ARTICLE
Auteur(s) : Blandine Doornaert, Lydie Duchêne, Céline Boudet
Institut national de l’environnement et des risques industriels
(Ineris), Unité « Évaluation toxicologique des substances
chimiques » (ETSC), Département des risques chroniques (DRC),
Parc technologique ALATA, 60550 Verneuil-en-Halatte
Article reçu le 23 Janvier 2008, accepté le 16 Juin 2008
Actuellement, dans le cadre des évaluations quantitatives du
risque sanitaire pour la population générale en France, les risques
liés à une exposition cutanée sont peu pris en compte faute de
valeurs toxicologiques de référence (VTR) pour cette voie
d’exposition.
Toutefois, certains évaluateurs de risque réalisent une
extrapolation voie à voie, le plus souvent de la voie orale à la
voie cutanée, pour pallier l’absence de VTR cutanées. Une valeur
toxicologique de référence pour une exposition cutanée est alors
calculée à partir d’une VTR disponible pour la voie orale. Ce type
de calcul est également réalisé dans la base de données RAIS
(http://rais.ornl.gov/tox/tox_values.shtml) qui met à disposition
sur son site des « VTR cutanées » estimées pour les
effets systémiques. Cependant, cette extrapolation voie à voie
présente de nombreux inconvénients. Elle permet uniquement de
prendre en compte les effets systémiques et non les effets locaux
pouvant être induits par une exposition cutanée. De plus, la
métabolisation ainsi que les différences d’absorption cutanée en
fonction des régions du corps ne sont pas considérées. Ainsi, dans
le cadre des sites et sols pollués et du volet sanitaire des études
d’impact, il est recommandé par différentes instances de ne plus
avoir recours aux extrapolations voie à voie pour quantifier les
relations dose-effet liées à une exposition cutanée.
A contrario, d’autres textes (directive biocides transposée
pour la France, réglementation REACH (Registration, Evaluation and
Authorization of Chemicals) pour les substances chimiques)
prévoient des évaluations de risque pour la voie cutanée, sur la
base ou non d’une extrapolation voie à voie.
Dans le milieu professionnel, une « notation peau »
est attribuée aux substances absorbées par voie cutanée. Toutefois,
l’existence de données montrant un passage percutané avéré de la
substance peut, à elle seule, conduire à l’indication de cette
« notation peau ». Ainsi, la « notation peau »
ne donne pas d’information quantitative, ni même qualitative,
concernant les effets délétères induits après une exposition
cutanée. Or cette voie d’exposition n’est pas à négliger. La prise
en compte de l’exposition cutanée est devenue, récemment, un sujet
prédominant pour l’Union européenne qui a mis en place deux
nouveaux projets (RISKOFDERM, développement d’outils d’évaluation
et de management des risques liés à une exposition cutanée ;
et EDETOX, évaluations et prédictions de l’absorption cutanée des
substances toxiques) qui ont pour but de prendre en compte
l’exposition cutanée professionnelle. Cependant, ces projets ne
proposent pas de développer une méthode permettant de quantifier la
relation dose-effet liée à une exposition cutanée.
Au vu des différents éléments cités ci-dessus et de l’intérêt de
pouvoir considérer la voie cutanée dans les évaluations de risque
sanitaire pour la population générale, il a été estimé nécessaire
de réfléchir à la possibilité de développer une méthode de
construction de VTR permettant de prendre en compte
quantitativement cette voie d’exposition. Cet article constitue le
travail préliminaire de cette réflexion et a été dans un premier
temps axé sur les effets sensibilisants cutanés.
Démarche suivie
Généralités
Dans un premier temps, une revue bibliographique a été réalisée
concernant la voie cutanée : différents types d’effets
induits, absorption, métabolisation, etc. Cette revue
bibliographique a été ensuite complétée par une recherche des
différents travaux nationaux, européens, et internationaux
disponibles dans la littérature et permettant de quantifier les
différents effets pouvant être induits après une exposition
cutanée. Ces derniers travaux enrichis par les différentes
connaissances sur la voie cutanée ont servi de base de réflexion
pour élaborer une méthode de construction de « VTR
cutanées » reposant exclusivement sur l’approche empirique par
facteurs d’ajustement (ou d’incertitude). Les travaux récents
relatifs à la modélisation n’ont pas été considérés, ils feront
l’objet d’un second travail.
Constatation et orientation du travail
Le travail de revue bibliographique a permis de mieux comprendre et
d’appréhender toute la complexité de l’exposition cutanée. Il a
également mis en évidence un nombre important de facteurs
influençant l’absorption cutanée et la susceptibilité d’un individu
face à une exposition cutanée. Ces différents facteurs sont
présentés dans le tableau 1.
