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Cahiers d'études et de recherches francophones / Santé

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La programmation fœtale des maladies chroniques liées à la nutrition Volume 12, numéro 1, Janvier - Février 2002

La malnutrition et les carences spécifiques en plusieurs micronutriments affectent toujours une forte proportion de mères et d'enfants dans les pays en développement (PED). La malnutrition maternelle est largement responsable des taux de petits poids de naissance au moins deux fois plus élevés dans les PED que dans les pays industrialisés [1]. Parallèlement, on observe que l'obésité et d'autres maladies chroniques telles que le diabète de type 2 et les maladies cardio-vasculaires augmentent sans cesse dans la plupart des PED [2]. La pauvreté est impliquée tant dans ces maladies chroniques que dans les malnutritions, ce qu'on oublie trop facilement : sauf peut-être dans les pays les plus démunis, ces affections tendent à être plus fréquentes dans les couches pauvres qui supportent ainsi un double fardeau nutritionnel. Un autre facteur tenant à l'environnement intra-utérin pourrait encore alourdir le fardeau nutritionnel des populations pauvres : la programmation fœtale.

D'après Barker et son équipe [3], une nutrition sub-optimale pendant la vie fœtale augmenterait les risques de maladies chroniques. Des déficits nutritionnels in utero, même discrets, donneraient lieu à des changements permanents dans les structures, la physiologie et surtout le métabolisme, changements qui programmeraient le fœtus pour ces maladies chroniques. Les implications potentielles pour les PED sont considérables et c'est dans cette optique que la présente synthèse a été préparée. On peut trouver d'autres analyses récentes sur le même thème [4-7]. Il ne sera ici question que des maladies cardio-vasculaires, de l'hypertension, du diabète de type 2 et de la résistance à l'insuline 1, bien que d'autres affections chroniques puissent aussi avoir une origine fœtale.

Poids ou proportions à la naissance et maladies chroniques : données épidémiologiques

Lors du premier congrès mondial sur l'origine fœtale des maladies chroniques tenu en Inde en 2001, l'existence d'une relation entre ces maladies et le poids à la naissance (ou d'autres mensurations suggérant un déficit de croissance intra-utérin) a été formellement reconnue sur la base des données disponibles, bien que les mécanismes n'en soient pas totalement élucidés [8]. Outre le poids de naissance, ont pu être mis en relation avec divers marqueurs de maladies chroniques l'émaciation, la petite taille, une faible circonférence abdominale ou, encore, un ratio placentaire élevé 2. Ce qui est remarquable, c'est que la relation inverse s'observe non seulement dans le cas des petits poids de naissance, mais également dans la fourchette de normalité des poids et proportions à la naissance ; il semble toutefois que cette relation soit davantage reliée à un déficit de croissance intra-utérin qu'à la prématurité. Les études chez des jumeaux, de même que les observations faites dans des populations exposées aux famines, viennent pour la plupart étayer l'hypothèse de la programmation fœtale, qui s'est d'abord appuyée sur des observations écologiques, puis sur des études épidémiologiques, en Europe.

Barker [3] rapportait, en 1986, que le taux de décès par maladie coronarienne diminuait de moitié entre la portion des plus faibles poids de naissance et la portion des plus hauts poids, dans des études intéressant plus de 16 000 hommes et femmes en Angleterre. Plusieurs études ont depuis confirmé cette relation inverse entre croissance fœtale et maladies cardio-vasculaires aux États-Unis [9], en Scandinavie [10] et en Inde [11]. La corpulence ou l'obésité à l'âge adulte renforcent souvent cette association qui persiste généralement même après correction statistique pour de nombreux facteurs de confusion comme l'histoire familiale, le niveau socio-économique et les habitudes de vie.

