Illustrations
Figure 1
À partir du pancréas, le signal nociceptif est véhiculé jusque dans le ganglion spinal qui contient le corps du premier neurone, dit « de premier ordre ». Ce neurone va rejoindre la corne dorsale de la moelle épinière où se trouve la première synapse avec le second neurone, dit « de second ordre ». Au niveau de la synapse, les neuromédiateurs impliqués sont notamment, le glutamate, la substance P (SP), la calcitonin gene-related peptide (CGRP) et le brain derived neurotrophic factor (BDNF). Leurs principaux récepteurs sont respectivement, le N-methyl-D-aspartate (NMDA), le NK-1, la calcitonin receptor-like receptor (CRLR), le tropomyosin receptor kinase B (TrkB). Ces récepteurs sont exprimés au niveau post-synaptique sur les neurones médullaires (de second ordre). Le couple glutamate/NMDA joue un rôle essentiel dans la sensibilisation centrale.Permission obtained for panel a from Nature Publishing Group© Marchand, F. et al . Nat Rev Neurosci 2005 ; 6 : 521-32.
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Figure 2
Convergence viscéro-somatique et convergence viscéro-viscérale. Douleur référée (projetée) : les fibres en gris foncé sont les afférences sensitives provenant de la zone somatique référée, correspondant à la paroi abdominale haute. Ces fibres se projettent sur les mêmes « neurones convergents » médullaires que les fibres afférentes, en noir, provenant du pancréas. Les influx nociceptifs du pancréas seront interprétés par le cortex comme s’ils provenaient de la zone somatique. Hyperalgésie viscéro-viscérale et somato-viscérale : en cas de sensibilisation centrale spinale, secondaire à une pancréatite chronique, il existe une hyperexcitabilité des neurones qui sont situés, sur le schéma, dans la zone étoilée blanche médullaire. Cette zone correspond à la projection des influx nociceptifs pancréatique. (NB : Comme il est précisé dans le texte, cette hyperexcitabilité peut se généraliser aux différents niveaux médullaires en cas de sensibilisation des neurones, dits « de troisième ordre », supra-spinaux, conduisant à une sensibilisation centrale supra-spinale ou corticale). Dans cette illustration, les afférences d’autres organes, comme l’œsophage, ont des terminaisons communes avec les afférences du pancréas sur des « neurones convergents » médullaires, situés, sur l’illustration, au niveau de la zone étoilée blanche. On peut supposer que la sensibilisation centrale d’origine pancréatique se reflétera dans les réponses aux stimulations œsophagiennes. De même, sur le schéma, l’hyperexcitabilité neuronale, liée à la sensibilisation centrale induite par la pancréatite chronique, se traduit par une augmentation de la surface de la zone somatique référée dont les afférences sont coloriées en blanc et gris clair sur la zone abdominale haute. En bas à gauche, le phénomène de sommation temporelle (« wind-up » chez l’animal) est illustré par la répétition de stimulations d’intensité identiques qui induit une intégration corticale de la douleur avec une augmentation de la douleur, représentée, en noir, par les résultats de la mesure de l’échelle visuelle analogique (VAS). Source : Drewes AM, Krarup AL, Detlefsen S, et al . Pain in chronic pancreatitis: the role of neuropathic pain mechanisms. Gut 2008 ; 57 : 1616-27.
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Figure 3
Théorie communément admise du rôle causal de l’activation prématurée du trypsinogène dans la genèse de l’inflammation chronique du pancréas. Selon cette théorie, « l’autodigestion » est l’évènement central dont découlent les autres. Source : Sah RP, Dawra RK, Saluja AK. New insights into the pathogenesis of pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2013 ; 29 : 523-30.