En raison de l’ampleur du travail, particulièrement liée à la
complexité de la voie cutanée, il a été décidé de restreindre, dans
un premier temps, la méthode d’élaboration des « VTR
cutanées » aux substances sensibilisantes.
Une substance sensibilisante est une substance capable d’induire
une réaction allergique chez des individus sensibles ou
sensibilisés après une ou plusieurs expositions. Par voie cutanée,
plusieurs symptômes plus au moins graves tels que la dermatite de
contact (pathologie la plus fréquente), l’eczéma, l’œdème de
Quincke ou, pour l’effet le plus grave, un choc létal peuvent se
manifester. Ces différentes manifestations peuvent avoir des
répercussions sur la vie en société, comme une gêne sociale, des
hospitalisations ou des arrêts de travail. Au vu de l’importance de
ces effets et de leurs conséquences, il apparaissait intéressant de
débuter le travail sur les effets sensibilisants par voie cutanée,
d’autant plus que ces derniers sont actuellement les mieux
documentés parmi les effets pouvant être induits par une exposition
cutanée, notamment grâce aux données de la cosmétologie.
Selon l’hypothèse que les effets sensibilisants sont à seuil
(hypothèse généralement faite pour la plus grande majorité des
substances), la méthode d’élaboration de « VTR cutanées »
que nous proposons pour les effets sensibilisants induits par une
exposition de la peau est basée sur la démarche de construction
classique suivie par les organismes reconnus (OMS, US EPA, ATSDR,
RIVM, Santé Canada et OEHHA)1 pour
établir les VTR à seuil par inhalation et pour la voie orale. Cette
démarche est la même que celle proposée dans le cadre de REACH pour
l’élaboration de dose dérivée sans effet (DNEL, derived no effect
level) par la méthode des facteurs d’ajustement (ou d’incertitude).
Elle se caractérise par l’identification d’une dose critique
servant de point de départ pour l’élaboration de la VTR et par la
détermination de facteurs d’incertitude permettant d’obtenir un
niveau de sécurité acceptable pour l’homme. Afin de recommander les
doses critiques et les facteurs d’incertitude adéquats à la voie
cutanée et aux effets sensibilisants, nous nous sommes basés sur
les deux grandes études de Felter et al. et de Griem et al. [1, 2]
menées dans le domaine de la cosmétique. Griem et al. proposent une
approche quantitative des effets sensibilisants après une
exposition par voie cutanée et calculent une valeur appelée ANSAD
(acceptable non-sensitizing area dose) destinée à protéger les
individus non allergiques contre une sensibilisation cutanée. Ces
auteurs proposent des doses critiques à retenir ainsi que les
facteurs d’incertitude à prendre en compte. Felter et al
recommandent les facteurs d’incertitude à appliquer pour les effets
sensibilisants. Ces deux études ont été complétées par les
connaissances actuelles concernant la voie cutanée et les effets
sensibilisants.
Un effet sensibilisant se produisant en général après plusieurs
expositions répétées (au moins deux expositions), la méthode
d’élaboration des « VTR cutanées » que nous proposons
sera valide pour des expositions répétées, à la fois pour une durée
d’exposition subchronique et chronique.
Tableau 1 Facteurs influençant l’absorption cutanée et
la susceptibilité d’un individu face à une exposition cutanée.Table
1. Factors influencing dermal absorption and individual
susceptibility to dermal exposure.
|
Facteurs pouvant influencer
|
|
L’absorption cutanée
|
La susceptibilité d’un individu face à une exposition
cutanée
|
|
Propriétés physico-chimiques des substances
|
Personnes déjà sensibilisées ou exposées
|
|
Lipophilie
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|
|
Poids moléculaire
|
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|
Structure électronique
|
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|
Polarité
|
Âge
|
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ARRAY(0x2280ac)
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|
Vecteurs dans lesquels les substances peuvent être
présentes
|
Différence de sexe
|
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Contact direct
|
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Contact via l’air
|
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|
Contact via l’eau
|
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|
Contact via le sol
|
Origines ethniques
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ARRAY(0x22a420)
|
|
Les régions du corps
|
|
|
(absorption cutanée différente en fonction des régions du
corps)
|
|
|
ARRAY(0x22a7b0)
|
|
Variations au sein de la population
|
|
|
Âge
|
|
|
État de la peau
|
|
Proposition d’une méthode d’élaboration de « VTR
cutanées » pour des effets sensibilisants après une exposition
de la peau
La méthode que nous proposons permettra de protéger la population
générale, les individus « sains », mais également les
personnes déjà sensibilisées. Toutefois, les personnes très
sensibles ne seront pas systématiquement protégées.
