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Virologie

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La protéase du VIH et le développement d'inhibiteurs Volume 5, numéro spécial 6, Numéro spécial, Décembre 2001

Auteurs
Laboratoire d'enzymologie moléculaire et fonctionnelle, Institut Jacques-Monod, UMR 7592, Universités Paris VI et VII, Tour 43, 2, place Jussieu, 75251 Paris Cedex 05

La protéase dimérique du VIH (PR) intervient au cours de la dernière étape de la réplication virale et assure la maturation du virion. Elle clive spécifiquement les précurseurs polyprotéiques p55gag et p160gag-pol et libère ainsi les enzymes virales et les protéines structurales. De nombreux travaux démontrent qu'il s'agit d'une cible importante dans la lutte contre le sida. Six inhibiteurs de la PR sont à l'heure actuelle couramment utilisés en thérapeutique humaine en association avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse (traitements antirétroviraux hautement actifs ou Haart). Ces inhibiteurs de la PR sont des analogues de l'état de transition qui ciblent le site actif. Pour contrer les résistances à ces antiprotéases et optimiser leur efficacité inhibitrice, des modifications structurales sont introduites afin d'aboutir à des inhibiteurs de deuxième génération. Une stratégie alternative plus récente consiste à développer des inhibiteurs de la dimérisation, molécules empêchant la formation de l'enzyme dimérique active et qui ciblent le feuillet beta antiparallèle formé entre les extrémités C- et N-terminales des monomères. Enfin, la formation d'hétérodimères inactifs aboutissant à la formation de particules immatures est explorée.