ARTICLE
Auteur(s) :, Myrna
Medlej-Hashim1, Jacques Loiselet1, Gérard
Lefranc2, André
Mégarbané1,*
1Unité de génétique médicale, Faculté de médecine,
Université Saint Joseph, Beyrouth Liban
2Laboratoire d’immunogénétique moléculaire, UPR
1142-CNRS Institut de génétique humaine, Université Montpellier II,
C.C 091, Place Eugène Bataillon, 34095 Montpellier cedex 5
France
Les fièvres périodiques, appelées aussi fièvres récurrentes
héréditaires (FRH), constituent un groupe de maladies héréditaires
caractérisées généralement par des accès fébriles récurrents,
spontanément résolutifs, dûs à une inflammation généralisée,
n’ayant, a priori, aucune cause infectieuse ou autoimmune et
affectant surtout les séreuses et les synoviales [1].La fièvre
méditerranéenne familiale (MIM 249100), FMF, est la plus ancienne
fièvre récurrente héréditaire connue et la plus fréquente des
maladies de cette famille. Elle fut décrite en 1945 sous le nom de
« péritonite paroxystique bénigne » [2]. Elle fut aussi
surnommée « Maladie périodique » [3, 4] et
« péritonite périodique » [5]. Le nom actuel de
« fièvre méditerranéenne familiale », FMF, fut donné à ce
syndrome par Heller et al. en 1955 [6].
Signes cliniques
L’âge du début de la maladie est variable, mais dans 95 % des
cas, elle se déclare avant l’âge de 20 ans, et très rarement après
l’âge de 40 ans [6, 7]. Cliniquement, la FMF est caractérisée par
des attaques fiévreuses de courte durée, à rémission spontanée,
récurrentes à des intervalles variables. Elles durent en général de
12 heures à 48 heures, mais ne dépassent pas 5 jours. La fièvre est
souvent accompagnée par une péritonite, une pleurite et/ou une
synovite, causant ainsi des douleurs dans une ou plusieurs des
régions suivantes : l’abdomen, la poitrine, les articulations.
La pleurite est en général unilatérale, alors que l’arthrite
affecte notamment la hanche, les genoux et/ou la cheville [8]. Sur
le plan gastrointestinal, les vomissements sont également fréquents
durant les crises, alors qu’une augmentation de volume, en général
modérée, de la rate est observée chez certains patients [6]. Un
érythème cutané, de type érysipèle, se manifeste chez certains
malades pendant les crises et affecte surtout les jambes et les
pieds. D’autres symptômes peuvent aussi se présenter, comme la
péricardite et la myalgie suite à l’effort [8]. La fièvre peut
occasionnellement se présenter sans manifestations douloureuses.
Entre les crises, les patients mènent une vie normale. Le
diagnostic de la FMF est un diagnostic d’exclusion : il repose
sur l’absence de toute autre cause de fièvre ou de douleurs [6].
Une complication sévère de la maladie est représentée par une
amylose rénale glomérulaire secondaire [1]. Selon le phénotype
classique, les attaques fiévreuses et douloureuses précèdent le
développement ou l’apparition de l’amylose ; cette forme a été
nommée « phénotype I » de la FMF [7]. Des cas
exceptionnels, comme l’absence de symptômes jusqu’à l’apparition de
l’amylose rénale où ces critères de diagnostic ne s’appliquent pas,
sont parfois rencontrés, et décrits dans la littérature. Cette
forme rare de la maladie a été surnommée « phénotype II »
de la FMF [7].
Une série de facteurs déclenchant des crises ou affectant leur
fréquence a été évoquée par un bon nombre de patients : le
stress, le froid, certains plats ou ingrédients tels que les fèves
ou les graines en général, le piment ou le persil, mais surtout le
gras. Il a été signalé également que le manque de sport augmentait
la fréquence des crises, alors que sa pratique les espaçait.