Tests retenus pour déterminer la dose critique
Différents tests chez l’homme (HRIPT, HMT) et chez l’animal (LLNA,
GPMT, MEST, Buehler test) sont utilisés pour détecter si une
substance est sensibilisante et à partir de quelle dose. Nous
proposons d’utiliser ces tests pour identifier les doses critiques.
Ces doses serviront de point de départ pour l’établissement des
« VTR cutanées ».
Tests réalisés chez l’homme
Le test HRIPT (human repeated insult patch test) est usuellement le
seul performant chez l’homme et recommandé pour déterminer le
potentiel sensibilisant d’une substance. Il consiste en une
application consécutive de dix patchs sur un site différent de la
peau pour chaque patch (bras ou dos). Chaque patch est appliqué
pendant 24 heures, trois fois par semaine. Pour chaque site
d’induction, l’apparition d’un érythème ou d’un œdème est observée.
Deux semaines après la dernière induction, un patch est de nouveau
appliqué pendant 24 heures et la réponse est immédiatement
regardée et analysée. Cette dernière réponse est comparée à la
première obtenue après le patch d’induction [3, 4]. Le test HMT
(human maximization test) inclut 5 applications de patchs sous
occlusion pendant 48 heures au niveau du même site de la peau
avec une période de coupure de 24 heures entre les différents
patchs. Après une période de non-exposition de 2 semaines
suite à la dernière induction, la sensibilisation est évaluée par
application d’un patch pendant 48 heures sous occlusion avec
la concentration maximum non irritante de la substance à tester [5,
6]. Toutefois, pour un souci d’éthique, ce test qui était très
souvent utilisé est de moins en moins pratiqué en France pour
étudier l’effet sensibilisant d’une substance. De plus, dans ce
genre de test, les doses d’exposition testées sont généralement
faibles et le temps d’exposition court. Nous proposons donc, quand
les données sont disponibles et fiables (données qui seront
généralement anciennes), de choisir en priorité une étude
s’appuyant sur un test HRIPT pour déterminer la dose critique pour
un effet sensibilisant. Cependant, ce type de test sera de moins en
moins disponible.
Tests réalisés chez l’animal
Mené chez la souris, le test LLNA (local lymph node assay) mesure
la prolifération des lymphocytes T induite par l’exposition
cutanée à une substance sensibilisante. Il est à l’heure actuelle
recommandé par l’Organisation de coopération et de développement
économiques [7], l’US EPA et le FDA2
pour la détermination du potentiel sensibilisant d’une substance.
Nous proposons donc, quand les données sont disponibles, de
déterminer la dose critique à partir de ce test si aucune étude
chez l’homme (tests HRIPT, HMT) n’existe dans la littérature.
Les autres tests tels que le GPMT (guinea pig maximization test)
[8] et le MEST (mouse ear swelling test) évaluent le potentiel de
sensibilisation par l’observation de la réponse cutanée après
application d’une substance sensibilisante et sont également des
tests reconnus. Toutefois, l’observation de la réponse cutanée
semble être un résultat moins précis que la mesure du taux de
prolifération effectuée lors du test LLNA pour calculer le
potentiel sensibilisant d’une substance. De plus, le test GPMT est
noté comme un essai très sensible surestimant parfois le potentiel
de sensibilisation d’une substance. Ainsi, l’utilisation de ces
tests pour estimer la dose critique pour les effets sensibilisants
ne sera proposée que si aucune donnée n’est disponible avec un test
HRIPT, HMT ou LLNA.
Enfin, un dernier test peut être utilisé pour évaluer le
potentiel sensibilisant d’une substance : le Buehler guinea
pig test. Mais, contrairement au test GPMT, ce test sous-estime le
potentiel sensibilisant d’une substance. L’utilisation de ce test
pour déterminer la dose critique ne sera donc proposée qu’en
dernier recours, si aucune autre donnée n’est disponible.
Facteurs d’incertitude à appliquer aux doses critiques
retenues
Ces facteurs d’incertitude ont été déterminés pour les effets
sensibilisants cutanés et afin de protéger à la fois les individus
« sains » et les personnes déjà sensibilisées.
Variations interespèces
Si la dose critique pour les effets sensibilisants a été identifiée
à partir de données humaines (test HRIPT ou HMT), nous proposons,
comme Griem et al. [2] de ne pas appliquer de facteurs
d’incertitude pour tenir compte des variations interespèces.
