Pénicilliose et sida :  à propos de 12 cas diagnostiqués  au Centre des maladies tropicales,  Ho Chi Minh‐ville (Vietnam)

Huynh Thi Xuan Tuyet; Nguyen Huu Chi; Dinh Nguyen Huy Man; Do Minh Trung; Sophie Odermatt‐Biays; Antoine Degrémont; Denis Malvy

Version imprimable

Pénicilliose et sida : à propos de 12 cas diagnostiqués au Centre des maladies tropicales, Ho Chi Minh‐ville (Vietnam)

Cahiers d'études et de recherches francophones / Santé . Volume 13, Numéro 3, 149-53, Juillet 2003, Étude originale

Résumé

Summary

Auteur(s) : Huynh Thi Xuan Tuyet, Nguyen Huu Chi, Dinh Nguyen Huy Man, Do Minh Trung, Sophie Odermatt‐Biays, Antoine Degrémont, Denis Malvy , Centre des maladies tropicales (CMT), Ho Chi Minh‐ville, Vietnam, <tuyetpostmark.net> Institut de la Francophonie pour la Médecine Tropicale (IFMT), Vientiane, République démocratique populaire du Laos Centre René Labusquière, Université Victor Segalen Bordeaux 2, 146‐rue Léo Saignat, BP 33076 Bordeaux Cedex, France. .

Résumé : Nous rapportons 12 observations de pénicilliose diagnostiquées de mai à septembre 2001 parmi 273 patients atteints d‘infection de VIH\\sida et hospitalisés au Centre des maladies tropicales (CMT) à Ho Chi Minh‐ville, Vietnam. L‘analyse de cette série a permis de décrire les caractéristiques épidémiologiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques de l‘infection à Penicillium marneffei dans une série de cas recrutés au sud du Vietnam.Les manifestations cliniques sont apparues variées. Elles s‘exprimaient largement au dépens du système réticulo‐endothélial. La phase prodromique était régulièrement marquée par une fièvre élevée et prolongée, encourageant les patients à consulter. Dans la plupart des cas, le diagnostic était évoqué à partir d‘arguments cliniques concernant la survenue de lésions cutanées caractéristiques. Le diagnostic positif reposait sur l‘identification de levures à partir de prélèvements cutanés et sanguins et était confirmé par hémoculture. Le traitement par antifongiques courants était d‘une efficacité relative. Une amélioration était observée dans la plupart des cas, mais le pronostic restait très sombre en cas d‘hospitalisation tardive.

Mots-clés : Pénicilliose \; Maladie infectieuse \; Sida \; Virologie \; Vietnam.

Illustrations

ARTICLE

Auteur(s) : Huynh Thi Xuan Tuyet^{1, 2, 3}, Nguyen Huu Chi¹, Dinh Nguyen Huy Man¹, Do Minh Trung¹, Sophie Odermatt-Biays², Antoine Degrémont², Denis Malvy³

¹ Centre des maladies tropicales (CMT), Ho Chi Minh-ville, Vietnam,
<tuyet@postmark.net>
² Institut de la Francophonie pour la Médecine Tropicale (IFMT), Vientiane, République démocratique populaire du Laos
³ Centre René Labusquière, Université Victor Segalen Bordeaux 2, 146-rue Léo Saignat, BP 33076 Bordeaux Cedex, France.