Épidémiologie
La FMF est assez fréquente dans les populations de l’est du Bassin
méditerranéen, notamment chez les Juifs sépharades, les Arméniens,
les Arabes et les Turcs [6, 7]. La fréquence relativement élevée de
la FMF dans ces populations pose le problème soit d’une liaison de
la maladie à l’origine ethnique des populations affectées, soit
d’une liaison avec un avantage sélectif conféré par la FMF face à
une pathologie infectieuse ancienne ayant affecté ces populations
du pourtour méditerranéen [6].
Des études menées au sein de ces différentes populations ont
montré des prévalences élevées mais variables. La prévalence de la
FMF est de 1:2 000 et 1:1 000 chez les Juifs sépharades et les
Arméniens, respectivement [7, 9]. Chez les enfants arabes du nord
de la Jordanie, notamment d’origines jordanienne, palestinienne ou
syrienne, elle est de 1 :2 600 [10], alors qu’elle n’est que
de 1:3 500 chez les enfants turcs [11] et de 1:73 000 chez les
Juifs ashkénazes [12]. Bien que ces populations soient
classiquement les plus affectées, la FMF peut aussi être
diagnostiquée chez des patients appartenant à d’autres ethnies
[13].
La maladie affecte les deux sexes. Cependant, plusieurs études
semblent montrer que les hommes sont plus nombreux que les femmes à
être affectés, dans un rapport approximatif de 3/2 [6, 7], ce qui
laisse supposer, soit une pénétrance plus faible du phénotype chez
les femmes, soit une plus grande fréquence d’avortements spontanés
des fœtus de sexe féminin porteurs de deux allèles mutés [13].
Cependant, on ne peut pas exclure une résistance à la douleur plus
grande chez les femmes que chez les hommes, ce qui pourrait fausser
les statistiques.
Tests de laboratoire et biochimie
Les résultats des tests de laboratoire de routine se sont révélés
non informatifs chez les patients FMF, sauf pour les valeurs
élevées de la vitesse de sédimentation et du nombre de globules
blancs [7, 14].
Quant aux protéines du sang, une diminution du taux d’albumine
et une augmentation importante du fibrinogène, de la protéine C
réactive, des globulines β2 et α2 M, de
l’haptoglobine et des lipoprotéines ont été décelées durant les
différentes phases de la FMF, surtout pendant et juste après les
attaques, et de façon encore plus accentuée lors de la progression
de l’amylose [7]. Comparée à la période de rémission, la
concentration de la protéine sérique amyloide A (SAA) augmente
significativement pendant les attaques [15]. La concentration d’une
protéine de la phase aiguë de l’inflammation, la phospholipase
A2 soluble de type II (PLA2), augmente de 50
fois pendant les attaques, alors qu’elle est presque indétectable
pendant les périodes de rémission [15]. Cette phospholipase
pourrait affecter la réponse inflammatoire en libérant l’acide
arachidonique, précurseur des prostaglandines et des leucotriènes,
des membranes cytoplasmiques.
Les taux d’immunoglobulines (Ig) ont aussi été mesurés dans le
sérum des patients FMF [14]. Les résultats montrent une
augmentation de 23 %, 13 %, 17 % et 13 % des
IgA, IgM, IgG et IgD, respectivement.
Aspects immunocellulaires
Les crises de FMF sont caractérisées par un afflux massif de
leucocytes polymorphonucléaires (PMN) dans les régions affectées
par l’inflammation [7]. La présence de ces cellules et leur rôle
incontesté dans les réponses immunitaires et inflammatoires de
l’organisme traduisent le caractère inflammatoire de la maladie. Un
déficit de l’inhibiteur du fragment C5a du complément, médiateur
majeur des réponses inflammatoires, et de l’interleukine 8 (IL-8),
a été d’ailleurs trouvé dans le liquide péritonéal de patients
atteints de FMF ; cela pourrait expliquer les accès
inflammatoires typiques de la FMF qui seraient dûs, en partie, à
l’absence de suppression de la réponse inflammatoire à C5a [16].
Le réseau des cytokines est activé durant les attaques de FMF.