En revanche, lorsque la VTR est construite à partir d’une dose
critique déterminée lors d’un test chez l’animal, nous proposons
d’appliquer un facteur d’incertitude pour les variations
interespèces. La valeur de ce facteur varie en fonction du type de
test retenu.
Pour le test LLNA, Griem et al. recommandent un facteur
d’incertitude pour couvrir les variations interespèces. En effet,
les auteurs montrent que la valeur EC3 (dose critique du test LLNA)
n’est pas une valeur absolue qui peut être transposée directement à
l’homme. Les auteurs prennent également en compte la composition du
véhicule (le véhicule étant un produit utilisé pour
l’administration de la substance testée), composition qui peut être
différente entre le test HRIPT et le test LLNA. Cette composition
peut également varier dans le test LLNA entre les différents
laboratoires. Toutefois, plusieurs auteurs démontrent que le rôle
du véhicule dans le test LLNA n’influence pas la réponse du test
[9]. De plus, à travers différents exemples de substances, ces
mêmes auteurs démontrent que la valeur EC3 est assimilable au NOAEL
(no observed adverse effect level, dose sans effet nocif observé)
du test HRIPT. Enfin, plusieurs auteurs ont démontré que la peau
des souris était plus perméable que celle de l’homme [10, 11].
L’ensemble de ces arguments est en accord avec le fait de ne pas
retenir de facteur supplémentaire pour tenir compte des variations
interespèces lorsque la dose critique a été identifiée à partir
d’un test LLNA.
Pour les autres tests menés chez l’animal (MEST chez la souris
et GPMT chez le cobaye), peu de données sont disponibles. Il a été
démontré à plusieurs reprises que la peau des différentes espèces
d’animaux utilisée en laboratoire était similaire ou plus perméable
que la peau de l’homme. De plus, ces deux tests semblent surestimer
le potentiel sensibilisant d’une substance. Il apparaît donc
raisonnable de ne prendre qu’un facteur de 2 pour tenir compte des
variations interespèces pour ces autres tests menés chez
l’animal.
Enfin, pour le test Buehler guinea pig, il a été démontré qu’il
sous-estimait le potentiel sensibilisant d’une substance ; il
est donc recommandé d’appliquer un facteur de 10 supplémentaire
quand la dose critique est déterminée à partir de ce test.
Si un LOAEL (lowest observed adverse effect level, dose minimale
avec effet nocif observé) et non un NOAEL est identifié à partir
des tests, ce qui peut-être le cas pour les tests HRIPT et HMT chez
l’homme et pour les tests MEST, GPMT et le test Buehler guinea pig
chez l’animal, nous conseillons d’appliquer un facteur
supplémentaire entre 3 et 10, comme il est classiquement fait pour
les VTR par inhalation et pour la voie orale. Le choix du facteur
dépend de l’espacement des doses testées dans l’étude
expérimentale, de l’étendue et de la sévérité de l’effet [12]. Dans
le cas où un facteur est déjà à prendre en compte pour
l’utilisation d’un NOAEL, le facteur entre 3 et 10 à retenir dans
le cas d’un LOAEL doit être multiplié au facteur recommandé pour
l’utilisation du NOAEL
Le tableau 2 présente les
différents facteurs d’incertitude interespèces que nous conseillons
en fonction du type de test choisi et de la dose critique
retenue.
Tableau 2 Facteurs d’incertitude interespèces à
appliquer.Table 2. Interspecies uncertainty factors to apply.
|
Types de tests
|
Dose critique à prendre en compte
|
Facteurs d’incertitude proposés
|
|
Test HRIPT ou HMT (chez l’homme)
|
NOAEL/LOAEL
|
1/ entre 3 et 10
|
|
Test LLNA (chez la souris)
|
EC3
|
1
|
|
Autres tests chez l’animal (MEST, GPMT)
|
NOAEL/LOAEL
|
2/ entre 3 et 10 × 2
|
|
Buehler guinea pig test (chez le cobaye)
|
NOAEL/LOAEL
|
10/ entre 3 et 10 × 2
|
Variations intra-espèce
L’âge
Griem et al. [2] et Felter et al. [1] considèrent que ni un âge
avancé ni un jeune âge peuvent avoir une influence sur la
sensibilisation après une exposition cutanée. Ainsi, ces auteurs
conseillent de ne pas retenir de facteur d’incertitude pour tenir
compte des variations liées à l’âge.
Dans la littérature, il a été montré que les personnes âgées ont
une peau plus résistante aux agressions que les jeunes adultes et
présentent une réduction de la sensibilité. La sensibilisation
diminue graduellement avec l’âge dès 14 ans. Les personnes
âgées ne sont donc pas à considérer comme une population
sensible.