La pénicilliose à P. marneffei est une infection systémique, due à un champignon dimorphique endémique en Asie du Sud-Est [1-5]. Ce champignon a été isolé pour la première fois chez le rat de bambou au Vietnam en 1956 par G. Ségrétain [6]. En 1959, après s’être accidentellement inoculé le champignon avec une aiguille souillée, G. Ségrétain est devenu le premier cas humain décrit de l’infection à P. marneffei [7].
Cette affection est devenue de plus en plus fréquente en Asie, notamment en Thaïlande, au sud de la Chine, à Hong Kong ainsi qu’au Vietnam [1-5], en rapport avec l’émergence de l’infection par le VIH dans cette région du monde. Dans les pays occidentaux, la pénicilliose a été importée par des personnes infectées par le VIH, qu’il s’agisse de migrants originaires d’Asie du Sud-Est ou de personnes ayant voyagé dans cette région [8-13]. En Thaïlande, cette maladie représente actuellement la troisième cause d’infection opportuniste chez les patients infectés par le VIH, après la tuberculose et la cryptococcose [3, 5, 14-16]. Elle est aussi considérée comme un des critères diagnostiques du stade sida de la maladie [14-16].
L’isolement de P. marneffei se fait généralement au niveau de la peau en présence de lésions cutanées, dans les ganglions, la moelle osseuse, le sang et les selles. Sa morphologie diffère selon la température ambiante des conditions d’examen. L’examen microscopique direct à 37 °C montre la présence d’éléments arrondis de 3-5 micromètres de diamètre, levuriformes dans les macrophages [6, 9, 17-19]. Après deux jours de culture à 25 °C dans le milieu de Sabouraud-Chloramphénicol, apparaissent des colonies duveteuses, pigmentées en rouge vif avec diffusion du pigment dans la gélose [6, 9, 17-19].
P. marneffei est un mycète fortement pathogène [20-22]. La plupart des cas décrits étaient des formes disséminées [2, 5, 9, 10, 23, 24]. L’atteinte pulmonaire et du système réticulo-endothélial est fréquemment rapportée. Les manifestations cliniques générales sont non spécifiques : fièvre, amaigrissement et anémie sont les plus fréquentes (75 % des cas) ; une toux et une dyspnée sont présentes dans 50 % des cas. L’atteinte cutanée se présente sous forme d’une éruption papuleuse généralisée. Une nécrose centrale des éléments papuleux est observée dans 75 % des cas. Ces lésions cutanées prédominent surtout au visage, mais peuvent aussi se retrouver au niveau des membres [10, 23, 24].
Cette maladie est presque toujours mortelle en l’absence de traitement chez les patients VIH (+) [10, 16, 21]. Le traitement par antifongiques conventionnels n’est efficace qu’en cas de diagnostic précoce (guérison dans 80 % des cas) [9, 22, 24]. L’itraconazole apparaît plus efficace que les autres antifongiques disponibles [10, 22, 23, 25].

Population d’étude et méthode

Définition des cas

Les cas retenus pour cette étude concernaient tous les patients hospitalisés au CMT entre mai et septembre 2001 présentant :
– une sérologie VIH (+) confirmée par un test rapide et deux tests Elisa et ;
– une infection à P. marneffei, confirmée par l’examen direct des prélèvements pathologiques et/ou par hémoculture.

Caractéristiques étudiées

Ce sont les données déclarées concernant les facteurs de risque, anamnèse, antécédents personnels, données cliniques, biologiques et paracliniques selon une procédure standardisée.

Résultats

Pendant la période d’observation de 5 mois, 16 673 patients ont été hospitalisés au CMT. Parmi les 273 patients VIH (+) hospitalisés, 12 présentaient une infection à P. marneffei confirmée. Parmi ces 12 patients, la recherche de P. marneffei a été effectuée chez 10 d’entre eux en raison de la présence de lésions cutanées évocatrices. Tous les patients VIH (+) présentant des lésions cutanées ont eu une recherche systématique de pénicilliose et de cryptococcose simultanément. Pour 2 patients, la mise en évidence de P. marneffei a été fortuite, dans des hémocultures, à l’occasion d’une recherche de cryptococcose pour l’une et en raison d’un échec de traitement pour l’autre.

Profil général des patients

L’âge moyen des patients était de 28 ans (extrêmes : 18-44 ans) avec une prédominance marquée pour les hommes (11, soit 92 %). Près de la moitié des patients étaient sans emploi (5, soit 42 %). Parmi les autres, on retrouvait 3 riziculteurs, 3 ouvriers et un serveur de bar. La plupart des patients habitaient à Ho Chi Minh-ville (7, soit 58 %). Les autres étaient originaires des provinces du sud du Vietnam (Vung Tau, Long An, Tay Ninh, Can Tho et An Giang).
Parmi ces 12 patients, en termes de comportements à risque, 11 (soit 92 %) avaient eu des rapports sexuels non protégés ; 5 (soit 42 %) étaient toxicomanes (parmi eux, 4 appartenaient aussi au groupe à risque précédent). Cinq patients (soit 42 %) avaient eu un antécédent de tuberculose pulmonaire. Quatre patients (soit 33 %) avaient très probablement été exposés à la présence de rats de bambou (existence de rats de bambou et/ou de plantations de bambous dans leur environnement).