Les concentrations de l’interleukine 6 (IL-6), et des récepteurs
solubles du facteur nécrosant des tumeurs (Tumor Necrosis Factor,
TNF), p55 (sTNFrp55) et p75 (sTNFrp75) sont plus élevées pendant
les attaques que pendant les périodes de rémission [15]. Récemment,
il a été aussi montré que les taux des transcrits du TNFα, de
l’IL-1β, de l’IL-6 et de l’IL-8 sont plus élevés dans les
leucocytes des patients FMF en rémission que dans ceux des témoins,
suggérant une anomalie persistante du système inflammatoire, même
entre les crises [17].
Le gène MEFV
La FMF est une maladie à transmission autosomique récessive. Le
mode de transmission pseudo-dominant signalé dans certaines études
[12] pourrait s’expliquer par la fréquence relativement élevée des
mutations, ainsi que par l’importance de la consanguinité observée
dans certaines populations, une parenté éloignée et
« oubliée » pouvant expliquer la survenue de la FMF chez
ces patients en réalité apparentés.
Le gène de la FMF a été localisé, en 1992, sur le bras court du
chromosome 16, en 16p13.3 [1]. Ce n’est qu’en 1997 que le gène a
été identifié simultanément par les deux consortiums, international
et français, qui l’ont appelé gène MEFV (pour MEditerranean FeVer)
[18, 19]. Il s’agit d’un gène comprenant 10 exons et couvrant
environ 14 Kb d’ADN génomique.
L’investigation du gène délétère a permis l’identification, à ce
jour, de 31 mutations faux-sens, une mutation non-sens et 3
délétions de 3 paires de bases codant pour un acide aminé chacune
[20]1. La plupart de ces mutations, y
compris les quatre les plus fréquentes et les plus sévères (M694V,
M680I, V726A et M694I), se trouvent dans l’exon 10 du gène.
Une série de polymorphismes a aussi été identifiée chez les
patients FMF. Ces polymorphismes sont, la plupart du temps, des
substitutions de bases qui ne causent pas de variation du cadre de
lecture et comprennent des changements de type mutation faux-sens
(R202Q), mais que l’on retrouve fréquemment dans la population
générale, et qui sont donc des polymorphismes non
pathologiques.
Étude génotypique des différentes populations
Des patients appartenant à différentes populations et groupes
ethniques ont été soumis à une étude moléculaire du gène MEFV, pour
confirmer le diagnostic de la maladie, d’une part, et déterminer
les fréquences des différentes mutations dans ces groupes, d’autre
part, permettant ainsi un test moléculaire rapide et moins coûteux.
L’étude moléculaire permet aussi de tester facilement les mutations
trouvées chez les apparentés asymptomatiques à risque élevé de FMF
afin de prévenir le début de la maladie.
M694V est la mutation la plus fréquente dans la plupart des
groupes ethniques, bien que sa fréquence varie d’un groupe à
l’autre [20]. En effet, elle est particulièrement élevée chez les
patients Juifs nord-africains, alors que la V726A est surtout
observée chez les Juifs ashkénases et irakiens, les Druzes et les
Arméniens, et la M680I chez les Arméniens et les Turcs [19, 20].
Les deux mutations M694I et A744S semblent être spécifiques des
Arabes [18, 21, 22], ainsi que la mutation R761H qui a été
fréquemment retrouvée chez des patients FMF libanais (données non
publiées).
Les mutations les plus fréquentes du gène ont été testées dans
la population générale israélienne. La mutation M694V s’est avérée
la plus fréquente chez les Juifs marocains, prévalente chez les
Juifs iraquiens, rare parmi les Arabes musulmans et absente chez
les Ashkénases, alors que la fréquence de V726A était élevée chez
les Juifs irakiens et ashkénases et les Arabes musulmans et
inexistante chez les Juifs marocains. La M680I a été identifiée
chez les Arabes musulmans, mais n’a pas été observée dans la
population juive, tandis que la E148Q a été trouvée commune dans
tous les groupes ethniques étudiés. Par ailleurs, la fréquence des
porteurs sains du gène muté a été estimée à 37 % et à plus de
16 % chez les Arméniens et les Turcs, respectivement [20].