Plusieurs études décrivent que les jeunes enfants seraient moins
susceptibles au pouvoir sensibilisant des substances que les
adultes [13-15]. En revanche, la fonction de barrière de la peau
des enfants prématurés ou de petit poids corporel est beaucoup
moins efficace que celle des nouveau-nés arrivés à terme ou des
adultes. Cependant, les enfants prématurés ou de petits poids
corporels développent une barrière compétente dès 4 semaines
après leur naissance. Ces deux derniers éléments mettent en avant
qu’il serait souhaitable d’appliquer un facteur d’incertitude
supplémentaire pour protéger les enfants d’âge inférieur à
1 mois. Nous proposons donc de construire deux types de
VTR : une pour protéger les adultes et les enfants, et la
seconde pour protéger les nouveau-nés de moins de 4 semaines.
Pour ces derniers, un facteur supplémentaire de 3 sera appliqué
pour prendre en compte la plus grande perméabilité cutanée des très
jeunes enfants.
Les populations déjà sensibilisées/expositions répétées
Nous conseillons de prendre un facteur d’incertitude de 10 pour
couvrir la population déjà sensibilisée. Ce facteur est conforté
par différentes études :
- – l’étude de Daston et al. [16] qui montre une atteinte
plus rapide du seuil de sensibilisation des enfants dans les pays
industrialisés par rapport à avant ;
- – celle de Friedmann et al. [17] qui montre l’existence
d’un facteur 10 entre le premier sujet à avoir répondu et le
dernier, après réalisation d’un test de sensibilisation au
dinitrochlorobenzène ;
- – l’étude de Malten et al. [18] qui montre l’existence
d’un seuil et de son atteinte plus rapide au fur et à mesure des
agressions cutanées ;
- – l’étude de Griem et al. [2] dans laquelle les auteurs
recommandent, pour protéger les effets sensibilisants induits après
une exposition répétée, l’application d’un facteur de
10 ;
- – les études de Ford et al., de Friedmann et al., et de
Vandenberg et Epstein [19-21] qui montrent qu’une exposition
répétée sur une longue durée augmenterait le risque de
sensibilisation ;
- – l’étude de Friedmann et al. [20] qui met en évidence
uniquement un facteur de 2 dans la réponse à différentes substances
sensibilisantes entre les volontaires sans antécédents allergiques
et ceux avec des antécédents allergiques. Cependant, nous
conseillons par prudence, et en raison du manque d’éléments
supplémentaires, d’appliquer un facteur de 10.
La différence de sexe
Felter et al. [1] considèrent que la différence de sexe n’influence
pas la sensibilisation. Ces auteurs ne prennent donc pas de facteur
d’incertitude pour l’éventuelle variation liée au sexe. Dans la
littérature, il a été également montré qu’il n’existe aucune
différence nette entre l’homme et la femme dans l’intégrité de la
barrière cutanée [22]. Certaines études indiquent que chacun serait
plus sensible pour des allergènes différents, alors que d’autres ne
montrent aucune différence entre l’homme et la femme dans la
réponse à l’exposition à des substances sensibilisantes [23-25].
En raison des éléments cités ci-avant, nous proposons donc de ne
pas prendre de facteur d’incertitude supplémentaire pour tenir
compte de la différence de sexe.
Les origines ethniques
Felter et al. [1] et Griem et al. [2] considèrent que les origines
ethniques n’influencent pas la sensibilisation. En revanche,
plusieurs études anciennes suggèrent que la population caucasienne
serait plus sensible par rapport aux sujets noirs et atteindrait
plus rapidement le seuil de sensibilisation [26, 27]. Toutefois,
ces études ne renseignent pas sur la différence de sensibilité des
autres origines ethniques. Ainsi, comme Felter et al. et Griem et
al., nous ne recommandons pas de facteur supplémentaire pour les
différences d’origines ethniques.
Les différents états de la peau
Trois grands types de variations décrites dans la littérature
peuvent affecter l’état de la peau :
- – les dommages courants. La peau peut être endommagée
par de nombreux facteurs : dommages physiques (brûlure, UV…),
dommages chimiques (détergents, solvants), petite irritation,
dessèchement de la peau ;
- – les facteurs environnementaux augmentant l’absorption
cutanée : augmentation de l’hydratation et de la température
de la peau. Certaines études montrent que la peau serait plus
sensible à certains irritants lors d’une faible humidité en hiver
par rapport à l’été [28] ;
- – les maladies cutanées.