Caractéristiques cliniques

Le délai moyen entre la première manifestation (habituellement la fièvre) et le diagnostic est de 26 jours (extrêmes : 15-30 jours). Les symptômes avant l’hospitalisation sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Symptômes avant l’hospitalisation.
Table 1. Symptoms before hospitalization.

Fréquence	%
Fièvre	12/12	100
Lésions cutanées	10/12	83
Amaigrissement	10/12	83
Toux	7/12	58
Diarrhée	7/12	58
Céphalées^(*)	1/12	8
Nausées/vomissements^(*)	1/12	8
Torpeur	1/12	8

^(*)Un cas présentant céphalées et nausées/vomissements était atteint d’une méningite cryptococcique associée.

Les signes cliniques observés lors de l’examen physique réalisé à l’hôpital sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2. Signes cliniques des patients VIH (+) infectés par P. marneffei.
Table 2. Clinical signs of HIV + patients infected by P. marneffei.

Fréquence	%
Fièvre (moyenne de 39 °C) associée souvent à des frissons	12/12	100
Lésions cutanées (photos 1, 2, 3)	10/12	83
Mycose oro-pharyngée	10/12	83
Poly-adénopathies (principalement cervicales)	8/12	66
Hépatomégalie (flèche hépatique > 15 cm)	7/12	58
Splénomégalie (degré I, II, III, et IV, selon classification de Hackett)	7/12	58
Ictère cutanéo-muqueux	7/12	58
Anomalies pulmonaires (surtout bronchi)	6/12	50
Syndrome méningé^(*)	1/12	8
Adénites	1/12	8
Torpeur	1/12	8

Syndrome méningé^(*) : le cas de méningite cryptococique associée.

Le diagnostic de candidose oro-pharyngée a été posé à partir d’arguments cliniques (enduit blanchâtre au niveau lingual) et de la cavité orale. L’hépatomégalie et la splénomégalie ont été confirmées et mesurées par échographie.
Les lésions dermatologiques étaient distribuées sur l’ensemble du revêtement cutané. Elles étaient prédominantes au niveau du visage sous la forme classique de papules (photo 1), mais également d’ulcérations hématiques de pustules, à diamètre variable (0,5-1 cm) (photo 2), ainsi que de lésions papulo-pustulleuses acnéiformes non douloureuses et non prurigineuses (photo 3).

Données biologiques et paracliniques

Ces données sont présentées dans le tableau 3. L’examen radiologique pulmonaire a été réalisé chez 7 patients qui présentaient une toux (dont les 5 patients ayant un antécédent de tuberculose pulmonaire). Les anomalies pulmonaires étaient les plus souvent des infiltrats nodulaires et/ou réticulaires. Le nombre moyen des lymphocytes CD4 circulants était de 4 éléments/mm³. Cette numération n’a pu être réalisée que chez 4 patients.

Tableau 3. Données biologiques et paracliniques.
Table 3. Biological and paraclinical data.

	Fréquence	%
Anémie (Hb < 7,3 mg % en moyenne)	11/12	92
Leucopénie (4 870/mm³ en moyenne)	4/12	33
Thrombopénie (100 000/mm³ en moyenne)	6/12	50
Anomalies radio-pulmonaires	4/7	57
Mise en évidence de P. marneffei dans les échantillons pathologiques	10/10	100
Mise en évidence de P. marneffei par hémoculture	12/12	100

Traitement et évolution

Les 12 patients ont été traités par antifongiques : dix par itraconazole (Sporal^®), un par amphotéricine B associée au fluconazole (le cas associé à la cryptococcose) et un par kétoconazole (Nizoral^®).