Corrélation génotype/phénotype
La FMF est caractérisée par une hétérogénéité clinique due, en
partie du moins, à une hétérogénéité génétique. Le spectre clinique
associé aux mutations du gène varie de l’absence totale de
symptômes aux complications sévères telles que le développement de
l’amylose. En effet, les mutations qui causent la FMF peuvent avoir
une pénétrance incomplète et une expressivité très variable.
La M694V a été à plusieurs reprises corrélée à des phénotypes
sévères, notamment à l’état homozygote. En effet, l’arthrite et la
pleurite sont en général plus fréquentes chez les patients
homozygotes pour la M694V qui, de plus, ont un âge de début de la
maladie plus précoce [20]. Le développement de l’amylose a été
notamment associé avec la mutation M694V, surtout à l’état
homozygote, alors que certaines études l’ont associé avec les
mutations du codon 694, notamment M694V et M694I [21]. Cependant,
la mutation M694V n’est pas la seule mutation qui présente un
risque d’amylose et sa présence à l’état homozygote ne constitue
pas le seul risque de régression de la fonction rénale [23]. Une
étude menée chez des patients FMF libanais et jordaniens a montré
une association des taux d’IgD plasmatiques élevés avec la mutation
M694V, notamment à l’état homozygote ainsi qu’avec les douleurs
articulaires chez ces patients, ce qui pourrait suggérer une
relation, non encore précisée, entre ces taux, d’une part, et la
sévérité de la maladie, d’autre part [24].
Les patients homozygotes pour M694I ou M680I ou hétérozygotes
composites pour deux mutations affectant les codons 694 et 680 ont
un phénotype aussi sévère que celui des homozygotes pour M694V.
Quant à la V726A, bien qu’elle soit identifiée chez des patients au
phénotype relativement peu sévère, elle est aussi retrouvée chez
des malades ayant développé une amylose rénale [20].
La mutation E148Q est, quant à elle, considérée comme étant la
mutation la moins pénétrante. L’hypothèse qu’elle puisse n’être
qu’un polymorphisme a même été faite, vu sa fréquence dans la
population générale [20]. Il a, en effet, été proposé qu’elle
puisse être pathologique lorsqu’elle est présente chez un
hétérozygote composite qui a une autre mutation
« sévère », ou lorsqu’elle est en cis avec une autre
mutation sur le même allèle, puisqu’elle est retrouvée dans la
plupart des allèles complexes identifiés à ce jour [20]. L’effet
d’un ou de plusieurs gène(s) modificateur(s) sur les phénotypes
associés à ces mutations est un facteur à prendre en considération
aussi [25].
La fréquence des personnes portant deux mutations du gène MEFV
et n’exprimant pas la maladie n’est pas négligeable. C’est le
phénotype III de la FMF [26].
La pyrine/marénostrine
Le gène MEFV est transcrit en un ARN de 3,7 Kb abondant dans
les granulocytes, notamment les leucocytes polymorphonucléaires
(PMN) et les éosinophiles, présent en proportions variables dans
les monocytes, mais absent dans les lymphocytes [18, 19, 27]. Le
transcrit a aussi été détecté par RT-PCR (Reverse
Transcriptase-polymerase chain reaction) dans les leucocytes de la
moelle osseuse, suggérant un rôle de la protéine dans la voie
pro-inflammatoire de différentiation myélomonocytaire [27].
La protéine, dénommée marénostrine (du nom latin de la mer
Méditerranée, mare nostrum) par le Consortium français et pyrine
(du mot grec qui désigne le feu et la fièvre) par le Consortium
international, comporte 781 acides aminés [1].
Sa fonction est jusqu’à présent inconnue, mais plusieurs
hypothèses ont été émises. La présence presque exclusive de la
protéine dans les granulocytes a laissé supposer qu’elle pourrait
très bien être un facteur nucléaire qui contrôlerait la réponse
inflammatoire dans les PMN différenciés, d’autant plus qu’elle
possède deux sites de localisation nucléaires [18].
