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Virologie

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Le transporteur d’acides biliaires NTCP, un acteur majeur dans l’infection par les virus humains des hépatites offrant de nouvelles perspectives thérapeutiques Volume 22, numéro 1, Janvier-Février 2018

Figure 1

Import de taurocholate dans les hépatocytes médié par NTCP. Libérés dans l’espace de Disse depuis la circulation sanguine, les acides biliaires, et notamment le taurocholate (TC) sont importés dans les hépatocytes principalement via le transporteur NTCP (présenté ici de manière fonctionnelle) localisé au pôle basolatéral des cellules. Une molécule de taurocholate conjuguée à deux ions sodium (Na + ) se lie au site actif du NTCP (ou « poche » d’acides biliaires). La liaison des ions Na+ au transporteur induit un changement de conformation de la protéine qui se traduit par l’import des acides biliaires dans l’hépatocyte.

Figure 2

Structure des virus des hépatites B, C, et D (VHB, VHC, VHD). La particule virale du VHB, ou particule de Dane comporte une capside icosaédrique constituée de l’antigène core (HBcAg), qui enferme le génome viral constitué d’un ADN circulaire partiellement double brin. Ce génome est lié à la polymérase virale, responsable de la retro-transcription au cours du cycle de réplication du VHB. L’enveloppe virale (AgHBs) est constituée des glycoprotéines virales S, M et L. Cette enveloppe est également utilisée par le VHD pour assembler ses particules infectieuses. Celles-ci sont composées, en plus des antigènes AgHBs, d’un génome sous forme d’ARN circulaire à simple brin négatif lié aux oligomères de capside, composés des deux formes de l’antigène delta (S-AgHD et L-AgHD). La particule virale du VHC est composée d’une capside formée par des multimères de la protéine core, qui enferme un génome sous forme d’ARN simple brin monocaténaire à polarité positive. Cette capside est enveloppée des glycoprotéines de surfaces E1 et E2. Dans le sang, la particule virale est liée à des particules lipidiques de type VLDL (very low density lipoproteines), comprenant notamment les apoliproprotéines ApoB, ApoC et ApoE.

Figure 3

Interaction entre NTCP et le VHB. Depuis l’espace de Disse, le VHB s’attache tout d’abord à la membrane des hépatocytes via les protéoglycanes à sulfate d’héparane (HSPG), et notamment glypican 5 (GPC5). Le domaine preS1 des larges (L) protéines d’enveloppe interagit ensuite directement avec le récepteur au niveau de son site actif, ce qui se traduit par une inhibition de l’import des acides biliaires. Cette interaction induit l’internalisation de la particule virale selon un mécanisme encore inconnu. Le Myrcludex B (MyrB), lipopeptide preS1 myristoylé dérivé de l’enveloppe du VHB se lie spécifiquement au NTCP, inhibant le transport des acides biliaires et l’entrée du virus dans les hépatocytes.

Figure 4

Rôle de NTCP dans l’entrée du VHB et du VHC. L’entrée du virus de l’hépatite B (VHB) dans les hépatocytes débute par l’attachement de la particule virale aux protéoglycanes à sulfate d’héparane (HSPG), et notamment glypican 5 (GPC5). Les protéines d’enveloppe du VHB interagissent ensuite directement avec le récepteur NTCP via le domaine preS1, avant l’internalisation de la particule virale selon un mécanisme encore inconnu. Cette interaction peut-être inhibée par le Myrcludex B (MyrB), lipopeptide preS1 dérivé de l’enveloppe du VHB, l’ezetimibe ou encore la cyclosporine A (CsA), qui inhibent également l’import des acides biliaires, et notamment le taurocholate (Na + /TC). Ces acides biliaires ont la particularité d’inhiber la voie de signalisation JAK/STAT des interférons (IFN) de type I. Cette voie de signalisation conduit à l’import nucléaire du complexe phosphorylé STAT1/STAT2 qui stimule l’expression des gènes induits par l’IFN (ISG pour interferon stimulated genes), parmi lesquels IFITM1, IFITM2 et IFITM3. Ces gènes codent pour trois protéines transmembranaires connues pour inhiber l’entrée du virus de l’hépatite C (VHC) dans les hépatocytes. Celle-ci débute par l’attachement de la particule lipovirale aux HSPG, notamment syndecan 1 et 4 (SDC1, SDC4). La glycoprotéine virale E2 interagit ensuite avec le scavenger receptor class B member 1 ou SR-BI qui transfère la particule virale à la tétraspanine CD81. IFITM1, qui peut se complexer à CD81, joue alors le rôle de perturbateur d’interaction avec le VHC. Au niveau des jonctions serrées, le complexe claudine 1 (CLDN1)–CD81 induit ensuite l’endocytose clathrine-dépendante du VHC. IFITM2 et IFITM3 sont exprimées à la membrane des endosomes, limitant sa fluidité et inhibant la libération de la particule virale dans le cytoplasme, qui sera alors dégradée par voie lysosomale.