Virologie
MENULa molécule DC‐SIGN identifiée comme récepteur du virus de la dengue sur les cellules dendritiques humaines Volume 7, numéro 5, septembre-octobre 2003
- Page(s) : 375-6
- Année de parution : 2003
Auteur(s) : Patrick Maillard
Laboratoire d'épidémiolgie moléculaire des entérovirus, Institut Pasteur, Paris
Rubrique coordonnée par D. ChallineL'infection par le virus de la dengue (DV) touche annuellement
60 à 100 millions de personnes et il n'existe pas aujourd'hui
de traitement spécifique. Le virus de la dengue est un flavivirus
responsable de fièvres hémorragiques souvent bénignes chez l'homme,
mais parfois mortelles dans leur forme la plus grave qui représente
environ 1 % des cas. Ses quatre sérotypes identifiés sont
véhiculés et transmis à l'homme par des moustiques (Aedes
aegypti) et l'inoculation se fait à l'occasion d'une piqûre par
un moustique infecté. Le virus infecte alors une cellule
dendritique de la peau qui est considérée comme sa première cellule
cible. C'est à la surface de ces cellules que les auteurs ont
montré le rôle de récepteur pour le DV de la molécule DC-SIGN, une
lectine de type C, mannose-spécifique, capable de lier certaines
glycoprotéines d'enveloppe du DV.
Le DV est un virus enveloppé dont le génome est un ARN simple brin
de polarité positive qui code les protéines structurales de capside
(C), de membrane (M) et d'enveloppe (E) et huit protéines non
structurales nécessaires à la réplication du virus. C'est la
glycoprotéine d'enveloppe, exposée à la surface de la membrane
virale, qui est responsable de l'attachement du virus aux cellules
cibles. Cette glycoprotéine E porte deux sites potentiels de
glycosylation différemment utilisés par les quatre sérotypes.
Des cellules dendritiques humaines immatures dérivées de monocytes
sanguins (MDDC), qui expriment naturellement DC-SIGN, ont été
infectées pendant 40 h avec du DV de type 1 produit dans
les cellules d'Aedes AP61. Puis, un immuno-marquage avec un
anti-DV ou un anti-DV-NS1 a permis de vérifier, respectivement,
l'infection et la réplication du virus dans 50 % de ces
cellules. L'inoculation des MDDC en présence d'anti-DC-SIGN ou de
DC-SIGN soluble conduit à plus de 90 % d'inhibition de
l'infection.
Afin de confirmer que la sensibilité des cellules au DV est due au
rôle prépondérant de DC-SIGN, les auteurs ont aussi utilisé les
cellules de la lignée THP1, qui n'expriment pas naturellement
DC-SIGN. Alors que la cellule parentale demeure réfractaire à
l'infection par le DV, son homologue transfectée, exprimant
DC-SIGN, est infectée de façon dose-dépendante, avec un maximum de
60 % de cellules repliquant le virus après une inoculation
avec 10 m.o.i par cellule. Comme dans le cas des MDDC,
l'utilisation d'un anti-DC-SIGN ou de DC-SIGN soluble lors de
l'inoculation abolit presque totalement l'infection.
Le pré-traitement, soit du DV1 par la concanavaline A (qui se lie
au mannose de la glycoprotéine E), soit des cellules par du mannane
de levure, réduit le pouvoir infectieux du DV de 75 %.
Le niveau de glycosylation de la glycoprotéine E a un impact
direct sur l'efficacité de DC-SIGN comme récepteur : tandis
que les glycoprotéines E des sérotypes 1 et 3 du DV sont
glycosylées aux Asn 67 et 153, celles des DV des types 2 et
4 ne sont glycosylées qu'à l'Asn 67. A m.o.i. égales, les
auteurs observent une diminution drastique du pouvoir infectieux
des DV de types 2 et 4 sur les cellules THP/DC-SIGN. Il semble donc
que la glycosylation en Asn 153 soit importante pour une haute
affinité avec le récepteur DC-SIGN.
Des études complémentaires sont encore nécessaires pour confirmer
l'existence de ces observations in vivo et pour définir si
DC-SIGN fonctionne à la fois pour la fixation et la pénétration du
virus ou s'il fait partie d'un récepteur-complexe. Néanmoins,
l'identification de ce récepteur, intervenant au tout début de
l'infection sur la première cellule cible du virus, ouvre la voie à
une première approche thérapeutique.
Référence
Navarro-Sanchez, R. Altmeyer, A. Amara, et al. Dendritic cell specific ICAM3-grabing non-integrin is essential for the productive infection of human dendritic cells by mosquito-cell-derived dengue viruses. EMBO reports 2003 ; 4.