Récemment, la pyrine/marénostrine a été colocalisée avec les
microtubules et les filaments d’actine dans le cytoplasme [28].
L’implication de ces structures du cytosquelette dans diverses
fonctions des cellules de la lignée myélomonocytique (adhésion,
migration, phagocytose, dégranulation) suggère plusieurs rôles
possibles pour la pyrine/marénostrine. De plus, c’est la région
N-terminale de la protéine qui est responsable de son association
avec les microtubules ; les mutations du gène MEFV qui se
trouvent dans le domaine B30.2 de la région C-terminale ne
devraient donc avoir aucun effet direct sur cette association [28].
On ne peut cependant exclure des conséquences sur la structure
tertiaire de la protéine. Par ailleurs, l’homologie du domaine PYD
(PYrin Domain) de la pyrine/marénostrine avec le domaine de mort de
protéines impliquées dans l’apoptose [29] suggère un rôle de la
protéine dans ce processus et la rattache à cette famille de plus
en plus importante de protéines. Cependant, aucune mutation dans ce
domaine n’a été détectée jusqu’à présent chez les patients FMF.
Les observations et, par suite, les hypothèses se multiplient,
proposant ainsi de nouvelles pistes d’exploration, mais la fonction
de la protéine reste pour le moment indéfinie, de même que son
mécanisme d’action.
Traitements
Pour alléger leurs souffrances, les patients FMF étaient réduits à
la prise d’analgésiques pendant les crises. C’est en 1972 que
Goldfinger a noté l’effet prophylactique de la colchicine chez les
patients FMF [30].
La colchicine n’est pas une nouvelle drogue. Elle est connue
pour son effet bénéfique dans la maladie de Behçet, le syndrome de
Sweet et la goutte [30]. Non seulement la colchicine diminue la
fréquence des crises FMF et leur sévérité, mais elle prévient aussi
le développement de l’amylose et stabilise la détérioration de la
fonction rénale, au cas où elle aurait déjà commencé à se
manifester [1, 31]. Cependant, elle n’est efficace que lorsqu’elle
est prise régulièrement. C’est un traitement qui doit donc être
pris à vie. La dose journalière nécessaire pour contrôler les
attaques varie, selon les patients, de 1 à 2 mg par jour. Les
effets secondaires de la colchicine sont généralement mineurs, et
ne sont observés que chez quelques patients. Ils se manifestent le
plus souvent par une diarrhée qui peut être arrêtée par la
réduction du dosage du médicament [31]. Dans les rares cas où la
colchicine orale n’a pas d’effet, l’administration de colchicine
intraveineuse en parallèle pourrait être efficace, mais également
celle d’autres médicaments tels que l’interferon alpha [32] et la
thalidomide [33] qui semblent avoir un effet positif chez ces
patients. Cette dernière a, cependant, des effets tératogènes bien
connus et doit donc être proscrite chez les femmes enceintes.
Gènes modificateurs
L’hétérogénéité clinique observée parmi les patients FMF suggère la
présence d’effets modificateurs de certains gènes sur le cours et
les symptômes de cette maladie. Plusieurs gènes ont déjà été
étudiés pour leur éventuel effet modificateur. Le gène MICA, membre
de la famille de gènes polymorphes MIC (Major Histocompatibility
Complex, MHC class-I-chain-related genes) qui font partie du
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), semble avoir un effet
sur le cours de la maladie, mais pas sur le type de manifestations
cliniques [34, 35]. Cet effet de MICA a été noté uniquement chez
les homozygotes pour la mutation M694V. Chez eux, la présence au
locus MICA de l’allèle MICA-A9 se traduit par un début plus précoce
de la maladie, alors que celle de l’allèle MICA-A4 adoucit la
sévérité du génotype homozygote M694V en diminuant la fréquence des
crises.