La relation inverse entre le poids à la naissance et la pression artérielle, systolique en particulier, est maintenant fermement établie, à la lumière d'études représentant quelques 444 000 sujets [12, 13]. La relation existe indépendamment de l'âge gestationnel, chez les enfants comme chez les adultes des deux sexes et de toutes races, de même que dans des populations de PED comme de pays industrialisés ; elle semble toutefois moins constante chez les adolescents. Une augmentation de la pression systolique de l'ordre de 2 à 4 mmHg est généralement observée pour chaque kilogramme de réduction du poids de naissance. Une même relation inverse a été notée entre le poids de naissance de la mère et la pression artérielle des descendants [14]. L'effet est en outre amplifié à la faveur d'un indice de masse corporelle (IMC) élevé [15]. Toutefois, la pression artérielle de la mère peut être un facteur de confusion qui n'est pas toujours pris en compte [16]. En outre, on n'observe pas une pression artérielle systématiquement plus élevée chez les jumeaux, bien qu'ils soient généralement plus petits que chez les singletons à la naissance [17]. Néanmoins, des études chez des jumeaux homozygotes montrent que les plus légers des paires accusent une tendance à une pression artérielle plus élevée, dans l'enfance ou à l'âge adulte [18, 19].

Le diabète de type 2 et la résistance à l'insuline ont également montré une association indépendante avec le faible poids de naissance. Dans les cohortes britanniques, par exemple, on notait chez des sujets de 64 ans que la fréquence des anomalies de la tolérance au glucose ou du diabète de type 2 diminuait jusqu'à trois fois avec l'augmentation du poids de naissance, après correction pour l'IMC actuel [20]. Des observations similaires ont été faites en Suède [21] et en Inde [22], de même qu'aux États-Unis [23]. Dans cette dernière étude longitudinale d'envergure portant sur près de 70 000 infirmières, la relation inverse était indépendante de l'alimentation infantile, de l'IMC et du mode de vie à l'âge adulte. Parmi les sujets présentant une histoire familiale de diabète, un petit poids de naissance augmenterait encore le risque [21].

À Beijing, une vaste étude épidémiologique a fait état d'une relation inverse, chez des hommes et des femmes âgés de 45 ans, entre le poids à la naissance (à terme) et diverses composantes du syndrome métabolique - pression artérielle, glycémie et insulinémie deux heures après une charge en glucose, triglycéridémie [24]. Une telle relation entre un faible poids à la naissance et le syndrome métabolique avait été observée dans certaines études [20, 25-27], mais non dans d'autres [28] ou parfois, on ne la relevait que chez les sujets obèses [29]. La résistance à l'insuline associée à la petitesse à la naissance se manifeste à un jeune âge dans plusieurs études, en Inde [30] comme en France [31, 32]. On a postulé que les anomalies de la tolérance au glucose ne surviendraient que plus tard, une fois que les mécanismes de compensation qui consistent, par exemple, en une sécrétion accrue d'insuline sont débordés [26]. Les études de jumeaux homozygotes suggèrent aussi fortement que l'environnement utérin influence le développement de la résistance à l'insuline et du diabète puisque les membres des paires qui en sont affectés tendent à être plus légers à la naissance que ceux qui en sont exempts [33].

Quant à l'obésité, quelques études ont rapporté qu'un faible poids à la naissance était associé à davantage d'adiposité abdominale ou troncale ou, encore, à un pourcentage de gras plus élevé pour un IMC donné [32, 34, 35], mais la relation entre le poids de naissance et l'obésité à l'âge adulte ne semble pas être constante [36].

Les observations qui ont pu être faites chez des personnes ayant été exposées in utero à la famine d'Amsterdam (1944-1945) corroborent la théorie de la programmation fœtale. En outre, elles mettent en évidence des effets chroniques différents selon le moment de la privation. Ainsi, les sujets exposés au début de la vie intra-utérine n'avaient pas un plus petit poids de naissance mais présentaient une propension à l'obésité à l'âge adulte et un profil lipidique plus athérogène, alors que ceux qui avaient été exposés vers la fin avaient un plus faible poids de naissance et présentaient un moindre risque d'obésité à l'âge adulte, mais ils accusaient un plus fort taux d'anomalies de la tolérance au glucose [37, 38]. En outre, les sujets exposés souffrant plus tard de maladie coronarienne tendaient à avoir eu un poids et un périmètre crânien plus bas à la naissance [39]. On n'a pas relevé de tels effets dans les populations ayant vécu le siège de Leningrad, mais les sujets exposés au rationnement pendant leur vie prénatale accusaient des signes de dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire ; en outre, l'obésité semblait avoir chez eux une influence plus néfaste sur la pression artérielle [40].

