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Essai OLIVIA : quadrithérapie avec bévacizumab Volume 11, numéro 1, Janvier 2016

Nous avons rapporté récemment dans e-VEGF les résultats de l’essai TRIBE, conduit par le même groupe, montrant la supériorité, chez des patients en bon état général, de la quadrithérapie FOLFOXIRI-bévacizumab sur la combinaison FOLFIRI-bévacizumab en ce qui concerne le taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale [2, 3]. Toutefois, dans cette population de patients non sélectionnés (moins d’un quart avec métastases hépatiques exclusives), le taux de résection secondaire des métastases n’était pas différent entre les deux bras de traitement.

L’étude en bref

L’étude de phase 2 randomisée internationale OLIVIA avait pour objectif principal d’évaluer, chez des patients avec métastases colorectales exclusives non d’emblée résécables, si une quadrithérapie de première ligne par FOLFOXIRI et bévacizumab améliorait le taux de résection chirurgicale secondaire (R0/R1/R2) par rapport à une association FOLFOX-bévacizumab (figure 1) [4]. La non-résécabilité était affirmée en réunion de concertation multidisciplinaire locale. Le bévacizumab n’était pas administré lors du dernier cycle précédant la chirurgie (lorsque celle-ci était rendue possible). Une chirurgie en deux temps et/ou un traitement par radiofréquence des lésions de localisation difficile étaient autorisés. Après résection macroscopiquement complète (R0 ou R1), le traitement était administré pour 8 cycles supplémentaires. Après résection macroscopiquement incomplète (R2) ou chez les patients non réséqués, le traitement était administré jusqu’à progression tumorale ou toxicité inacceptable. Après 12 cycles de traitement, l’oxaliplatine pouvait être arrêté dans le bras FOLFOX-bévacizumab, et au moins un agent cytotoxique devait être arrêté dans le bras FOLFOXIRI-bévacizumab. L’étude OLIVIA étant une étude de phase 2 non comparative, les analyses présentées doivent être considérées comme exploratoires.

Résultats

Seize centres en Australie, France, Espagne et Angleterre ont inclus 80 patients en 3 ans. Le taux de réponse tumorale objective, le taux de réponse complète (54 % vs 23 %) et le taux de résection R0/R1/R2 ont été plus élevés dans le groupe FOLFOXIRI-bévacizumab (tableau 1). Notamment, le taux de résection R0 a été doublé par la quadrithérapie (49 % vs 23 %, différence : 26 % ; IC95 : 4-41 %, p = 0,017). Finalement, cette stratégie intensive a permis une amélioration de la survie sans progression, de la survie sans récidive chez les patients réséqués R0/R1 et de la survie globale (médiane non atteinte vs 32,2 mois, HR : 0,35 ; IC95 : 0,15-0,80). Comme cela était attendu, la toxicité a été plus importante avec l’association FOLFOXIRI-bévacizumab, puisque 95 % des patients ont eu une toxicité de grade ≥ 3, contre 84 % dans le groupe contrôle (neutropénie [fébrile] : 50 % [13 %] vs 35 % [8 %] ; diarrhée : 30 % vs 14 %).

Commentaires

Les résultats de cette étude illustrent les deux leviers clés de la résécabilité secondaire des métastases hépatiques colorectales non d’emblée résécables :

1) la sélection des patients : en sélectionnant dans un petit nombre de centres experts des patients opérables, avec métastases hépatiques exclusives potentiellement résécables, on double la résécabilité secondaire (de l’ordre de 20 à 25 % dans les essais récents [5] dont celui-ci [4]), comparativement à celle obtenue dans les grands essais de phase 3 chez des patients avec CCRm non sélectionnés (de l’ordre de 10 à 15 % dans les essais récents avec bi-chimiothérapie plus anti-EGFR [6] ou bévacizumab [7]) ;

2) l’intensification de la chimiothérapie. Celle-ci a permis là encore de doubler le taux de résection secondaire par rapport au bras contrôle. Ainsi, environ un patient sur huit avec CCRm sera rendu résécable, globalement, avec une combinaison de bi-chimiothérapie (type FOLFOX ou FOLFIRI) plus anti-EGFR (si RAS sauvage) [6] ou bévacizumab [7]. Le taux de résection secondaire atteint un patient sur trois à quatre dans une population sélectionnée (métastases hépatiques exclusives potentiellement résécables) avec les mêmes traitements [4, 5, 9, 10, 11] ; et on peut atteindre le taux d’un patient sur deux avec si on traite ces patients sélectionnés avec une quadrithérapie comprenant le bévacizumab [4] (tableau 2).

On attendra les résultats d’études comparables de quadrithérapie avec anti-EGFR pour juger de l’effet de telles combinaisons sur le taux de résection secondaire dans cette population de patients.

Liens d’intérêts : D. Malka déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Amgen, Merck Serono, Sanofi-Aventis, Lilly, Celgene, Bayer, Teva, MSD, Boehringer-Ingelheim, Baxter.