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Virologie

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La molécule DC‐SIGN identifiée comme récepteur du virus de la dengue sur les cellules dendritiques humaines Volume 7, numéro 5, septembre-octobre 2003

Auteur
Laboratoire d‘épidémiolgie moléculaire des entérovirus, Institut Pasteur, Paris
  • Page(s) : 375-6
  • Année de parution : 2003

Auteur(s) : Patrick Maillard

Laboratoire d'épidémiolgie moléculaire des entérovirus, Institut Pasteur, Paris

Rubrique coordonnée par D. Challine

L'infection par le virus de la dengue (DV) touche annuellement 60 à 100 millions de personnes et il n'existe pas aujourd'hui de traitement spécifique. Le virus de la dengue est un flavivirus responsable de fièvres hémorragiques souvent bénignes chez l'homme, mais parfois mortelles dans leur forme la plus grave qui représente environ 1 % des cas. Ses quatre sérotypes identifiés sont véhiculés et transmis à l'homme par des moustiques (Aedes aegypti) et l'inoculation se fait à l'occasion d'une piqûre par un moustique infecté. Le virus infecte alors une cellule dendritique de la peau qui est considérée comme sa première cellule cible. C'est à la surface de ces cellules que les auteurs ont montré le rôle de récepteur pour le DV de la molécule DC-SIGN, une lectine de type C, mannose-spécifique, capable de lier certaines glycoprotéines d'enveloppe du DV.
Le DV est un virus enveloppé dont le génome est un ARN simple brin de polarité positive qui code les protéines structurales de capside (C), de membrane (M) et d'enveloppe (E) et huit protéines non structurales nécessaires à la réplication du virus. C'est la glycoprotéine d'enveloppe, exposée à la surface de la membrane virale, qui est responsable de l'attachement du virus aux cellules cibles. Cette glycoprotéine E porte deux sites potentiels de glycosylation différemment utilisés par les quatre sérotypes.
Des cellules dendritiques humaines immatures dérivées de monocytes sanguins (MDDC), qui expriment naturellement DC-SIGN, ont été infectées pendant 40 h avec du DV de type 1 produit dans les cellules d'Aedes AP61. Puis, un immuno-marquage avec un anti-DV ou un anti-DV-NS1 a permis de vérifier, respectivement, l'infection et la réplication du virus dans 50 % de ces cellules. L'inoculation des MDDC en présence d'anti-DC-SIGN ou de DC-SIGN soluble conduit à plus de 90 % d'inhibition de l'infection.
Afin de confirmer que la sensibilité des cellules au DV est due au rôle prépondérant de DC-SIGN, les auteurs ont aussi utilisé les cellules de la lignée THP1, qui n'expriment pas naturellement DC-SIGN. Alors que la cellule parentale demeure réfractaire à l'infection par le DV, son homologue transfectée, exprimant DC-SIGN, est infectée de façon dose-dépendante, avec un maximum de 60 % de cellules repliquant le virus après une inoculation avec 10 m.o.i par cellule. Comme dans le cas des MDDC, l'utilisation d'un anti-DC-SIGN ou de DC-SIGN soluble lors de l'inoculation abolit presque totalement l'infection.
Le pré-traitement, soit du DV1 par la concanavaline A (qui se lie au mannose de la glycoprotéine E), soit des cellules par du mannane de levure, réduit le pouvoir infectieux du DV de 75 %.
Le niveau de glycosylation de la glycoprotéine E a un impact direct sur l'efficacité de DC-SIGN comme récepteur : tandis que les glycoprotéines E des sérotypes 1 et 3 du DV sont glycosylées aux Asn 67 et 153, celles des DV des types 2 et 4 ne sont glycosylées qu'à l'Asn 67. A m.o.i. égales, les auteurs observent une diminution drastique du pouvoir infectieux des DV de types 2 et 4 sur les cellules THP/DC-SIGN. Il semble donc que la glycosylation en Asn 153 soit importante pour une haute affinité avec le récepteur DC-SIGN.
Des études complémentaires sont encore nécessaires pour confirmer l'existence de ces observations in vivo et pour définir si DC-SIGN fonctionne à la fois pour la fixation et la pénétration du virus ou s'il fait partie d'un récepteur-complexe. Néanmoins, l'identification de ce récepteur, intervenant au tout début de l'infection sur la première cellule cible du virus, ouvre la voie à une première approche thérapeutique.

Référence

Navarro-Sanchez, R. Altmeyer, A. Amara, et al. Dendritic cell specific ICAM3-grabing non-integrin is essential for the productive infection of human dendritic cells by mosquito-cell-derived dengue viruses. EMBO reports 2003 ; 4.