Concept de programmation fœtale et mécanismes proposés

La notion de programmation fœtale veut que, pendant des périodes critiques de la vie prénatale, l'expression du génotype soit entravée par des changements dans l'environnement nutritionnel et hormonal du fœtus, laissant des séquelles permanentes au niveau de plusieurs structures et fonctions physiologiques [41]. Le fœtus adapterait sa croissance et son métabolisme à l'environnement intra-utérin, mais cette adaptation aurait un prix dans un contexte plus favorable ultérieurement, celui d'un risque accru de maladies chroniques [3, 42]. Contrairement à d'autres effets permanents de la malnutrition fœtale, comme les anomalies du tube neural résultant d'une carence en folates, la programmation fœtale de maladies chroniques telles que le syndrome métabolique ou la maladie coronarienne est difficile à vérifier chez l'humain, en raison notamment du laps de temps qui s'écoule entre l'atteinte fœtale et les effets délétères, ainsi que des multiples facteurs qui peuvent moduler cette association tout au long de la vie.

Les travaux sur les modèles animaux tendent à supporter l'hypothèse de la programmation fœtale et identifient des mécanismes plausibles. Les manipulations alimentaires chez les rats ont permis de montrer, par exemple, que la sous-alimentation au début de la gestation avait peu d'effet sur les poids de naissance, mais que ces rats devenaient facilement obèses lorsqu'ils étaient exposés à une ration libérale, avec exagération de l'hyperinsulinémie, de l'hypertension et de l'hyperleptinémie [43], alors que les privations en fin de gestation affectaient davantage les poids de naissance et la tolérance au glucose. On remarquera que ces effets sont très semblables à ceux qui ont été observés lors de la famine de Hollande.

Le modèle de la carence protéique induite chez des rates gestantes a été largement étudié [44]. Cette carence entraîne une diminution du poids des portées. Il peut y avoir correction du déficit de croissance en confiant les rats nouveau-nés à des rates bien nourries mais dans ce cas, les rats voient leur durée de vie réduite et on pense que le raccourcissement des télomères en serait la cause [45]. En outre, la pression artérielle de rats portés par des mères carencées en protéines est augmentée de façon permanente et on observe aussi une diminution du poids des reins et du nombre de glomérules [46]. La tolérance au glucose est anormale et on note des altérations marquées dans l'expression d'enzymes clés de la néoglucogenèse et de la glycolyse [47]. Ces effets, soulignons-le, sont observés bien que la carence protéique ne soit que modérée et que les poids de naissance ne soient que peu affectés. Lorsqu'on sèvre ces rats de mères carencées avec un régime libre, ils présentent non seulement une pression artérielle élevée mais aussi des concentrations élevées de triglycérides plasmatiques et deviennent en plus obèses, toutes anomalies caractéristiques du syndrome métabolique.

Il a été avancé que la programmation du système cardio-vasculaire induite par la malnutrition maternelle était un phénomène dépendant des stéroïdes. L'augmentation chronique de la pression artérielle est accompagnée, par exemple, d'une diminution de l'enzyme de déshydrogénation des stéroïdes (11-beta-OHSD) et de son expression [48-50]. Une exposition excessive du fœtus aux glucocorticoïdes suite à l'hyperactivité de l'axe hypothalamus-hypophyse-surrénales (HPA) en réponse au stress de la malnutrition pourrait bien être impliquée dans la programmation des maladies chroniques [51, 52], comme le montre la figure 1. La surexposition peut aussi résulter d'un déficit de l'enzyme 11-beta-OHSD qui sert normalement à protéger le fœtus des glucocorticoïdes maternels en les inactivant. Un niveau élevé de glucocorticoïdes présente des avantages à court terme pour le fœtus, puisqu'il favorise la disponibilité du glucose et d'autres substrats énergétiques mais, à plus long terme, les effets sur le système cardio-vasculaire peuvent être délétères, par exemple une sensibilité altérée de l'axe HPA aux hormones de rétroaction [53]. Les glucocorticoïdes peuvent affecter la croissance fœtale par la voie des IGF (insulin-like growth factors) dont ils régulent l'expression, comme d'ailleurs celle de leurs récepteurs et de plusieurs de leurs protéines de liaison [52]. Des modifications dans le réglage des principaux axes hormonaux, en particulier l'axe HPA et celui de l'IGF-1 et de l'insuline, sont d'ailleurs les principaux mécanismes proposés pour expliquer la programmation fœtale des maladies cardio-vasculaires et de la résistance à l'insuline.