Un facteur d’incertitude de 6 semble pertinent pour couvrir
l’ensemble des variations liées à l’augmentation de l’absorption
cutanée due aux facteurs environnementaux, aux dommages courants
(irritation, brûlure…) et aux maladies cutanées. Ces variations
sont très courantes dans la population générale.
Le tableau 3 indique les
différents facteurs d’incertitude que nous proposons pour couvrir
les variations intra-espèce.
Tableau 3 Facteurs d’incertitude intra-espèce à
appliquer.Table 3. Intraspecies uncertainty factors to apply.
|
Types de variations intra-espèce
|
Facteurs d’incertitude proposés
|
|
Âge
|
|
|
Proposition de deux types de VTR :
|
|
|
adulte
|
1
|
|
enfant (< 4 semaines)
|
3
|
|
Sexe
|
1
|
|
Origines ethniques
|
|
|
Si la dose critique est déterminée chez l’homme à partir d’un test
HRIPT ou HMT :
|
|
|
- dont les sujets sont majoritairement noirs
|
2
|
|
- dont les sujets sont majoritairement d’une autre origine ethnique
que les noirs africains
|
1
|
|
Sujets déjà sensibilisés et exposition répétée
|
10
|
|
États de la peau
|
|
|
Agressions courantes de la peau
|
6
|
|
Facteurs environnementaux
|
|
Maladie cutanée
|
Complexité de la voie cutanée
La peau, réservoir potentiel des substances, est un lieu de
métabolisation actif impliquant de nombreux phénomènes dont
l’influence sur la sensibilisation est peu documentée. La
différence d’absorption en fonction des diverses régions du corps a
en revanche été clairement démontrée et il est à noter que la peau
du visage présente une absorption plus importante que les autres
parties du corps [29,30]. Ces différences d’absorption ont été
quantifiées. Lors des tests menés chez l’homme (tests HRIPT, HMT),
le patch est appliqué sur le bras ou le haut du dos qui sont des
régions d’absorption moyenne. De ce fait, aucun facteur n’est à
prendre en compte pour la différence d’absorption des régions du
corps. Lors des tests menés chez les animaux, leur peau étant plus
perméable que celle de l’homme, un facteur d’incertitude
supplémentaire ne semble pas non plus nécessaire.
Vecteurs
Les tests menés chez l’animal (GPMT, MEST, LLNA) ou chez l’homme
(HRIPT, HMT) utilisent un contact direct cutané de la substance
pour déterminer les doses critiques. Aucun facteur d’incertitude ne
sera donc à retenir lorsque le contact cutané avec la substance est
direct.
Le vecteur eau semble augmenter l’absorption cutanée quelles que
soient les propriétés physico-chimiques des substances. Les
vecteurs air et sol sont des vecteurs très complexes faisant
intervenir pour le vecteur air un taux de déposition des substances
sur la peau. Ainsi, au vu des connaissances actuelles, il est
impossible de proposer de facteur d’incertitude dans le cas où la
substance est véhiculée par l’eau, par l’air ou par les sols (tableau 4). La méthode proposée est
donc, pour l’instant, uniquement valide pour un contact direct.
Tableau 4 Facteurs d’incertitude liés au vecteur
d’exposition.Table 4. Uncertainty factors associated with the
exposure vector.
|
Différents types de vecteurs
|
Facteurs d’incertitude
|
|
Contact cutané direct
|
1
|
|
Vecteur eau
|
2
|
|
Vecteur air
|
?
|
Remarques
Il est important de préciser que le taux d’absorption n’est pas à
prendre en compte dans le calcul de la VTR, puisqu’il est déjà
intégré dans la dose critique identifiée dans les tests. En effet,
lors de l’application de la substance, l’effet observé est
directement lié à la dose absorbée. De même, les propriétés
physico-chimiques des substances et la surface de la peau exposée
ne sont pas intégrées dans le calcul de la VTR cutanée, mais à
prendre en compte lors de l’estimation de la dose d’exposition.
Conclusion
Ce travail a consisté dans un premier temps à rassembler l’ensemble
des informations concernant la voie cutanée : généralités et
possibilité de quantifier les relations doses-effets par une
approche empirique pour cette voie. Cela a permis de mettre en
évidence la complexité de la voie cutanée, le manque de données,
actuellement, pour certains types d’effets précis (effets
systémiques, par exemple) et l’ampleur du sujet. Il apparaissait
donc nécessaire, dans un premier temps, de réduire l’objectif
initial qui était de proposer une méthode d’élaboration de VTR pour
une exposition cutanée.
