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Annales de Biologie Clinique

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Âge maternel et autres facteurs de risque de la trisomie 21 Volume 61, issue 4, Juillet 2003

Author
Service de cytogénétique, Hôpital Necker-enfants malades, Paris

Auteur(s) : M. Vekemans

Service de cytogénétique, Hôpital Necker-enfants malades, Paris

Dans l’espèce humaine, une aneuploïdie est observée dans au moins 5 % des grossesses. La plupart (> 98 %) de ces embryons/fœtus aneuploïdes meurent in utero. L’aneuploïdie constitue donc la première cause d’échec de la reproduction dans l’espèce humaine. Après la naissance, elle est aussi la première cause connue d’handicap mental et physique [1] justifiant ainsi la mise en place de mesures de dépistage en proposant aux femmes un calcul de risques par les marqueurs sériques ou la mesure de la clarté nuquale. Et pourtant leur physiopathologie n’est toujours pas élucidée.
Au cours des dix dernières années, les polymorphismes de l’ADN ont été utilisés pour déterminer l’origine parentale et cellulaire des différentes aneuploïdies [2]. L’origine de la trisomie 21 (1/700 naissances vivantes) a été la plus étudiée. Le résultat de ces études montre que 90 % des trisomies 21 résultent d’une erreur au cours de la méiose maternelle. Environ 10 % des cas résultent d’une erreur paternelle et dans 2 % des cas il existe une non-disjonction mitotique postzygotique [3].
La fréquence et peut-être le mécanisme de non-disjonction varient en fonction du contexte génétique puisque dans l’ovocyte une erreur de première division méiotique (MI) est trois fois plus fréquente qu’une erreur de deuxième division méiotique (MII) tandis qu’elles sont de fréquence égale dans les spermatocytes [4].
Warren a été le premier à montrer qu’une diminution de la recombinaison génétique était associée à la non-disjonction [5]. Depuis, un grand nombre de laboratoires ont confirmé cette observation. Par exemple, une absence d’échange est observée dans 40 % des cas de trisomie 21 résultant d’une erreur maternelle en première division méiotique. Dans les autres cas, il existe une disposition anormale des échanges sur le bivalent, en particulier le seul échange présent, est positionné de façon télomérique [6]. Outre une absence de recombinaison ou une disposition télomérique des échanges, les études concernant la trisomie 21 montrent également un excès de recombinaison péricentromérique dans les non-disjonctions considérées comme des erreurs de deuxième division méiotique. Il est possible que cet excès de recombinaison péricentromérique produise un enchevêtrement chromosomique entraînant une non-disjonction de première division méiotique de l’ensemble du bivalent [7]. Celui-ci se sépare ensuite de manière équationnelle mimant ainsi une non-disjonction de deuxième division méiotique alors que l’erreur méiotique s’est en réalité produite au cours de la première division méiotique. Il a aussi été proposé que les échanges péricentromériques puissent interférer avec la cohésion des chromatides-sœurs causant une division prématurée des chromatides en première division méiotique. Si ces chromatides migrent ensuite au même pôle en première et deuxième division méiotique, un gamète disomique résultant apparemment d’une erreur de deuxième division méiotique sera produit. Les études les plus récentes montrent que ce dernier mode de ségrégation des chromosomes existe mais que sa fréquence varie en fonction de l’âge et des chromosomes impliqués [8].
En dépit de nombreuses études, l’âge maternel reste le seul facteur causal dont la démonstration ait été faite dans la trisomie 21. Cette relation a été décrite par Penrose, il y a plus de 60 ans, bien avant que la base chromosomique du syndrome de Down ne soit élucidée [9]. Par la suite, l’étude des autres trisomies observées dans l’espèce humaine a montré que la grande majorité d’entre elles étaient également influencées par l’âge maternel. Son importance est considérable. Jusqu’à 25 ans, environ 2 % des grossesses sont trisomiques mais à 40 ans cette proportion atteint 35 % [10]. En outre, l’effet de l’âge maternel est spécifique du chromosome impliqué. En particulier, l’effet est important pour les trisomies impliquant les plus petits chromosomes mais est absent pour les plus grands [11]. Enfin, la trisomie 16 se comporte de façon particulière dans cette relation puisque sa fréquence augmente de façon linéaire avec l’âge maternel et non pas de façon exponentielle comme c’est le cas pour la plupart des autres trisomies. En dépit de ces avancées, la base biologique de cet effet de l’âge maternel reste largement incomprise. Les études de l’origine parentale des aneuploïdies montrent que l’effet de l’âge maternel est lié aux erreurs d’origine maternelle et non à celles d’origine paternelle. Il semble donc clair que l’ovaire et non pas l’utérus en soit la source. Plusieurs hypothèses ont donc été proposées : une diminution avec l’âge dans la fréquence des chiasmata ovocytaires [12], une diminution avec l’âge du pool des ovocytes matures [13], une diminution avec l’âge de la sélection contre les ovocytes aneuploïdes [14], un changement avec l’âge dans le microenvironnement folliculaire [15] ou dans le cycle cellulaire méiotique [16]. Il est à noter qu’une étude cas-témoins montre qu’une ovariectomie unilatérale précède plus fréquemment (OR : 9,61 (95 % CI : 1,18-4,63) la naissance d’un enfant trisomique que celle d’un enfant normal [17]. Cette étude vient corroborer l’hypothèse selon laquelle la diminution avec l’âge du pool des ovocytes matures est un facteur de prédisposition pour la trisomie 21.