La protéine SAA1 a été étudiée chez les patients atteints de FMF
et souffrant d’une amylose rénale. Le génotype SAA1α/α a été
associé à un risque d’amylose rénale multiplié par 7, comparé aux
autres génotypes SAA1. Cette association est particulièrement
marquée chez les patients homozygotes pour M694V [36]. Par
ailleurs, aucune association des polymorphismes des gènes SAA2 et
ApoE à l’amylose n’a été trouvée chez les patients FMF [36].
Diagnostics différentiels
Heller et al. avaient insisté, lors de leur description détaillée
de la FMF [6], sur le caractère unique des signes cliniques dans
cette maladie. Mais, aujourd’hui, la variété des fièvres
récurrentes héréditaires identifiées, présentant des tableaux
cliniques similaires, apporte un démenti à cette affirmation
ancienne. Cependant, ces différentes maladies se distinguent par
l’origine ethnique des populations affectées, par la clinique et la
génétique. Le syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D et de fièvre
périodique (HIDS), diagnostiqué dans les pays de l’Europe de
l’Ouest, notamment aux Pays-Bas, est, comme la FMF, une maladie
périodique à transmission autosomique récessive. Ce syndrome est
caractérisé, mis à part l’élévation des taux d’IgD sériques, par
une lymphadénopathie, notamment cervicale. C’est le gène de la
mévalonate kinase, enzyme de la voie de biosynthèse du cholestérol,
qui en est responsable [1]. En revanche, la fièvre hibernienne
familiale (FHF), décrite aussi sous le nom de fièvre périodique
familiale (FPF), rencontrée jusqu’à présent uniquement dans les
populations irlandaise et écossaise, est transmise selon le mode
autosomique dominant. Ce syndrome périodique est associé au
récepteur de type 1 du facteur nécrosant des tumeurs, d’où le nom
de TRAPS (TNFR1-Associated Periodic Syndrome) qui lui a été donné.
Les patients qui en sont atteints souffrent aussi de conjonctivite
et d’oedème périorbitaire [1]. Parmi les autres fièvres périodiques
à transmission autosomique dominante on peut citer le syndrome de
Muckle-Wells (MWS), décrit chez des patients originaires d’Europe,
et caractérisé par une surdité de perception progressive et par une
amylose secondaire, l’urticaire familial au froid (FCU), dont les
symptomes sont déclenchés suite à l’exposition au froid [1], et le
syndrome CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and
Articular syndrome) qui sont tous les trois causés par des
mutations du gène CIAS1 qui code la protéine cryopyrine [37]. Le
gène NOD2, en 16q12, codant pour une protéine de la famille de
protéines possédant un domaine de mort, comme la pyrine et la
cryopyrine, est responsable du syndrome de Blau et prédispose à la
maladie de Crohn [37], qui sont aussi regroupés sous l’emblème de
maladies autoinflammatoires [37]. Récemment, le syndrome PAPA
(Pyrogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne), causé
par des mutations du gène codant pour la CD2-binding protein 1, en
15q24-q26 [37], et qui se transmet selon le mode dominant, a
rejoint cette famille de plus en plus hétérogène.
Dans cette catégorie de maladies autoinflammatoires, on
distingue aussi la maladie de Behçet, maladie polygénique associée
particulièrement aux gènes HLA, et pour laquelle le gène
responsable de la FMF se présenterait comme un gène de
susceptibilité [38].
Conclusion
Bien que la FMF ne soit plus une maladie létale depuis l’avènement
de l’hémodialyse ou de la greffe rénale, elle constitue un facteur
essentiel qui perturbe la vie personnelle et sociale du malade. Non
seulement les crises peuvent être très douloureuses et quasi
insupportables, risquant d’inquiéter le malade et sa famille quant
à leur nature, mais elles peuvent aussi être la raison de congés de
maladie successifs qui ont bien souvent été à l’origine, chez ces
patients, de licenciements. D’où l’importance de pouvoir
diagnostiquer de façon sûre cette pathologie afin de prescrire le
traitement adéquat, la colchicine. En effet, celle-ci permet aux
patients de mener à nouveau une vie presque normale, et de prévenir
la détérioration de la fonction rénale.
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