• Itraconazole : (n = 10)
Ces patients ont reçu un traitement de 7 jours per os à la posologie de 300-400 mg/jour.
L’ensemble des symptômes et signes cliniques se sont amendés en une moyenne de 6 jours dans la plupart des cas (8/10 des cas). La fièvre a disparu au cours de la première semaine de traitement. Les lésions cutanées ont été cicatrisées au terme d’une semaine. La toux, les signes de candidose oro-pharyngée et la diarrhée ont diminué progressivement mais ont persisté plus longtemps. L’ictère et l’organomégalie ont persisté jusqu’à la sortie des patients. Il y a eu un cas de décès au sixième jour de traitement. Il s’agissait d’un patient en état de torpeur 30 jours après le début des symptômes et décédé d’un choc septique.

• Amphotéricine B + fluconazole (n = 1).
Ce cas était également atteint d’une méningite cryptococcique. Le patient a reçu un traitement de 34 jours d’amphotéricine B (par voie intraveineuse) à la posologie de 0,33 mg/jour et de fluconazole à la posologie de 450 mg/jour.

• La fièvre a diminué progressivement et a disparu après 2 semaines de traitement. Les céphalées empêchantes se sont estompées au cours de la quatrième semaine de traitement.

• Kétoconazole : (n = 1).
Ce patient a été traité pendant 14 jours à la posologie de 400 mg/jour.

La fièvre et les lésions cutanées ont disparu lors de la deuxième semaine.

Discussion

Le nombre de patients diagnostiqués et traités dans cette série apparaît limité. Néanmoins, peu de séries ont été consignées dans la littérature, avec un recrutement comparable en un temps aussi restreint [2, 10, 23]. Cependant, celle-ci permet de faire quelques remarques sur les caractéristiques de cette infection dans le contexte du recrutement des patients VIH (+) constituant la file active du CMT.

Aspects épidémiologiques

La fréquence de cette maladie augmente avec la prévalence de l’infection par le VIH au Vietnam, comme le confortent ces observations [4, 5, 23]. La plupart des patients sont des hommes jeunes habitant à Ho Chi Minh-ville.
Une exposition aux rats de bambou ou aux bambous n’a pas pu être démontrée dans notre série. La source de contamination par P. marneffei dans l’environnement et le complexe pathogène de cette infection restent en effet un problème non résolu [26, 27].
La moitié des cas possèdent un antécédent de tuberculose pulmonaire. La tuberculose pulmonaire pourrait être un facteur de risque pour le développement de P. marneffei si la voie aérienne était la voie de contamination privilégiée. Cependant, la place de la tuberculose dans l’histoire naturelle de l’infection à VIH/Sida peut aussi conduire à une association fortuite.

Aspects cliniques et paracliniques

Dans notre série, le délai moyen entre la première manifestation et l’hospitalisation était de 26 jours. Les patients présentaient toujours une fièvre élevée intermittente, souvent associée à des frissons. La présence de lésions cutanées est très évocatrice du diagnostic. Ces lésions apparaissent sous forme de papules, de pustules, d’ulcères ou de lésions d’aspect acnéique et sont prédominantes au visage. Elles ne sont ni douloureuses ni prurigineuses. Le tropisme pour le système réticulo-endothélial prévaut chez ces patients. L’adénomégalie, la splénomégalie, l’hépatomégalie ainsi qu’une anémie sévère se rencontrent dans la plupart des cas. Ces critères pourraient être mieux utilisés en termes de signes indirects dans la démarche diagnostique. Les anomalies à l’examen clinique pulmonaire, ainsi que la présence d’infiltrats nodulaires ou réticulaires sur la radiographie pulmonaire ont été souvent observées. Ces anomalies sont non spécifiques et peuvent évoquer d’autres maladies opportunistes. Par ailleurs, deux cas ont été diagnostiqués de façon fortuite par hémoculture : l’un avec une fièvre prolongée et l’inefficacité d’une antibiothérapie à large spectre et l’autre co-infecté par une cryptococcose méningée. La recherche de pénicilliose n’était pas systématiquement réalisée dans les hémocultures. Il est donc possible que d’autres cas aient été méconnus et que le nombre de cas ait été sous-estimé.
La plupart de ces patients étaient hospitalisés au stade sida de la maladie, avec une altération marquée de l’état général. Le nombre des lymphocytes CD4 circulants était par ailleurs très bas. Un patient est décédé 5 jours après le début du traitement dans un contexte de choc septique.
Dans notre série, la mise en évidence des levures à l’examen direct, dans les phagocytes, à partir des prélèvements tissulaires ou dans les monocytes du sang circulant et l’identification morphologique du champignon par hémoculture ont été les principaux examens de diagnostic positif.