Le système glucose-insuline-IGF est l'axe primordial de régulation de la croissance fœtale et son implication dans la programmation des maladies chroniques est probable. Les IGF sont les principaux promoteurs de la croissance intra-utérine [54] ; le ralentissement de la croissance fœtale résulterait d'une moindre concentration d'IGF-1, qui est sous contrôle nutritionnel (figure 2). Face à un approvisionnement insuffisant en nutriments, le métabolisme fœtal deviendrait économe afin de sauvegarder les organes vitaux, en particulier le cerveau, au détriment de la croissance. Le « phénotype d'épargne » [55] est en quelque sorte le pendant du « génotype d'épargne », théorie proposée par Neel [56] pour expliquer la forte prévalence du diabète dans les populations autochtones. Après la naissance, les tissus qui avaient été privés d'IGF-1 et d'insuline sont soudainement exposés à de fortes quantités des deux hormones. On a postulé que la résistance à l'insuline aiderait alors à prévenir l'hypoglycémie qui pourrait survenir autrement [57], tout en ne s'opposant pas à la croissance de rattrapage, puisque la résistance semble sélective, n'affectant pas le rôle anabolisant de l'insuline [47]. Le processus de développement de l'insulinorésistance reste toutefois largement inexpliqué.

Rôle de la nutrition maternelle dans la programmation fœtale des maladies chroniques

Les gènes et la nutrition sont en interaction pour déterminer le rythme de croissance fœtale, mais on s'accorde généralement à reconnaître qu'un défaut de substrats et d'oxygène, combiné ou non à une contrainte maternelle tenant à sa taille ou à son IMC, constitue un facteur primordial de faible croissance du fœtus. Le potentiel physique, métabolique et fonctionnel est fixé par les gènes, mais c'est l'environnement, notamment intra-utérin, qui déterminera dans quelle mesure le potentiel sera atteint et qui donc s'exprimera dans le phénotype [58]. La trajectoire de croissance fœtale, tracée tôt dans la grossesse, établit la demande nutritionnelle du fœtus, alors que la ligne materno-placentaire détermine l'offre de nutriments. C'est en grande partie la composition corporelle, l'état de nutrition et l'apport nutritionnel de la mère qui détermineront dans quelle mesure il y a équilibre entre la demande du fœtus et l'offre de nutriments, un déséquilibre entraînant une nécessaire adaptation du fœtus [59]. La malnutrition fœtale, toutefois, ne saurait être totalement assimilée à la malnutrition maternelle, bien que celle-ci en soit de loin le principal facteur dans les populations pauvres [1].

Il existe différents schémas de réduction de la croissance fœtale suivant le moment, la durée et la gravité de la privation, comme le montrent les modèles animaux et les observations dans des populations exposées à la famine. Outre le poids et les proportions à la naissance, le poids du placenta pourrait être un autre indicateur anthropométrique d'intérêt dans l'optique de la programmation fœtale, certains travaux suggérant qu'un placenta trop petit ou trop gros par rapport au fœtus est associé à un risque d'hypertension [60].

La programmation du fœtus par la nutrition maternelle pourrait se faire même en l'absence d'un effet marqué sur l'anthropométrie à la naissance, comme le suggère entre autres l'étude randomisée de supplémentation en calcium de femmes enceintes au Guatemala [61]. Les enfants nés de mères supplémentées présentaient à l'âge de 7 ans une pression artérielle significativement plus basse que les témoins, même si les poids de naissance n'étaient pas différents. Les apports d'autres nutriments spécifiques pendant la grossesse, notamment les protéines, le fer et les folates, et peut-être aussi le zinc, le magnésium, les acides gras essentiels et la vitamine C, pourraient également avoir une incidence sur la programmation du fœtus, de même que la qualité globale de l'alimentation [62], par l'intermédiaire ou indépendamment du poids (ou des proportions) à la naissance, mais il faudra davantage de recherche en la matière. Il est possible aussi que des déséquilibres de la ration énergétique maternelle pendant la grossesse soient associés à des perturbations de la tolérance au glucose [63]. Les rations protéiques déséquilibrées - carences comme excès - pourraient être associées à un poids placentaire anormal et à une pression artérielle augmentée dans la descendance [64]. L'anémie ferriprive maternelle, associée à un ratio placentaire élevé, pourrait augmenter le risque d'hypertension pour la progéniture [65], mais cela demande également à être vérifié. Le rôle potentiel de la carence en folates dans la programmation fœtale des maladies cardio-vasculaires, et non seulement pour l'intégrité du tube neural, est une voie de recherche importante, puisque cette carence est associée à de faibles poids de naissance [66] ainsi qu'à une concentration sanguine élevée en homocystéine chez les adultes, facteur de risque cardio-vasculaire maintenant reconnu [67]. Qui plus est, un défaut enzymatique inné, présent dans environ 10 % de la population, a pour effet d'augmenter sensiblement les besoins de folates [68].