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Figure 4
De récents travaux chez la souris suggèrent que l’activation prématurée du trypsinogène n’est ni la cause de l’inflammation chronique ni de la pathogénie de la pancréatite chronique. La partie concernant la pancréatite aiguë est coloriée en bleu. Sur le côté gauche, le nouveau paradigme, selon lequel, la pathogénie de la pancréatite chronique serait liée au maintien de l’activation des voies de l’inflammation dont la plus importante serait la voie du NF-κB. La chronicité de l’exposition au stimulus conduirait au maintien de l’activation de la voie du NF-κB. Cette activation soutenue de la voie du NF-κB, secondaire à l’exposition chronique à des stimuli, ne conduirait à une pancréatite chronique que dans certains contextes génétiques et environnementaux. Pour les auteurs de ce schéma, les « flèches continues » correspondent à des données, soutenues par des preuves expérimentales, tandis que les flèches en pointillé représentent seulement des hypothèses. SIRS: systemic inflammatory response syndrome. Source : Sah RP, Dudeja V, Dawra RK, et al . Cerulein-induced chronic pancreatitis does not require intra-acinar activation of trypsinogen in mice. Gastroenterology 2013 ; 144 : 1076-85.
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Figure 5
Secondairement à un stimulus nociceptif (étoile coloriée en violet), il se crée un « réflexe d’axone » qui entraîne la sécrétion par voie antidromique, ou rétrograde, de substance P qui va induire une inflammation locale, dite « inflammation neurogène ». Source : Chiu IM, von Hehn CA, Woolf CJ. Neurogenic inflammation and the peripheral nervous system in host defense and immunopathology. Nat Neurosci 2012 ; 15 : 1063-7.
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Figure 6
Les deux principaux rôles des facteurs neurotrophiques. Ces facteurs induisent une prolifération cellulaire (neuroplasticité) lors de la mise en œuvre d’un processus de « réparation » des lésions nerveuses, à l’instar des douleurs neuropathiques. L’action de ces facteurs neurotrophiques expliquerait, par exemple, l’aspect hypertrophié des nerfs intrapancréatiques, retrouvé sur des biopsies de pancréatite chronique. Par ailleurs, ces facteurs jouent un rôle essentiel dans la pathogénie de la douleur de pancréatite chronique notamment par le biais d’une sensibilisation des nocicepteurs. Dans les suites d’une lésion nerveuse expérimentale, les facteurs sont véhiculés vers le pancréas par voie antidromique. Source : Talukdar R, Nageshwar Reddy D. Pain in chronic pancreatitis: Managing beyond the pancreatic duct. World J Gastroenterol 2013 ; 19 : 6319-28.
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Figure 7
Lors de stimulations œsophagiennes, la surface de la douleur référée est plus importante, chez les sujets ayant une pancréatite chronique (à droite), que chez les témoins (à gauche). Ce résultat est probablement lié à l’hyperexcitabilité neuronale médullaire, induite par la pancréatite chronique. En effet, nous avons vu que le pancréas partage avec l’œsophage (convergence viscéro-viscérale) des « neurones médullaires » communs (dit de « second ordre »), devenus hyperexcitables. Cette expérience est donc en faveur d’une sensibilisation centrale induite par la pancréatite chronique. Source : Dimcevski G, Staahl C, Andersen SD, et al . Assessment of experimental pain from skin, muscle, and esophagus in patients with chronic pancreatitis. Pancreas 2007 ; 35 : 22-9.
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Figure 8
Les différentes causes possibles de douleur dans la pancréatite chronique. CCK: Cholecystokinin. Source : Poulsen JL, Olesen SS, Malver LP, et al . Pain and chronic pancreatitis: A complex interplay of multiple mechanisms. World J Gastroenterol . 2013.
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Auteurs
Hôpital Beaujon,
100, boulevard du général Leclerc,
92110 Clichy Cedex,
France
Les mécanismes de la douleur de la pancréatite chronique (PC) sont encore mal compris et l’origine de la douleur d’un patient donné est difficile à déterminer. Il en résulte que le traitement est souvent empirique et peu efficace. Classiquement, la douleur est reliée à des anomalies morphologiques, trouvées à l’imagerie. Pourtant, sauf en présence de complications, il n’existe pas de corrélation entre les modifications morphologiques et la sévérité de la douleur. La littérature montre que la douleur de PC est multifactorielle et implique des facteurs périphériques et centraux. En particulier, les modifications neuronales semblent jouer un rôle important. Aussi, il semble important de changer de paradigme pour améliorer la prise en charge de la douleur et opter pour une vision plus neurobiologique que liée aux modifications anatomiques.