Traitement

La réponse thérapeutique aux antifongiques disponibles (Itraconazole, Sporal^®) était relativement favorable. Cependant, en cas d’hospitalisation tardive, le risque de mortalité restait élevé (1 cas, soit 8,5 %). Nous ne disposions pas d’antifongiques d’accessibilité plus récente et de coût élevé, comme le voriconazole.

Conclusion

L’infection à P. marneffei est une infection opportuniste au cours de l’infection à VIH/sida présente dans le sud du Vietnam. Au CMT d’Ho Chi Minh-ville, elle est évoquée devant les signes d’appel cutanés. Cette infection est parfois découverte fortuitement à l’occasion de la recherche d’une autre mycose. Elle est probablement sous-estimée. La prise en compte des signes d’atteinte du système réticulo-endothélial (splénomégalie, adénopathie, et anémie, voire pancytopénie) devraient faire évoquer plus souvent cette hypothèse diagnostique. Dans notre série, l’interrogatoire à la recherche de facteurs de risque (exposition aux rats de bambou, antécédents de tuberculose) n’a pas été concluant. L’évaluation de l’impact de ces déterminants nécessiterait la réalisation d’une étude de type cas-témoin [26]. L’utilisation d’un test sérologique sensible, spécifique et peu onéreux permettrait un diagnostic précoce de pénicilliose et augmenterait donc les chances de survie de ces patients [26, 28, 29].

Remerciements

Nous remercions vivement la direction du Centre des maladies tropicales d’Ho Chi Minh-ville, Vietnam, pour son autorisation à la réalisation de ce travail. Nous remercions également le Professeur Tran Vinh Hien pour son aide en mycologie.

Références

1. Ajello L, Padhye AA, Sukroongreung S, et al. Occurrence of Penicillium marneffei infection among wild bamboo rats in Thailand. Mycopathologia 1995 ; 131 : 1-8.

2. Deng ZL, Ribas JL, Gibson DW, Connor DH. Infections caused by Penicillium marneffei in China and Southeast Asia: Review of eighteen published cases and report of four more Chinese cases. Rev Infect Dis 1988 ; 10 : 640-52.

3. Deng ZL, Connor DH. Progressive disseminated penicilliosis caused by Penicillium marneffei. Report of eight cases and differentiation of the causative organism from Histoplasma capsulatum. Am J Clin Pathol 1985 ; 84 : 323-7.

4. Sirisanthana T, Supparatpinyo K. Epidemiology and management of penicilliosis in human immunodeficiency virus-infected patients. Int J Infect Dis 1998 ; 3 : 48-53.

5. Supparatpinyo K, Khamwan C, Baosoung V, et al. Disseminated Penicillium marneffei infection in Southeast Asia. Lancet 1994 ; 344 : 110-3.

6. Segretain G. Description d’une nouvelle espèce de penicillium : Penicillium marneffei n. sp. Bull Soc Fr Mycol Med 1959 ; 75 : 412-6.

7. Segretain G. Penicillium marneffei n. sp. Bull Soc Mycol Fr 1959 ; 11 : 327-53.

8. Ancelle T, Dupouy-Camet J, Pujol F, et al. Un cas de pénicilliose disséminée à Penicillium marneffei chez un malade atteint d’un syndrome immunodéficitaire acquis. Presse Med 1998 ; 17 : 1095-6.

9. Divalso AF, Fickling AM, Ajello L. Infection caused by Penicillium marneffei: Description of first natural infection in man. Am J Clin Pathol 1973 ; 60 : 259-63.