Les effets sensibilisants sont les mieux documentés parmi les
différents effets pouvant être induits après une exposition par
voie cutanée, notamment grâce aux travaux menés dans le domaine de
la cosmétique. Il existe une assez bonne connaissance des
différents facteurs influençant la réponse de l’effet sensibilisant
et deux études importantes présentent un moyen de quantifier les
relations doses-effets pour les effets sensibilisants après une
exposition cutanée. De plus, les tests de sensibilisation, aussi
bien chez l’homme que chez les animaux, sont reconnus et certains
d’entre eux sont validés. Ainsi, notre réflexion s’est basée sur la
proposition d’une méthode de construction de « VTR
cutanées » pour les effets sensibilisants induits après une
exposition de la peau. Les expositions des muqueuses et des yeux
ont été écartées en raison de leur complexité et du faible niveau
des connaissances.
Sur la base des travaux réalisés essentiellement dans le domaine
de la cosmétique, nous avons proposé une méthode d’élaboration de
« VTR cutanées » pour des effets sensibilisants après une
exposition de la peau (valides pour une exposition répétée
subchronique et chronique). La démarche de construction classique
suivie par les organismes reconnus pour établir des VTR à seuil par
inhalation et pour la voie orale a été reprise. Les types de tests
cutanés, les doses critiques et les facteurs d’incertitude à
retenir dans le cas d’une exposition cutanée ont été proposés.
Toutefois, au vu de l’ensemble des éléments influençant la réponse
cutanée et l’importante complexité de cette voie, le choix des
facteurs d’incertitude reste délicat et sera, sans doute, à
rediscuter au fur et à mesure de l’évolution des connaissances, en
particulier de celles relatives aux approches par modélisation qui
se développent.
En ce qui concerne les perspectives, il apparaît nécessaire de
valider cette première méthode en l’appliquant à quelques
substances sensibilisantes qui nous semblent prioritaires dans le
cadre des évaluations des risques sanitaires. La faisabilité de
notre méthode sera ainsi testée et cette dernière pourra ensuite
être améliorée grâce à ces illustrations.
Ce travail préliminaire devra être également étendu à l’ensemble
de la voie cutanée. Il sera nécessaire d’aborder les autres types
d’effets induits après une exposition cutanée tels que les effets
irritants/corrosifs et les effets systémiques ainsi que
l’exposition des muqueuses et des yeux. De nombreux tests cutanés
sont en cours de développement, notamment dans le cadre de REACH.
Ces travaux devraient peut-être permettre d’obtenir des données
plus complètes sur l’ensemble des expositions cutanées et, ainsi,
de proposer par la suite une méthode de construction de VTR
cutanées plus générale potentiellement étendue, au-delà des
approches par facteurs d’ajustement, aux approches par
modélisation.
Remerciements
Nous remercions Luc Mosqueron pour les échanges scientifiques que
nous avons eus avec lui.
Références
1 Felter SP, Robinson MK, Basketter DA, et al.
A review of the scientific basis for uncertainty factors for use in
quantitative risk assessment for the induction of allergic contact
dermatitis. Contact Dermatitis 2002 ; 47 : 257-66.
2 Griem P, Goedel C, Scheffler H. Proposal for a
risk assessment methodology for skin sensitization based on
sensitization potency data. Regul Toxicol Pharmacol 2003 ;
38 : 269-90.
3 Draize JH, Woodard G, Calvery HD. Methods for
the study of irritation and toxicology of substances applied
topically to the skin and mucous membrane. J Pharmacol Exp Ther
1944 ; 83 : 377-92.
4 Draize JH. Dermal toxicity. Appraisal of the safety of
chemicals in foods, drugs and cosmetics. Austin (Texas) :
Association of food and drug officials of the United States, Texas
State Department of Health, 1959.
5 Kligman AM. The identification of contact allergens by
human assay. III ; maximization Test : a procedure for
screening and rating contact sensitisers. J Invest Dermatol
1966 ; 47 : 393-409.
6 Kligman AM, Epstein WL. Updating the maximization
test for identifying contact allergens. Contact Dermatitis
1975 ; 1 : 231-9.
7 Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD).
Guidelines for the testing of chemicals. Skin
sensitisation :Local lymph node assay. TG 429. Adopted 24
April 2002. Paris : OECD, 2002.
8 Magnusson B, Kligman AM. The identification of
contact allergens by animal assay. The guinea pig maximization
test. J Invest Dermatol 1969 ; 52 : 268-76.
9 Kimber I, Dearman RJ, Basketter DA, et al.
The local lymph node assay : past present and future. Contact
Dermatitis 2002 ; 47 : 315-28.
