Roses Cedex
France
This study developed an in vivo protocol of chronic uranium exposure to examine the biological effects of these chronic exposures to the low doses to which human populations may be exposed; it used omics analysis as well as conventional clinical monitoring. Metabolomics analysis revealed an observable sexual dimorphism in the kidneys, urine, and blood plasma of exposed animals. It also showed that the metabolisms most strongly affected were those of nicotinate-nicotinamide and of unsaturated fatty acid biosynthesis. Upstream of the metabolism, transcriptomic analyses of the kidney revealed genetic and epigenetic responses to uranium. At the epigenetic level, analysis of kidney DNA methylation revealed that this methylation increased for two generations of males born to a female exposed while pregnant (while DNA methylation of female offspring kidneys was not affected). A multiscale analysis of the metabolomic and transcriptomic findings showed new molecular pathways associated with uranium exposure. These multiscale analyses could be relevant for decrypting the biological mechanisms of low-dose exposures. Finally, these results highlight the importance of gender in estimating sensitivity to low-dose exposure and draw attention to the need to take this component into account in risk assessment.