10. Drouhet E. Penicilliosis due to Penicillium marneffei: A new emerging systemic mycosis in AIDS patients travelling or living in Southeast Asia. Review of 44 cases reported in HIV infected patients during the last years compared to 44 cases of non AIDS patients reported over 20 years. J Mycol Med 1993 ; 4 : 195-224.

11. Hennequin C. Les infections opportunistes importées chez les sujets infectés par le VIH. Med Therap 1996 ; 2 : 94-102.

12. Pautler KB, Padhye AA, Ajello L. Imported penicilliosis marneffei in the United States: report of a second human infection. Sabouraudia 1984 ; 22 : 433-8.

13. Viviani MA, Tortorano AM, et al. Treatment and serological studies of an Italian case of penicilliosis marneffei contracted in Thailand by a drug addict infected with the human immunodeficiency virus. Eur J Epidemiol 1993 ; 9 : 79-85.

14. Li PC, Tsui M, Ma KF. Penicillium marneffei: Indicator disease for AIDS in South East Asia. AIDS 1992 ; 6 : 240-1.

15. Ruxrungtham K, Phanuphak P. Update on HIV/AIDS in Thailand. J Med Assoc Thai 2001 ; 84 : 1-17.

16. Supparatpinyo K, Nelson KE, Merz WG, et al. Response to antifungal therapy by human immunodeficiency virus infected patients with disseminated Penicillium marneffei infections and in vitro susceptibilities of isolates from clinical specimens. Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 : 2407-11.

17. Drouhet E, Ravisse P, Avé P, et al. Étude mycologique, ultrastructurale et expérimentale sur Penicillium marneffei isolé d’une pénicilliose disséminée chez un SIDA. Bull Soc Fr Mycol Med 1988 ; 17 : 77-82.

18. Grise G, Aouar M, Brasseur P. Infection à Penicillium marneffei : une pathologie à connaître. Ann Biol Clin 1997 ; 55 : 241-2.

19. Vilar FJ, Hunt R, Wilkins EGL, et al. Disseminated Penicillium marneffei in a patient infected with human immunodeficiency virus. Case report. Int J STD & AIDS 2000 ; 11 : 126-8.

20. Chang KC, Chow KC, Lam CW, et al. Penicillium marneffei infection and solitary pulmonary nodule. Hong Kong Med J 1998 ; 4 : 59-62.

21. Liu M, Wong K, Fung CP. Disseminated Penicillium marneffei infection with cutaneous lesions in an HIV-positive patient. Br J Dermatol 1994 ; 131 : 280-3.

22. Neil MA. Emerging Disease Issues and Fungal Pathogens Associated with HIV Infection. Emerging Infectious Diseases. Centre Dis Contr 1996 ; 2 : 109-16.

23. Duong TA. Infection due to Penicillium marneffei, an emerging pathogen: Review of 155 report cases. Clin Infect Dis 1996 ; 23 : 125-30.

24. Supparatpinyo K, Chiewchanvit S, Hinrunsri P, et al. Penicillium marneffei infection in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1992 ; 14 : 871-4.

25. Van Cutsem J, Van Gerven F. Actvité antifongique in vitro de l’itraconazole sur les champignons filamenteux opportunistes. Traitement de la kétomycose et de la penicilliose expérimentale. J Mycol Med 1991 ; 118 : 10-5.

26. Chariyalertsak S, Sirisanthana T, Supparatpinyo K, et al. Case-control study of risk factors for Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus-infected patients in Northern Thailand. Clin Infect Dis 1997 ; 24 : 1080-6.

27. Chariyalertsak S, Vanittanakom P, Nelson KE, et al. Rhizomys sumatrensis and Cannomys badius, new natural animal hosts of Penicillium marneffei. J Med Vet Mycol 1996 ; 34 : 105-10.

28. Li JS, Pan LQ. Disseminated penicilliosis marneffei in China. Report of three cases. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih 1991 ; 104 : 247-51.

29. Yuen KY, Wong SS, Tsang DN, Chau PY. Serodiagnosis of Penicillium marneffei infection. Lancet 1994 ; 344 : 444-5.

Signes cliniques

Symptômes