10 Barber ED, Teetsel NM, Kolberg KF, et al.
A comparative study of the rates of in vitro percutaneous
absorption of eight chemicals using rat and human skin. Fundam Appl
Toxicol 1992 ; 19 : 493-7.
11 Boogaard PJ, Dennemal MA, Van Sittert NJ.
Dermal penetration and metabolism of five glycidyl ethers in human,
rat and mouse skin. Xenobiotica 2000 ; 30 : 469-83.
12 European Chemicals Bureau (ECB). Technical guidance document
on risk assessment. Human Health Risk Characterisation Final Draft.
Ispra (Italy) : ECB, 2005.
13 Cassimos C, Kanakoudi-Tsakalidis F,
Spyroglou K, et al. Skin sensitization to
2,4-dinitrochlorobe,zène (DNCB) in the first months of life. J Clin
Lab Immunol 1980 ; 3 : 111-3.
14 Epstein WL. Contact-type delayed hypersensitivity in
infants and children : induction of Rhus sensitivity.
Pediatrics 1961 ; 27 : 51-3.
15 Lejman E, Stoudemayer T, Grove G, et al.
Age differences in poison ivy dermatitis. Contact Dermatitis
1984 ; 11 : 163-7.
16 Daston G, Faustman E, Ginsberg G, et al.
A framework for assessing risks to children from exposure to
environmental agents. Environ Health Perspect 2004 ;
112 : 238-56.
17 Friedmann PS, Moss C, Shuster S, et al.
Quantitative relationships between sensitizing dose of DNCB and
reactivity in normal subjects. Clin Exp Immunol 1983 ;
53 : 709-15.
18 Malten KE. Throughts on contacts dermatitis. Contact
Dermatitis 1981 ; 7 : 238-47.
19 Ford RA, Api AM, Suskind RR. Allergic contact
sensitization potential of hydroxycitronellal in humans. Food Chem
Toxicol 1988 ; 26 : 921-6.
20 Friedmann PS, Rees JL, White SI, et al.
Low dose exposure to antigen induces sub-clinical sensitization.
Clin Exp Immunol 1990 ; 81 : 507-9.
21 Vanderberg JJ, Epstein WL. Experimental nickel
contact sensitization in man. J Invest Dermatol 1963 ;
41 : 413-8.
22 Reed JT, Ghadially R, Elias PM. Skin type, but
neither race nor gender, influence epidermal permeability barrier
function. Arch Dermatol 1995 ; 131 : 1134-8.
23 Young E, Van Weelden H, Van Osch L. Age and
sex distribution of the incidence of contact sensitivity to
standard allergens. Contact Dermatitis 1988 ; 19 :
307-8.
24 Leyden JL, Kligman AM. Allergic contact
dermatitis : sex differences. Contact Dermatitis 1977 ;
3 : 333-6.
25 Prystowsky SD, Allen AM, Smith RW, et al.
Allergic contact hypersensitivity to nickel, neomycin,
ethylenediamine, and benzocaine. relationships between age, sex,
history of exposure, and recativity to standard patch tests and use
tests in a general population. Arch Dermatol 1979 ; 115 :
959-62.
26 Marshall EK, Lynch V, Smith HW. On
dichloroethylsulphide (mustard gas) II. Variations in
susceptibility of the skin to dichloroethylsumphide. J Pharm Exp
Therap 1919 ; 12 : 291-301.
27 Rostenberg A, Kanof NM. Studies in eczematous
sensitizations : I. A comparaison between sensitizing
capacities of two allergens and between two different strenghts of
the same allergen and the effect of repeating the sensitizing dose.
J Invest Derm 1941 ; 4 : 505-16.
28 Basketter DA, Griffiths HA, Wang XM,
et al. Individual, ethnic and seasonal variability in irritant
susceptibility of skin : the implications for a predictive
human patch test. Contact Dermatitis 1996 ; 35 :
208-13.
29 Maibach H, Feldman RJ, Milby TH, et al.
Regional variation in percutaneous penetration in man. Pesticides.
Arch Environ Health 1971 ; 23 : 208-11.
30 Wester RC, Maibach HI. Regional variation in
percutaneous absorption. In : Bronaugh RL,
Maibach HI, eds. Percutaneous absorption :
drugs-cosmetics-mechanisms-methodology. 3rd edition. New
York : Marcel Dekker, 1999.
2 FDA : Food and Drug
Administration.1 OMS : Organisation
mondiale de la santé ; US EPA : United States
Environmental Protection Agency ; ATSDR : Agency for
Toxic Substances and Disease Registry ; RIVM : Institut
national de la santé publique et de l’environnement des
Pays-Bas ; OEHHA : Office of Environmental Health Hazard
Assesssment.
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