En outre, les études semblent bien indiquer que la première division méiotique est particulièrement vulnérable. Un modèle récent suggère donc que recombinaison anormale et non-disjonction sont liées de façon causale [3]. Ce modèle propose l’existence de deux événements. Le premier est indépendant de l’âge maternel puisqu’il survient dans l’ovaire fœtal et implique la formation d’un bivalent instable. Le second événement est dépendant de l’âge maternel car il survient dans l’ovaire adulte et implique une gestion anormale de ce bivalent. Ce modèle implique que la fréquence de recombinaison n’est pas affectée par l’âge et que la mauvaise gestion du bivalent résulte avec l’âge d’une mauvaise maturation de l’ovocyte, d’un changement dans le milieu hormonal ou dans les protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes [18].
Outre l’âge maternel, un grand nombre de facteurs génétiques ou de l’environnement ont également été incriminés dans la diathèse aux aneuploïdies. Parmi ces facteurs, on note une irradiation parentale [19], les contraceptifs oraux [20], les anticorps antithyroïdiens [21], les saisons [22], la parité [23], le diabète maternel [24], la consanguinité [25] et certains polymorphismes génétiques [26] ou chromosomiques [27]. Cependant aucune de ces associations n’a été établie de façon convaincante. Certains facteurs méritent cependant de retenir notre attention. En effet, dès 1985 Warburton [28] montre que lorsqu’une mère d’un enfant trisomique est âgée de moins de 30 ans, il existe pour elle un risque accru d’avoir un autre enfant trisomique. Ce risque est particulièrement patent en dessous de 30 ans, un moment où la proportion des trisomies dues à l’effet de l’âge maternel est faible. L’existence d’une mosaïque cryptique ou de gènes de prédisposition a donc été évoquée pour étayer cette hypothèse. Il existe aujourd’hui très peu de données concernant le deuxième mécanisme. En revanche, la présence d’une mosaïque cryptique chez certains couples est plus convaincante [29].
Plus récemment, une association entre métabolisme de l’acide folique et trisomie 21 a été mise en évidence. En particulier, dans une étude cas-témoins une augmentation de la fréquence d’un polymorphisme de la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR 677 C → T) chez les mères d’enfants trisomiques a été observée [30]. La présence de ce polymorphisme s’accompagne d’une réduction de l’activité enzymatique de la MTHFR entraînant des troubles de la méthylation, augmentant ainsi la probabilité de non-disjonction. Une autre étude portant cette fois sur le polymorphisme MTRR 66A → C d’une autre enzyme du métabolisme de l’acide folique, la méthionine synthase réductase est venue confirmer cette première observation. [31]. En outre, la présence combinée de ces polymorphismes augmente de façon importante le risque de non-disjonction. Ces études semblent donc indiquer qu’une méthylation anormale pourrait être un facteur de risque de non-disjonction et qu’une supplémentation en acide folique pourrait atténuer ce risque de façon significative.
Cependant, toutes ces études n’ont pas tenu compte des différents mécanismes à l’origine de la trisomie 21. En effet, il apparaît évident que les facteurs qui sont à l’origine d’une non-disjonction en méiose I soient différents de ceux qui président à une erreur de deuxième division méiotique. De même, les facteurs qui influencent la spermatogenèse sont vraisemblablement différents de ceux qui affectent l’ovogenèse. Une étude récente se basant sur ce principe n’a pas permis de confirmer l’association entre polymorphisme MTHFR 677C → T et non-disjonction [32]. Enfin, Hassold et al. [33] ont montré que cette association ne semblait pas s’étendre aux trisomies impliquant les autres chromosomes. En conclusion, une association entre polymorphisme du métabolisme de l’acide folique et non-disjonction reste à démontrer.
Enfin, une étude cas-témoins récente a montré cependant une association entre tabagisme actif et trisomie 21 résultant d’une erreur de deuxième division méiotique [34]. De façon surprenante, cette association n’est observée que chez les femmes de moins de 35 ans. Enfin, la prise de contraceptif oral combinée au tabagisme vient augmenter de façon importante cette association.
En conclusion, ces études montrent qu’en reconnaissant la nature hétérogène de la non-disjonction, il sera possible de mettre en évidence les autres facteurs de risque impliqués dans la diathèse aux aneuploïdies.

Références

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