Croissance de rattrapage et obésité accentuent les risques de maladies chroniques tenant au déficit de croissance intra-utérin

De multiples influences s'exercent tout au long de la vie et viennent moduler le risque de maladies chroniques. C'est dans cette perspective que doivent être analysés les liens possibles entre le déficit de croissance intra-utérin et les maladies chroniques liées à la nutrition, comme l'illustre la figure 3. Dans la présente synthèse, la croissance pendant la vie postnatale n'est considérée que par rapport à la croissance prénatale, mais il semble y avoir également une possibilité de programmation des maladies chroniques par la croissance et la nutrition tôt dans la première enfance [3, 69, 70]. Le déficit de croissance fœtale peut amplifier les risques ultérieurs de différentes manières soit en accentuant la tendance à l'obésité, soit en aggravant le risque normalement associé à l'obésité, soit encore par le biais du rattrapage éventuel de croissance après la naissance. On note chez des individus de faible poids à la naissance une propension à l'obésité et à l'adiposité [71, 72]. En outre, les enfants nés avec un déficit de croissance tendent à prendre davantage de poids au moment de la poussée de croissance de la puberté [73]. Qui plus est, plusieurs études ont montré qu'il y avait une interaction entre un faible poids à la naissance et un IMC ultérieurement élevé face au risque cardio-vasculaire, à l'hypertension et au syndrome métabolique.

Alors que le rattrapage du déficit de croissance fœtale tôt dans la vie postnatale, c'est-à-dire pendant les 12 à 18 premiers mois, semble bénéfique [69, 74], un tel rattrapage par l'accélération du gain de poids ou de taille après la première enfance semble accroître encore le risque. Cet écart entre la croissance fœtale réelle et potentielle serait un facteur de risque cardio-vasculaire plus important que le petit format à la naissance en tant que tel [75, 76]. Même chez des enfants, la croissance de rattrapage accentuerait encore l'insulinorésistance associée au déficit de croissance à la naissance, comme observé en Inde et chez des Noirs d'Afrique du Sud [77, 78]. Les grandes études de cohorte menées en Finlande éclairent cette question du risque associé à la croissance de rattrapage. Ainsi, chez les hommes, le risque de décès par maladie coronarienne était quintuplé chez ceux qui étaient les plus maigres à la naissance mais qui montraient le plus grand rattrapage d'IMC entre l'âge de 7 et 11 ans [64] alors que, chez les femmes, le risque était davantage associé à une petite taille à la naissance, suivie du rattrapage pendant l'enfance [79]. En outre, dans ces cohortes, l'hypertension était associée à une croissance accélérée à l'âge de 7 ans, alors qu'une augmentation rapide du poids, de la taille et de l'IMC entre l'âge de 7 et 15 ans était associée à un risque accru de diabète de type 2 [76, 80].

Éléments de controverse et hypothèses voisines

Les associations épidémiologiques entre les dimensions ou proportions à la naissance et les maladies chroniques à l'âge adulte n'établissent pas une relation causale et, par ailleurs, l'une des objections à la théorie de l'origine fœtale de ces maladies est précisément que les deux éléments pourraient avoir une origine commune, comme la pauvreté, qui prédisposerait tant aux petits poids de naissance qu'à des comportements à risque comme le tabagisme, la sédentarité ou une alimentation « athérogène » ou, encore, une prédisposition génétique. Toutefois, dans la plupart des études, cette relation subsiste et devient même, dans certains cas, plus robuste après ajustement sur le niveau socio-économique. S'agissant de facteurs génétiques, et principalement à propos du diabète de type 2, on oppose à la théorie du « phénotype d'épargne » celle de l'insuline fœtale [81] (et celle du « génotype d'épargne » dont il a été question plus haut), selon laquelle les mêmes facteurs génétiques qui affectent la sécrétion d'insuline ou la sensibilité à cette hormone peuvent porter atteinte à la croissance fœtale et, plus tard, à la tolérance au glucose (figure 4). Par ailleurs, une étude de cohorte récente suggère une inversion de la relation causale, puisque les mères ayant eu des bébés de petit poids présentaient un risque décuplé de maladie ischémique, mais sans qu'on puisse distinguer la part des gènes et de l'environnement [82].

* Cet article est tiré d'un rapport fondé sur un examen de la littérature scientifique commandité à l'auteur par le Département de la nutrition pour la santé et le développement de l'Organisation mondiale de la santé. Nous tenons à remercier cette organisation pour son appui. Les opinions sont celles de l'auteur et n'engagent pas l'OMS.

Notes :

1 Le syndrome métabolique associe diabète ou insulinorésistance à d'autres marqueurs de risque cardio-vasculaire.

2 Le ratio placentaire est le rapport poids du placenta/poids du fœtus.

CONCLUSION

Même si des zones d'ombre persistent, les modèles expérimentaux de même que les études rétrospectives et prospectives menées dans des pays industrialisés comme dans les PED confirment l'existence d'un lien entre la croissance fœtale et les maladies cardio-vasculaires, l'hypertension et le syndrome métabolique. La programmation fœtale ne vient cependant pas supplanter les autres facteurs de risque : elle représente plutôt une source supplémentaire de risque environnemental. Elle permet d'expliquer (et de craindre) la flambée des maladies chroniques avec la transition nutritionnelle, et aussi d'expliquer pourquoi on trouve davantage de ces maladies dans les segments défavorisés des populations des pays industrialisés. Elle peut aussi aider à comprendre que, dans les populations vivant dans l'abondance depuis plusieurs générations, l'obésité ait relativement moins d'effets délétères, puisque les déficits nutritionnels pendant la vie fœtale seront moins répandus.

Les conséquences de la programmation fœtale peuvent être dramatiques pour les populations qui accusaient récemment des taux élevés de faibles poids de naissance, car la prédisposition aux maladies chroniques, qu'elle soit d'origine environnementale ou génétique ou les deux, s'exprimera davantage à la faveur de l'obésité et de la sédentarité qui augmentent avec la transition nutritionnelle [83]. Comme le recommandent Vorster et al. [84], la programmation fœtale et la transition nutritionnelle obligent à se préoccuper simultanément de la lutte contre les maladies nutritionnelles de carence comme d'abondance, ce qui représente un défi de taille pour les politiques et programmes d'intervention nutritionnelle.

Le modèle de l'origine fœtale incite à attacher encore plus d'importance aux mesures de prévention de la malnutrition fœtale par l'amélioration des niveaux de nutrition des filles et des femmes : en effet, une telle amélioration contribuerait non seulement à réduire la mortalité maternelle et à augmenter la survie et le développement des enfants, mais également à prévenir les maladies chroniques, en particulier l'obésité, le diabète et les maladies cardio-vasculaires qui augmentent inexorablement dans les PED. Même si la part des maladies chroniques expliquée par la programmation fœtale peut paraître faible [85], il faut se souvenir que 30 millions d'enfants naissent annuellement avec un déficit de croissance, dont 75 % en Asie et 20 % en Afrique [1]. Au demeurant, les bénéfices à attendre de l'amélioration de la nutrition maternelle peuvent aller au-delà des projections fondées uniquement sur les poids de naissance, puisque la programmation fœtale peut ne pas affecter ceux-ci de manière sensible. Toutefois, il ne serait pas opportun, en l'état actuel des connaissances, de préconiser des interventions ciblant les femmes et spécifiquement destinées à réduire le risque associé à la programmation du fœtus par la nutrition maternelle. Il faudra attendre d'en savoir davantage sur les effets à court et à long terme des déséquilibres (et compléments) nutritionnels pendant la grossesse suivant le moment et l'ampleur, sur la possibilité de réduire les conséquences potentiellement délétères d'un déficit de croissance fœtale par des interventions de nutrition chez les nourrissons et les enfants, ainsi que sur l'efficacité de programmes pilotes destinés simultanément à prévenir la malnutrition, l'obésité et les co-morbidités.